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1、要求：1.掌握-内酰胺类抗生素的结构特点和作用机理。2.熟悉-内酰胺类抗生素的化学性质、稳定性、及半合成青霉素耐酸、耐酶及广谱的原因。3.掌握青霉素、阿莫西林、克拉维酸、头孢氨苄、头孢呋辛、舒巴坦的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。4.了解半合成青霉素的合成路线。,第一节 抗生素药学基础,青霉素、链霉素、四环素（抗菌药物）抗肿瘤、抗病毒、抗立克次体、甚至到特异性酶抑制剂、免疫抑制作用。抗生素：为某些细菌、放线菌、真菌、等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭、抑制作用而对宿主不产生严重毒性的药物。,干扰细菌细胞壁的合成：青
2、霉素对胞浆膜外粘肽的交联过程具有阻断作用，能抑制转肽酶的转肽作用，使细胞壁产生缺损，导致细菌死亡。损伤细菌细胞膜：使细胞膜完整性受损，通投性增加，导致菌体内蛋白质、核苷酸、氨基酸等重要物质外漏，从而使细菌死亡。,抑制细菌蛋白质合成：细菌的核蛋白体为70s，由30s、50s亚基组成，不同于真菌核细胞的核蛋白体80s，由40s、60s亚基组成。氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素能与50s亚基结合；氨基糖苷类抗生素及四环素均能与30s亚基结合，从而抑制细菌蛋白质的合成，影响或终止细菌的生长繁殖。抑制细菌核酸的合成：利福平能抑制DNA依赖的RNA聚合酶，影响mRNA的转录。灰黄霉素的化学结构类似于鸟嘌
3、呤，能进入DNA分子干扰DNA的合成。,第二节-内酰胺类抗生素,基本结构特点和作用机理1941年，青霉素应用于临床；1962年，研制出第一代头孢菌素。青霉素：过敏反应、耐药性、抗菌谱窄、性质不稳定20世纪60年代起，广谱、耐酸、耐酶半合成青霉素不断涌现。头孢菌素，出现了第二代、第三代、第四代头孢菌素。,-内酰胺类抗生素分类基本母核：,头孢烯 单环-内酰胺,青霉烷 青霉烯 碳青霉烯,-内酰胺类抗生素常用的药物基本结构为：,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类,头霉素类 单环-内酰胺类,2、-内酰胺类抗生素的化学结构的特点（1）分子内有一个四元的-内酰胺环，该四元环通过N原子和邻近的碳原子与另一个五元
4、环或六元环相稠和，青霉素是氢化噻唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环。（2）除-内酰胺外，-内酰胺环稠和的环上有一个羧基。（3）-内酰胺环羰基碳上都有一个酰胺基侧链。,（4）-内酰胺环为一个平面结构，但两个稠和环不共平面。（5）青霉素类有三个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型2S,5R,6R具有活性；头孢菌素有两个手性碳，4个旋光异构体，绝对构型是6R,7R。旋光异构体间的活性有很大差异。,3、-内酰胺类抗生素的作用机理抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶（黏肽转肽酶），从而抑制细菌细胞壁的合成。近年来发现细菌的细胞壁上存在能与青霉素或头孢菌素相结合的特殊蛋白分子，称为青霉素结合蛋白（PBPs），在细
5、菌生长繁殖中发挥主要作用。不同细菌的PBPs的数量和组成不同，不同的抗生素有不同的PBPs结合部位，因此，各种药物的抗菌敏感不同，产生不同的抗菌作用。,4、-内酰胺类抗生素的耐药性和耐药机制耐药的细菌能产生一种-内酰胺酶，如青霉素酶，头孢菌素酶，头孢呋辛酯酶等。5、过敏反应生物合成时带进来的残留量的蛋白多肽类杂质。,二、青霉素类1、天然青霉素 共7种，其中青霉素G的作用最强、产量最高。,青霉素G,青霉素X,青霉素V,青霉素F,双氢青霉素F,青霉素N,青霉素K,2、青霉素G的稳定性由于-内酰胺环的高度不稳定性，使其具有不稳定的化学性质，在酸、碱条件下或-内酰胺酶存在下，-内酰胺环均易发生水解和分
6、子重排，一旦-内酰胺环破坏，立即失去抗菌活性。金属离子、温度、氧化剂均可催化其分解反应。,酸性条件下：,弱酸性条件下：,碱性条件或某些酶（例如-内酰胺酶）,3、半合成青霉素（1）耐酸青霉素：酰胺基-位引入O、N、X等电负性基团,阿度西林，口服吸收,非奈西林，口服吸收,丙匹西林，口服吸收,（2）耐酶青霉素：侧链体积增大,甲氧西林,萘夫西林,（3）广谱青霉素：引入侧链-氨基、羰基、磺酸基，容易透过细胞膜，扩大抗菌谱,氨苄西林，注射液,阿莫西林 羟氨苄青霉素，广谱、耐酸、口服吸收好,羧苄西林，抗菌谱增大,磺苄西林，抗菌谱增大,哌拉西林，氨基引入杂环，迅速穿透多种革兰氏阳性菌的细胞膜，作用强而迅速。,
7、阿帕西林，氨基引入杂环，迅速穿透多种革兰氏阳性菌的细胞膜，作用强而迅速。,美洛西林，氨基引入杂环，迅速穿透多种革兰氏阳性菌的细胞膜，作用强而迅速。,匹氨西林，前药，羧基成酯，提高生物利用度。,替莫西林，6-位引入甲氧基，空间位阻加大，降低药物与-内酰胺酶的契合,福米西林，6-位引入甲酰胺基，抗菌活性高，耐酶。,4、青霉素的构效关系（1）6位的侧链酰胺基团主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。（2）在分子中适当的部位增加立体位阻的基团，如在侧链引入立体因素较大的基团和在6位引入甲氧基或甲酰胺基。因其立体位阻的影响降低了钝化酶对结构的适应性，保护-内酰胺环不被-内酰胺酶进
8、攻，而得到耐酶抗生素。,（3）青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团，被硫代酸或酰胺取代，但活性降低；当羧基被还原为醇时，失去抗菌活性。对其羧基可利用前药原理将其制成酯，以增加口服吸收和改善药物动力学性质。（4）青霉烷酸分子中的3个手性碳的构型对其活性是至关重要的，但噻唑环上的2个甲基不是保持活性的必要基团。,三、头孢菌素类,7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,头孢氨苄 第一代头孢菌素，耐青霉素酶，不耐-内酰胺酶。,头孢唑林,第二代头孢菌素:头孢呋辛，耐-内酰胺酶。,第三代头孢菌素:多有 2-氨基噻唑-甲氧亚氨基乙酰基侧链头孢噻肟，抗菌谱广。,第四代头孢菌素:7位为2-氨基噻唑-甲氧亚氨基乙酰基侧链侧
9、链，3位为季铵基团。头孢匹罗，抗菌活性高。,SAR（1）7-位酰胺取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对-内酰胺酶稳定性。（2）7位氢原子以甲氧基取代可增加-内酰胺环的稳定性。（3）环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。（4）3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。,四、非经典的-内酰胺类抗生素,1、碳青霉烯类抗生素,亚胺培南,别名也称伊米配能-西司他丁钠、亚胺硫霉素/西司他丁钠、泰能、泰宁,克拉维酸 酶抑制剂,2、氧青霉素类抗生素,舒巴坦 广谱酶抑制剂,3、青霉烷砜类,1、青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发生哪种变化
10、A分解为青霉醛和青霉胺 B6-氨基上的酰基侧链发生水解C-内酰胺环水解开环生成青霉酸 D发生分子内重排生成青霉二酸E发生裂解生成青霉酸和青霉醛酸,2、-内酰胺类抗生素的作用机制是 A干扰核酸的复制和转录 B影响细胞膜的渗透性 C抑制粘肽转肽酶的活性，阻止细胞壁的合成 D为二氢叶酸还原酶抑制剂 E干扰细菌蛋白质的合成,3、下列哪一个药物不是粘肽转肽酶的抑制剂A氨苄西林 B克拉维酸钾 C阿莫西林 D氨曲南 E阿奇霉素4、能引起骨髓造血系统的损伤，产生再生障碍性贫血的药物是A氨苄西林 B氯霉素 C泰利霉素 D阿奇霉素 E阿米卡星,5、试说明耐酸、耐碱和广谱青霉素和头孢菌素的结构特点，并举例说明。,The End,
