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1、1,在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,E nterococcus faecium(屎肠球菌)S taphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌)K lebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌)A cinetobacter baumannii(鲍曼不动杆菌)P seudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌)E nterobacter species(肠杆菌),院内感染耐药菌株耐药现象严重,耐药环境下的抗感染治疗，如何优选？,判断合适治疗人群基于病原学评估把握治疗时机,2011年CARES数据分析,医院院内感染常见疾病原菌耐药分
2、析,革兰氏阴性菌 76.8%革兰氏阳性菌 23.2%院内前五位常见致病菌病原菌,数据来源：2011年CARES数据分析,常用的院内抗生素多重耐药菌耐药性分析,抗生素耐药率大于20%以上，不建议作为经验治疗使用替加环素对于鲍曼不动、MRSA、大肠埃希氏、肺炎克雷伯耐药率低,可以覆盖90%以上的耐药菌，与其他的抗生素相比较更适合作为初始经验性治疗的首选碳青霉烯类抗生素是否适合作为多重耐药菌初始经验性治疗的选择？,汪复实用抗感染治疗手册,数据来源：2011年CARES数据分析,部分患者的治疗需求不再被碳青霉烯类满足,Kollef MH et al.Crit Care.2012;16(6):R218.
3、,从2008年-2011年进行的前瞻性、双盲、随机对照研究，共纳入患者274例，观察多利培南7天疗法（1g，每8小时静注4个小时）和亚胺培南10天疗法（1g，每8小时静注1个小时）在革兰阴性杆菌引起的机械通气相关性肺炎（VAP）中的疗效。,36/79,50/88,仅约一半比例患者达到临床治愈，细菌清除率同样不超过50%,MITT人群(改良的意向治疗人群)在EOT时(治疗结束时)的临床治愈率,6/15,5/10,MITT人群(改良的意向治疗人群)在EOT时(治疗结束时)不动杆菌的细菌清除率,从病原学看哪些菌株可能发生CR,碳青霉烯敏感性高,碳青霉烯可能已发生耐药,2012年15家医院8739株不
4、动杆菌属(鲍曼不动89.6%)细菌的耐药率（%）,鲍曼不动杆菌是主要的CR菌株,CRAB的治疗以联合治疗为主,Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332-339.,为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同作用，用于治疗的药物最好具备下列条件：,1,2,3,4,抗菌谱应尽可能广，这对病因未明的严重感染尤为重要,联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性，另一种药物也不宜为病原菌对其高度耐药者,病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用,两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协
5、同作用,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114,联合用药时抗菌药物应具备的条件,头孢哌酮-舒巴坦联合协同作用研究,JCM 25(9):1725-1729,头孢哌酮/舒巴坦有明显协同作用，特别对于鲍曼不动杆菌,头孢哌酮舒巴坦联合泰阁治疗,哌酮舒巴坦联合泰阁可以降低ICU内肺部感染PR-AB患者的炎症反应，提高脱机成功率和生存率,马明远等，中国中西医结合急救杂志，2013 20（6）：349-52,A 组：头孢哌酮舒巴坦 B 组：头孢哌酮舒巴坦联合阿米卡星C 组：头孢哌酮舒巴坦联合泰阁,泰阁单药或联合治疗医院获得性多药耐药鲍曼不动杆菌感染台湾五年回顾性分析,研究
6、设计,回顾性收集台湾中山医院 2006.1-2011.620岁院内获得性MDR鲍曼不动感染患者入选两组：泰阁治疗组：泰阁100mg首剂，后50mg bid，至少治疗5天，单药或联合碳青霉烯、三代头孢（头孢他啶或头孢曲松），或哌拉西林/他唑巴坦非泰阁治疗组：碳青霉烯和舒巴坦（亚胺培南/西司他丁500mg&舒巴坦1g iv q6h，至少治疗5天）,临床疗效,Y.-T.Lee,etc al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.Published online:05 April 2013.,泰阁临床获益,Y.-T.Lee,etc al.Eur J Clin Microbio
7、l Infect Dis.Published online:05 April 2013.,对比非泰阁组，泰阁组具有更短的抗生素使用时间（8d vs.12d,p0.001）、更好的临床有效率（治愈或改善，69.2%vs.50%,p0.001）,泰阁对于重症病人有更好有效率,Y.-T.Lee,etc al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.Published online:05 April 2013.,对比非泰阁组，泰阁组在治疗伴有脓毒症，或GCS 7，或APACHE 21的重症患者时，都有更低的失败率（分别是38.9%vs.57.5%,p=0.013；31.9%vs
8、.56.2%,p=0.001；(33.9%vs.60.7%,p=0.002；37.2%vs.59.7%,p=0.007）。,院内患者中，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)感染增加，CRE感染是难治的，甚至无法治愈住院患者血流感染中，约有半数死于CRECRE在美国发生率：肺炎克雷伯菌 11%;大肠埃希菌 2%,与我国相似,2013CDC(美国疾病预防控制中心）细菌耐药报告摘要,CRE-不容忽视的问题,产碳青霉烯酶的革兰阴性菌(CRE),近年来，产碳青霉烯酶菌检出率不断增加，CRE在一些国家和地区（欧洲南部、美国东北部、印度）甚至出现过暴发常见的CRE多属于肠杆菌科，包括：大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌
9、。二者对碳青霉烯类抗生素的耐药率有上升趋势，尤其以肺炎克雷伯菌的上升趋势更加明显,Akova M,et al.Clin Microbiol Infect.2012;18(5):439-48.,欧洲南部,印度,美国东北部,中国,21,欧洲个别国家碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌检出率最高达60%,EARS-Net 数据库(2010),http:/ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/database/Pages/database.aspx,国内CPGNs检出率逐年升高,Hu F,et al.J Med Microbiol.2012;61(
10、Pt 1):132-6.,碳青霉烯类耐药比例(%),2002-2009年间碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌检出率,肺炎克雷伯菌株总数：,碳青霉烯类耐药菌株数：,23,国内耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌增加趋势2005-2012年增长近20倍,2005-2012CHINET 数据,CPGNs感染显著增加患者死亡率,碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌感染患者死亡率高达51.2%-95%碳青霉烯类耐药大肠杆菌（CRE）感染患者死亡率为18.9%-48.0%碳青霉烯类耐药（MIC*4mg/L）VPKP#感染患者14天死亡率（42.9%）显著高于碳青霉烯类敏感（MIC4mg/L）VPKP感染（18.9%）,Akova M,
11、et al.Clin Microbiol Infect.2012;18(5):439-48.,*MIC：最低抑菌浓度#VPKP：产VIM-I型酶肺炎克雷伯菌,51.2%-95%,18.9%-48.0%,42.9%,25,耐碳青霉烯肠杆菌科细菌 当MIC8mg/L，碳青酶烯类治疗失败率高达75%,Tzouvelekis LS,Clin Microbiol Rev 2012,25:682.,15项研究中50例碳青霉烯类单药治疗的CPE感染结果,碳青霉烯类药物MIC(ug/ml),患者例数,治疗成功患者例数,治疗失败患者例数,治疗失败率(%),总数,小计,b P=0.02,OR=7.5,95%置信区
12、间=1.32-42.52.,26,XDR、PDR肠杆菌科细菌的抗菌治疗,多黏菌素（不推荐单药治疗，国内未上市）替加环素（常需合用）磷霉素的联合治疗（多粘、替加、碳青霉烯、氨基糖苷）临床资料较少（头孢他啶、头孢吡肟）克拉维酸（对KPC有一定的抑制作用）临床资料较少氨曲南阿米卡星？（产金属酶包括NDM-1部分菌株仍对此2药敏感）临床资料较少,27,目前对粘菌素耐药的产KPC(+)肺炎克雷伯菌在韩国、匈牙利、西西里岛、英国、希腊甚至底特律有所增加,主要危险因素为使用粘菌素治疗时间(20天),选择性抗生素对产KPC肺炎克雷伯的体外敏感性研究,Elizabeth B.Hirsch,et al.J Ant
13、imicrob Chemother 2010;1119-1125,头孢哌酮舒巴坦能有效覆盖,耐药环境下基于病原学评估的初始经验性治疗如何考虑,碳青霉烯能有效覆盖,MIC4mg/L,可以与替加环素联合使用,耐药率70%以上,天然耐药,耐药率达30%以上,天然耐药,泰阁能有效覆盖,天然耐药,天然耐药,耐药率达40%以上不推荐单药使用,耐药率达40%以上舒巴坦6g/天,耐药/不推荐使用,IDSA指南建议初始治疗后72小时进行疗效评估,药物未能覆盖致病菌或细菌耐药，结合实验室痰培养结果并评价其意义，审慎调整抗感染药物，并重复病原学检查特殊病原体感染，应重新对有关资料进行分析并进行相应检查 出现并发症或
14、存在影响疗效的宿主因素，应进一步检查和确认，处理,治疗有效,初始治疗48-72小时后对病情再次评估,初始治疗72 小时后症状无改善或一度改善又恶化,治疗无效,Mandell LA,Clin Infect Dis.2007 Mar 1;44 Suppl 2S27-72.,72小时疗效欠佳的经验性替换,国内外权威指南对于抗生素使用指出，72小时应做疗效评估，并调整治疗可能引起碳青酶烯或头孢类疗效不佳的细菌（CRAB/CRE/SM/MRSA/VRE/非典等），均对替加环素高度敏感，替加环素可以提供理想的疗效碳青霉烯或头孢类治疗72小时效果不佳的患者，经验性替换替加环素,检验结果为明确CR（碳青霉烯耐药菌）的目标治疗,酶抑制剂,碳青霉烯敏感性高,以替加环素为基础的联合,联合其他药物,天然耐药,耐药率40%需要联合,舒巴坦制剂需要联合泰阁,耐药/不推荐使用,替加环素,明确病原学的目标治疗,泰阁对XDR菌保持高度敏感性，组织浓度高确诊为CR碳青霉烯耐药菌感染患者目标性治疗的首选主动寻找，早期应用,小结,目前新的耐药环境下，以碳青霉烯类作为重症感染多重耐药患者的一线治疗，特别是在由铜绿，不动，CRE等菌引起的感染，越来越受到挑战对于 CRAB，应以联合治疗为主CRE的挑战同样严峻，不容忽视基于对病原学的评估选择合适的初始经验性治疗方案和针对CR的目标治疗方案至关重要,Thanks!,
