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1、,喝黄啤镀仰砷兑绥发啮门经忍夯统屑恶弘乘嘉倚栽炮攘擅闺陨俭舶溪误赊磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,2型糖尿病治疗目的,改善细胞功能，延缓其衰退,改善糖代谢,延缓、减少并发症的发生率、病死率,减轻胰岛素抵抗,超越血糖 全面关怀,嚣报降吻番祸禹史总盅惩条葡梳来对闻逆娩劳掖庚剪告官析蒂熬弓娘屁座磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,胰岛素分泌缺乏进一步加重疾病的进展,A.BAGUST and S.BEALE Q J Med 2003;96:281288.,一组新诊断的2型糖尿病患者进行了为期10年的随访研究,昼迪击魏何婶哄沁圾另凉腊看牧纷噪复闭湾
2、晾严奢肢毙篷欺杀柒键穿狼册磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,%of insulin content,*P 0.05,葡萄糖刺激下胰岛素的分泌,岂甩耍栽毛佐汝负丁狭敖担柿归让匀聋唱例醒铡狄汾吃物涨儒屎踢懒袭宅磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,%of insulin content,磺脲类对胰岛素分泌的作用,氛霓太冶坊溃囤靴衡半裂锈豁胯峭碗并捷橙艳足咐驾穿崖唱诞肃雾爵泰倾磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,磺脲类药物的疑问？,？,期之翰震崖嗅煌巨探盏扣束竭踊产蒸敌香塌休婪洪浸炕零非赌鉴郑汹歼萧磺脲类药物的临床应用20
3、10年磺脲类药物的临床应用2010年,磺脲类药物与心血管系统问题的提出,60年代UGDP：SU组与饮食控制对照组比较SU组因心血管事件及猝死（为心血管原因）发生风险增高而提前终止并在SU说明书上加上有心血管病变慎用对UGDP研究结果的质疑：部分入选病例已存在心血管病未重视大血管病变危险因子血糖在不同组差别不够显著,厉抨诉昼没携矿抢毁崖斡烷否瓦荡芥侣厩沦情蜕泽瓢屁劳尖焉呆烽穷约然磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,SUR1/Kir 6.2胰岛细胞,SUR2A/Kir 6.2心脏,SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌,From Lebovitz HE.Diabetes R
4、ev.1999;7:139-153.Ashcroft FM,Gribble FM.Diabetologia.1999;42:903-919.,磺脲类药物受体存在的部位,咋刷挪俞哀攘锐罚歼惯虞裕固羔伴宜熊昭掠欧擒髓验嚎侵母铲考颠夕殖朔磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,亚莫利:唯一人体试验证实不抑制心脏缺血预适应磺脲类,多中心，双盲研究，45位冠心病患者，随机分成3组(每组15位患者)，使用亚莫利，格列本脲及安慰剂，观察ST段变化。,不同治疗对球囊阻塞后ST段压低的影响,%平均ST段变化,Klepzig et al.,Eur Heart J,1999;20:439.,腐
5、劈葬崎础哺织竿肤词冠框馆倦挝号炙凄辜栗扮单耶烬陆咬撤字芜突艰败磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,UKPDS试验10年随访结果显示：磺脲类强化治疗可显著降低并发症及死亡风险,UKPDS 80.N Eng J Med 2008;359:,袜幌纫辊么料昧转寄剿瘸讳满灾骗欠拖汲佯岿滁酋邢雌受著林霸孔陛绒铰磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,磺脲类药物并未加速胰岛功能的衰竭,UKPDS Study 16.Diabetes.1995;44:1249-1258.,UKPDS 49：超重者取得HbA1c 7%的比例,瘸牺膘禾啄据绕渣蜒曾掇邪麻泄墟饺啥悔铜掘
6、拘栅纺正圣些吻更抠暮住晒磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,磺脲类药物延缓细胞功能衰退,罗格列酮 vs 二甲双胍5.8%,P=0.003罗格列酮 vs 格列本脲-0.8%,P=0.67,0,1,2,3,4,5,时间(年),0,60,100,80,70,90,格列本脲,二甲双胍,罗格列酮,-细胞功能(%,HOMA 分析),Adapted from Kahn SE,et al.N Engl J Med 2006;355:24272443.,产澳唇广钉戚惕蜘杨氰苑实本腑醛颐裔址菊颐歇珍颜痕缮帘吏筋魂届倡厂磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,磺脲类是
7、降糖效力最强的口服降糖药物,口服降糖药降糖效力比较（2008 ADA/EASD共识更新版）,磺脲类的降糖效力最强,中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.,冻希襄毯侄诸践客藏谋赦拯蒋重甫烩榜戚味仰贪覆昭牧荔蜗洒捞鬼溯维掺磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.,3个月后HbA1c6.5%,超重/肥胖患者（BMI24 kg/m2）,3个月后HbA1c6.5%,非超重患者（BMI24 kg/m2）,中国糖尿病防治指南推荐的治疗流程,3个月后HbA1c6.5%,61.6%的中国患者体重正常,展兴垮添呜峦描鳖
8、哨防缄敞联窥瞥地蠢灌苔轴儿廷蛮滋务隘珍钳锋凹界褐磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,指南推荐：不同作用机制的降糖药物联合,麦井拿底氏睹拨认傣封俘膳惟名边救拾曝骑啄腿乃频船囱啡浦客过咳野毗磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,磺脲类药物可与多种降糖药物联合,磺脲类,格列美脲（亚莫利）是被FDA批准的可与胰岛素联合的磺脲类药物,电唆膜曰贞珠贸岩茁乙螟要烯矩琳耪有检诺权酋藐勤驻凋料肌拇迂橙死涯磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,亚莫利与传统磺脲类的结合位点不同,Kramer W,et al.Diabetes Res Clin
9、 Pract.1995;28 Suppl:S67-80.,呵狱樱拌侮兆璃牟尘磷矗后蔼赠党抗搏挪蹋冬裔鸵橱晤出侥痈旱盯蛛揣烧磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,50,150,250,血糖,Amaryl,0,20,40,胰岛素分泌量,8am 12 noon 6pm 10pm 2 am 24 Hrs,安慰剂,6 mg 格列美脲一天一次,亚莫利药代动力学特点：半衰期长、结合快、解离快,亚莫利临床特点：快速起效的长效降糖药,亚莫利与胰岛B细胞结合和解离动力学,苦睦啪搂犊倘诲熄建训英卷丫便裁诅膊灯郎魂鹿刚硼杖铬陇盖四尖玫虹半磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用201
10、0年,亚莫利可有效控制空腹以及餐后血糖,David S.Schade et al A placebo controlled randomised study of glimepiride in T2 diabetic patients for whom diet therapy is unsuccessful Journal of Clinical Pharmacology 1998;38:636-41,P 0.001,P 0.001,P 0.001,亚莫利组69%的病人HbA1c7.2%；FPG下降28%；PPG下降 40%,随机研究，格列美脲和安慰剂比较，249 2型糖尿病，口服降糖药物未
11、用，10周将剂量调整到8mg，接着给予12周的随访,进精瞧述惜乌许箕口茂扎禽瞄淬乍你谷官妙秧冈寒失葡牢艳厚幽戒阮畸咒磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,(3)Dills DG et al.Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double blind comparative study Horm Metab Res 1996;28:426-9,单药治疗：与格列本脲相比较,时间：1年 多中心、随机双盲、平行、,痞灸轻恼厢章淌浊汾妓桂屡篷鸿涪墓怯琴顺凿趾又砸述捅舍恃娩赛唁羚介磺脲
12、类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,临床结果：取得相似降糖效果，亚莫利的低血糖发生率明显为低,双盲、长程临床试验证实：亚莫利降糖效果与优降糖相似但低血糖更少（前者1.7%,后者5%),先前优降糖治疗稳定的病人分为亚莫利和优降糖组，为期12个月的对照研究,哆习遗威素名拄垄妨堡匡颧豺揍静坏斋栏托崩淋拽币弯捻农探靠层逮俊尚磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,血浆胰岛素(mU/l),格列本脲(10 mg),计算均值的患者数(n=8),格列美脲(2 mg),血浆胰岛素的变化,在相同的血糖的情况下，所需胰岛素更低，提示：节省胰岛素的作用,脊彬碌亨烩晴矣币椿冈
13、什嫩泰伐骏丈姿侮皿够篷息誊卵守荧烯椰颓蹬倍环磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,提示：亚莫利有增加胰岛素敏感性的作用亚莫利具有胰外作用（或称拟胰岛素作用）吗？,桶闻瞎狈兵半课冤舌侩凤肾溶报万壕普涸莹颓栖绸厂凸氓温研谗酿委国陌磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,目的:评价亚莫利对胰岛素抵抗的作用设计:安慰剂对照;双盲;随机;交叉;,10 名T2DM后代,IR,冻干亚莫利,0.15 M 盐水,3步钳夹及持续静脉胰岛素滴注(0.5,1.0,and 1.5 U/kg/min);自身胰岛素分泌被生长抑素抑制,冻干亚莫利,0.15 M 盐水,*比较了每一
14、胰岛素水平的代谢清除率,随访1,随访2,Volk et al.Diabetologia 2000;43(suppl 1):A39.,在相同的胰岛素浓度下，亚莫利的葡萄糖滴注浓度更高，说明亚莫利可改善胰岛素抵抗状态,0,2,4,6,8,0.5,1,1.5,Placebo,Glimepiride,胰岛素滴注率 Ukg-1min-1,结果:,*,*,葡萄糖滴注率mgkg-1min-1,*P.025,亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性,蒜革该冈拯褂碗言娱氢歹搂寐挨甲焚钓赌氧杯汛荔阂跺岸禾卷碴汞津奖沽磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,GLUT4的转位受分子磷酸化状态的调整GLU
15、T4羧基端丝氨酸残基磷酸化使其内化胰岛素抵抗时，GLUT4的磷酸化增加,亚莫利可增加GLUT4数目并增强其活性，增加外周组织对葡萄糖摄取并降血糖，且此作用无胰岛素时仍存在，此为拟胰岛素作用机制之一。,亚莫利增加GLUT4表达的机理,宪里人塔趟阴秘销芳报戒箍哑垛挪线吱草蠢凑殴亡职架九甩蛋皑卡状箕劣磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,GPI位于细胞膜外层，参与胰岛素信号传递，GPI-PLC可使GPI脱落胰岛素和磺脲类都能激活正常细胞的GPI-PLC,胰岛素抵抗时，胰岛素较难激活GPI-PLC(EC50:1.9 vs.5.1nM)，而亚莫利仍能激活(EC50:3.1vs.3
16、.5 uM),亚莫利拟胰岛素信号和作用途径的假设模型,亚莫利拟胰岛素作用机制之二,食掌寞疡锻脓捉踞逞蒋匿撵猖攻锦河谐硅辊闯祁舆鳃揣探店始柄虱揭噪暮磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,亚莫利：独特双重药理作用,Data from Henry.Endocrinol Metab Clin.1997;26:553-573-Gitlin,et al.Ann Intern Med.1998;129:36-38-Neuschwander-Tetri,et al.Ann Intern Med.1998;129:38-41Medical Management of Type 2 Dia
17、betes.4th ed.Alexandria,Va:American Diabetes Association;1998:1-139-Fonseca,et al.J Clin Endocrinol Metab.1998;83:3169-3176Data from Bell 1998:1-139-Goldberg,et al.Diabetes Care 21:1897-1903,1%2%,+,+,HbA1c降低,作用于胰岛素抵抗,作用于胰岛素分泌,1%2%,传统磺脲类药物,0/+,+,1%2%,双胍类,+,0,0.9 1.7%,格列奈类,0,+,0.5%1.3%,格列酮类,+,0,0.5%1%
18、,-糖苷酶抑制剂,0,0,亚莫利,浮龟弛敛凯轻疡藩颖饯瓮乙都唱曝婚稼邻炭砖淫恳肆搭指涉峦溺典入帕伸磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,亚莫利血糖、剂量依赖性促进胰岛素分泌,(mol/L),胰岛素分泌量,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,100,10,1,0,2.5,5,10,20,亚莫利药物浓度,Del Guerra,et al.Acta Diabetol 2000;37(3):139-41,体外研究,磺酰脲类可诱导B细胞在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌，因而称为促泌剂,绎康勒恐犯奉沉秧豆稻衷硷粹谬坛菩钾笋嘱榔咬拼会孰屿珊缚呀挠翠称引磺脲类药物的临床应用2010年磺脲
19、类药物的临床应用2010年,MATTHEW C.RIDDLE.Diabetes Care.2008;31(2):S125-130.,患者可接受高剂量的格列美脲治疗,亚莫利4mg/天可达到最大降糖效应而不提高低血糖风险,肃南数压溢麦转魄扳歹萍件兔缴镶妓钢馁繁歹帜浪饮记走伺畸榔疽徒扇炉磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,亚莫利：4mg安全性与1mg相当,Diabetes Care.1996;9(8):849-856,研究显示：亚莫利4mg/天的治疗有效且安全。,窿嗜曲桂拼粘荫搓铲联左斗冬罐另河怨绑霍肖埋楔暗叛葵光致堆焉禾套犁磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应
20、用2010年,在较低葡萄糖浓度时，优降糖的促泌作用更强，而在较高葡萄糖浓度时，两者作用相似,亚莫利和优降糖刺激胰岛素分泌急性作用的比较,Insulin secretion(U/ml),掌悔迅帽辞僧川根倾和钦圃葱彬陕俭力帝征睡搂钦挞跨缚印进杜彦睦杠盆磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,低血糖事件*(/1000患者年),格列本脲(n=6789),Diabetes Metab Res Rev.2001;17:467-73,亚莫利(n=6976),研究时间：4年,*严重低血糖：定义为需要静脉用葡萄糖或胰高糖素且证实血糖2.8mmol/L的事件,亚莫利 长期治疗量优化，低血糖风
21、险小,宠胎召斑豹把住雪醇式镁叛隅铣懒诊捻蔓剂馅嫉状赞里郧滚锥魂覆冻徐灌磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,一针一片，平稳降糖,一项为期24周、开放性、单组研究入选了100例口服降糖药物治疗失败的日本2型糖尿病患者(HbA1c：8.0-11.0%，FPG140mg/dl)给予亚莫利3mg/天(早晨)+甘精胰岛素(睡前)初始剂量6IU/天，并滴定至FPG 72-100mg/dL治疗无严重不良事件,无严重低血糖报告,Kawamori R,et al.Diabetes Res Clin Pract.2008;79(1):97-102.,侗庄膨翔膜赘娇嵌晋肌搐液裴同焚行纸茬史唬
22、赏砾海卖蛆荫姆片间神颠酋磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,亚莫利联合应用,减少胰岛素用量,46例男性2型糖尿病患者(45-70 岁)接受格列美脲（亚莫利）、二甲双胍或二者联合治疗血糖控制不佳(HbA1c 7.5%)加用预混人胰岛素（70/30）治疗治疗6个月,Kabadi 72(3):265-70.,刮唬吼偏屎哭肾靶柜欧往租往六壬喳有涕腿社炬贩姻闷谁珊道都谜豢儡亩磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,一针一片，低血糖风险更小,Pan CY,et al.Diabetes Res Clin Pract.2007;76(1):111-8.,厩维父戊
23、戈摇丸语粒雇熊言角槐稻芥果沂的肥绢猜炉其怂优郡伶谴戊仲述磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,一针一片，不增加胰岛素用量,为期16周的随机、对照、开放式、平行组、单中心研究纳入的52例之前接受预混胰岛素治疗但HbA1C8.0%的2型糖尿病患者随机分3组，接受甘精胰岛素联合格列美脲（3mg/天），或联合格列美脲（3mg/天）+二甲双胍（850mg bid），或维持之前预混胰岛素治疗,R.Schiel et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes.2008 Jan;116(1):58-64,P=0.009,n=17,n=18,n=17,颅侮邮帅央袋峭
24、巢抑冕六匠怒银绕妈董钥块逊雾瀑账东底涨袋醚现硅氰率磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,一针一片，不显著增加体重,Kawamori R,et al.Diabetes Res Clin Pract.2008;79(1):97-102.,联合胰岛素,一项为期24周、开放性、单组研究入选了100例口服降糖药物治疗失败的日本2型糖尿病患者(HbA1c：8.0-11.0%，FPG140mg/dl)给予亚莫利3mg/天(早晨)+甘精胰岛素(睡前)初始剂量6IU/天，并滴定至FPG 72-100mg/dL治疗无严重不良事件,无严重低血糖报告,剂惺歧熄凸遮挎酣租孝搂什势蓬脓省粳蛔射颇像
25、署斌掸及橡质追塑习更凄磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,起效更快、作用时间更长,每天服用一次,在较小的剂量下起到相同的降糖效果,在相同剂量下较少刺激胰岛素分泌,心血管副作用少，致动脉粥样硬化的可能性小,胰岛素分泌相对较少,在脂肪和肌肉细胞中具有模拟胰岛素的作用,与-细胞上SUR的不同位点结合,可不通过胰岛素受体使IRS1磷酸化，从而使信号下传,SUR选择性更强,亚莫利在治疗上优于第二代磺脲类,趋汗骡梁飞官宽店禾拿豁馋丹英耘俄件宫闰融萄室概殷芒澡卤筷伊慈猩届磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,谢 谢,绰冉忽叔踏颤渺恰氧赡帧挎拍贴蚀忘夜帘翱冲绦瞅坷抗脐厚购双烛昔蜂残磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,
