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1、1,学习提要,复习凝血和抗凝血过程的动态平衡重点掌握肝素、双香豆素、抗栓药（抗血小板药和纤维蛋白溶解药）作用特点、作用机制、临床应用及用药注意事项。了解止血药的作用及其应用。一般了解抗贫血药叶酸、维生素B12的作用、作用机制和应用自学。,2,血液凝固过程为多种凝血因子参与的一系列蛋白质有限水解过程。已知的凝血因子有十二种，尚有前激肽释放酶、激肽释放酶、高分子激肽原和血小板磷脂。凝血过程分为三个阶段：因子的激活 凝血酶的形成 纤维蛋白的形成,3,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,外源性凝血系统,内源性凝血系统,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,4,生理情况,抗凝系统促凝血系
2、统,当血管壁损伤（内、外源性），激活凝血因子，形成血栓。血栓是多种疾病的病因或并发症，如动脉粥样硬化心病、脑血管病；,5,2.血栓形成(Thrombosis),“血栓、栓塞、纤维蛋白原”的命名人德国的Rudolf Virchow教授于1856年提出 血栓形成三大要素:血管壁损伤、血流异常、血液成分异常。,6,血流因素：血流是否淤滞,7,血管因素：血管壁受损,8,血小板因素：形成血小板血栓,9,凝血系统：纤维蛋白形成,10,纤溶系统：纤维蛋白溶解，血管修复,11,血液的淤积、凝血酶系统障碍、血小板的粘附等。血栓容易导致静脉血栓的形成。凝血是复杂的生化反应，有十几个凝血因子。血小板、Ca+、因子a
3、、a等是凝血的重要因子。抗凝血药影响凝血因子治疗血栓栓塞性疾病。,12,凝血因子血小板血管内皮促凝功能,血流抗凝蛋白纤溶蛋白血管内皮抗凝功能,正 常 止 血 状 态,促凝血活性,抗凝血活性,13,促凝血活性凝血因子血小板血管内皮促凝功能,抗凝血活性血流抗凝蛋白纤溶蛋白血管内皮抗凝功能,血流改变 血流淤滞与涡流,血管损伤,血小板因素：血小板增多、血小板活化凝血因素：纤溶因素：纤溶活性降低,胶原、微纤维暴露血小板活化凝血因子释放,血栓形成,血栓形成机制,血栓形成是机体促凝血活性与抗凝血活性失衡的结果,抗凝功能减弱,促凝功能增强,凝血因子活性增高抗凝蛋白缺陷,血液成分改变,动脉粥样硬化血栓形成的主要
4、临床表现,一过性缺血发作缺血性中风,心绞痛（稳定性、不稳定性）心肌梗死、肺栓塞等。,间歇性跛行急性肢体缺血,静息痛,坏疽,坏死,缺血性猝死,16,第一节 抗凝血药抗凝血药：指通过影响凝血因子，抑制血液凝固的一类药物。,药物分类 用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。,肝素香豆素类枸橼酸钠,17,一.注射用抗凝血药,肝素(heparin),化学结构,18,肝素（heparin）【来源和体内过程】最初从肝脏发现而得名，药用的肝素主要从猪、牛肺脏和猪小肠粘膜提取。化学结构为粘多糖硫酸酯，分子量大(5000-30000),有大量硫酸根，大量阴电荷，呈强酸性。口服无效（分子量大，不易跨膜转运）1.皮下和肌肉注
5、射引起血肿，常静脉给药，静注后立即生效。,19,2、主要被单核-巨噬细胞系统破坏，以代谢物形式排出体外，少量以原型经肾脏排泄。3、抗凝活性t1/2与给药剂量有关。,20,【药理作用】抗凝血（体内、外）特点：（1）体内体外均有抗凝作用。（2）作用强大、迅速。【机理】血浆中凝血酶抑制物抗凝血酶(AT-III),与凝血酶等形成复合物，灭活凝血酶(a)及a、a、a、a等凝血因子。肝素+AT-III复合物，加速（千倍）灭活作用。,21,2.其他作用:释放脂蛋白酯酶,水解乳糜微粒和极低密度脂蛋白,起调血脂作用.抑制炎性介质活性和炎性细胞活动,具有抗炎作用.抑制血管平滑肌细胞及血管内皮增生.抑制血小板聚集.
6、,22,【临床应用】1.防治血栓栓塞性疾病 防止血栓的形成、扩大，无溶血栓作用。用于防治脑 血栓 肺血栓、静脉血栓、心肌梗死（范围大，高凝状态）2.弥漫性血管内凝血（DIC）早期使用抗凝，可避免消耗凝血因子，致继发出血。后期（低凝）不用。3体外循环、血液透析、心导管操作等。4.防治心肌梗死,脑梗死,心血管手术及外周静脉术后血栓形成.,23,【不良反应】1、过量引起自发性出血，可用鱼精蛋白对抗。2、孕妇应用，引起早产和胎儿死亡。3、长期应用引起骨质疏松，发生自发性骨折。4、其他：过敏、血小板减少。,24,肝、肾功能不全出血素质、消化性溃疡严重高血压孕妇都禁用肝素。,【禁忌症】,25,低分子量肝素
7、(LMWHs)药物：依诺肝素、替地肝素 特点：（1）抗因子Xa IIa 不必检测抗凝活性。（2）分子量小，与血小板因子4亲和力低，较少 引起血小板减少，作用强，出血危险少（3）半衰期长，皮下注射200-300分钟，为肝素 的2-4倍。应用：防止手术静脉血栓，急性心梗，不稳定型心绞 痛，血透等。,26,香豆素类（口服抗凝药）常用药物：双香豆素（coumarins)、华法林（warfarin）抗凝特点：1、作用缓慢、持久2、体内抗凝，体外无效作用机制：香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，阻止维生素K的反复利用，使凝血因子、停留在无活性的前体阶段，从而影响凝血过程。,27,
8、香豆素类（coumarins)口服抗凝药是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，因口服有效，又称口服抗凝药。代表药：该类药物药理作用相同。,双香豆素,28,1、口服有效，但起效慢；2、血浆蛋白结合率高达9099%；3、华法林口服吸收完全，起效快；双香豆素吸收慢而不规则；4、肝脏代谢，以代谢物的形式从肾脏排泄。5、新抗凝还原型代谢产物仍有抗凝作用。,【体内过程】,29,【临床应用】相似肝素。用于心肌梗死、风心病、心瓣膜手术等，防止血栓形成、扩大。优点：口服有效，作用持久，应用方便。缺点：起效慢，剂量不容易控制。,30,【不良反应】过量引起自发性出血（5%），可用维生素K对抗，必要时用新鲜血液或血
9、浆。预防：监测凝血酶原时间，是正常2倍。禁忌症：同肝素。,31,第二节 纤维蛋白溶解药（fibrinolytics，溶栓药）促进纤溶酶原纤溶酶，溶解血栓。对陈旧性血栓无效，作用无特异性易致出血。,常用纤维蛋白溶解药,链激酶（streptokinase,SK)尿激酶(urokinase,UK)组织型纤溶酶原激活物（t-PA）重组葡激酶（staphylodinase）阿尼普酶（anistreplase）,32,链激酶（溶栓酶，streptokinase,SK）1.来源：-溶血性链球菌培养液中蛋白质。抗体：链球菌感染，产生溶栓酶抗体（先导量中 和抗体；治疗量）。2.作用：SK+纤溶酶原复合物 纤溶酶
10、原纤溶酶溶解血栓，对陈旧血栓无效（血栓 6h）.3.应用：急性血栓病（肺栓塞、静脉血栓、心肌梗死）4.不良反应：1.诱发出血,对抗纤溶酶药，严重者输血。2.少数过敏(高热、休克)，抗过敏药对抗。,33,阿尼普酶作用：无血栓时作用很弱，有血栓时催化纤溶酶纤溶酶，溶栓。应用：急性心肌梗死（可大剂量静注，作用），含链激酶，具抗原性。,34,尿激酶（urokinase,UK）1.来源：肾细胞合成，人尿中提取。2.作用、用途与链激酶相同，无抗原性，用于链激酶过敏者。组织纤溶酶原激活物（t-PA）由血管内皮产生，DNA重组技术制备，选择性作用于血栓，对循环中纤溶酶原弱，相差数百倍。应用：急性心肌梗死（静滴
11、），过量出血。,35,第三节 抗血小板药（antiplatelet drugs)血小板被多种因子，如ADP、凝血酶、AD、5-HT、PG、血小板活化因子等激活。发生与血管壁胶原粘附，释放ADP,导致聚集，促进血栓形成。血小板还合成、释放花生四烯酸，参与形成血栓素（TXA2），促进形成血栓。血小板激活后释放多种因子，参与动脉粥样硬化、心肌梗死、心绞痛等病理过程。,36,第三节 抗血小板药是一类可以抑制血小板粘附、聚集和释放等功能的药物。根据药物作用机制分类 抑制血小板代谢药物（阿司匹林）阻碍ADP介导的血小板活化药物（噻氯匹定）凝血酶抑制药（阿加曲斑，水蛭素）血小板膜糖蛋白受体阻断药（阿昔单抗）
12、,37,一、抑制血小板代谢药物阿司匹林（aspirin）又名乙酰水杨酸抗血小板聚集作用机制：不可逆地抑制血小板环氧酶的活性，抑制花生四烯酸的代谢，减少血栓素A2（TXA2）的生成，从而抑制血小板的聚集和血栓形成。,抑制,PG的生物活性及其代谢的调节,膜磷脂,花生四烯酸,LT白三烯,PGI2,PGF2,PGE2,TXA2,前列环素 合成酶(血管内皮),前列腺素合成酶,血栓素合成酶(血小板),收缩支气管白细胞趋化诱发炎症,抑制血小 板凝集扩张血管,收缩支气管收缩血管收缩子宫,舒张支气管扩张血管收缩子宫诱发炎症保护胃黏膜,促进血小 板聚集收缩血管,磷脂酶A2,甾体抗炎药,非甾体抗炎药,环氧酶,脂氧酶
13、,抑制,PGH2,(1)环氧酶抑制剂-阿司匹林(Aspirin)药理作用：抑制血小板的第二相聚集。1.抑制环氧酶，阻碍AA衍变为PGH2和TXA2。2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶等。3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。4.抗炎作用。,临床评价：1)最经济，应用最广泛的抗血小板制剂；2)抗血小板作用相对较弱,胃肠道副作用。用法：阿斯匹林：50mg-100mg q.d.,如无禁忌症，所有PCI手术患者均应首选并持续服用。阿司匹林服用后30-40分钟血浆峰值即可出现，服药1小时出现抑制血小板聚集作用，生物利用度为40%-50%。但如服用肠溶片，则血浆峰值于服药后3-4小时出现。阿司匹林可
14、以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。,【临床应用】,作用特点:优点:在于不可逆行地抑制血小板环氧化酶,从而长期抑制血小板功能和血小板依赖TXA2的形成。缺点：在一定浓度,不加选择地抑制了环氧化酶的所有形式,使得晚期动脉粥样硬化患者体内的PGI2的生成减少。,43,双嘧达莫（潘生丁）作用：cAMP（1）抑制磷酸二酯酶，使cAMP破坏。（2）抑制腺苷摄取激活AC，使cAMP，抗血小板粘附、聚集，作用弱。2.应用：防止血栓形成，常与华法林合用。,44,45,噻氯匹啶1.作用：抑制多种活化因子（ADP、胶原、血小板活 化因子、凝血酶等），抗血小板聚集。特点：作用强，口服有效，1
15、-2天作用，3-5天高峰。2.应用：预防心肌梗死复发、一过性脑缺血、中风、不稳定型心绞痛等。3.不良反应：抑制骨髓（1%）、各种血细胞减少，主要用于不宜用阿司匹林病人。,（4）ADP-受体拮抗剂 噻氯匹定(ticlopidine,TCPD),糖蛋白b/a是血小板聚集的最后的共同途径，因此糖蛋白b/a拮抗剂是最强的抗血小板药。,（5）血小板IIb/IIIa受体拮抗剂,(6)其它抗血小板聚集的药物,1）凝血酶抑制剂（阿加曲班）凝血酶是具有多种生物功能的蛋白质,在止血和血栓形成过程中发挥重要作用。凝血酶是血小板功能最强的刺激素。它对于最初的血小板黏附及血栓形成并不是必不可少的。而当血小板形成一个促凝
16、血的表面之后,就产生了高浓度的凝血酶,进一步引起血栓的生成和稳定。,一氧化氮(NO)可提高鸟苷酸环化酶的活性,使环鸟嘌呤核苷酸水平升高,从而产生扩张血管和抗血小板聚集作用。目前研究的NO供体以呋喃类化合物报道较多。具有抗心绞痛、扩张冠脉和抑制血小板聚集作用。,2）一氧化氮供体,3）5-HT受体拮抗剂 5-HT是一种血管活性物质，具有促进血管收缩，血小板聚集的作用。盐酸沙格雷酯是一种选择性5-羟色胺受体拮抗剂，可有效地抑制血小板的聚集和血管收缩。,4）Ca2+拮抗剂细胞内的Ca2+可调节细胞的反应和活动，参与神经递质的释放、肌肉收缩、腺体分泌、血小板激活等活动，特别是对心血管的功能起到重要的作用
17、。但细胞内的Ca2+“超载”，可诱发高血压、动脉粥样硬化、心肌脂氧化损伤。Ca2+拮抗剂可阻滞Ca2+进入细胞内，降低细胞内Ca2+的浓度，抑制Ca2+调节的细胞功能，产生心脏负性肌力、负性传导、平滑肌松弛和对血小板凝集和释放的抑制作用。,5）中药有效成分黄酮类化合物广泛分布于植物界，它们多数以甙的形式存在，少数以游离形式存在。包括黄酮、黄酮醇、异黄酮、查耳酮及它们的二氢衍生物和黄烷醇、花青素等。如灯盏花总黄酮在体内外对ADP、AA或血小板活化因子(PAF)引起的血小板聚集均有明显的抑制作用，体外实验，其效应呈浓度依赖关系。体内实验，于给药后180min达到最大抑制效应，药效持续240min以
18、上。,灯盏花总黄酮 显著对抗AA引起的体内血栓形成，呈剂量依赖性，结果揭示了灯盏花总黄酮有利于防治伴随血小板聚集性增高的血栓栓塞性疾病。药理学研究表明赤芍抑制血小板聚集是通过增加cAMP水平、抑制TXB2合成、影响血小板能量代谢等来实现的。,红花黄色素：能有效拮抗 PAF活化血小板所致的兔血小板聚集,血小板5-羟色胺(5-HT)释放及血小板内 Ca2+含量增加,与公认的PAF受体拮抗剂银杏内酯作用相似,提示红花黄色素可能通过抑制PAF致Ca2+内流作用,抑制血小板活化。,异银杏双黄酮：可明显抑制不同浓度(ADP)诱导的血小板聚集,减慢最大聚集速度,但对血小板变形程度无影响;体外不同剂量异银杏双
19、黄酮均能抑制ADP诱导的血小板聚集,异银杏双黄酮还能抑制胶原诱导的兔血小板变形,减慢聚集速度,降低聚集程度,使延迟相缩短,且低浓度效果较高浓度好异银杏双黄酮对胶原诱导的血小板聚集的抑制作用,可能是通过促使血小板释放内原性致聚物质发挥作用。,葛根素能明显降低冠心病患者血浆中血栓素B2(TXB2)的生成,升高6-酮-前列腺素F1(6-keto-PGF1),同时能降低血浆颗粒膜蛋白(GMP-140)表达,血小板聚集和黏附试验较治疗前明显改善,提示葛根素可通过调节TXA2/6-keto-PGF1系统,降低血小板表面活性,来抑制血小板黏附和聚集。,白藜芦醇和葡多酚：,是一种植物防御素,存在于葡萄科、百合
20、科、豆科、莎草科及棕榈科等自然界的70多种植物中,其中多种为常见中药,如虎杖、土茯苓、补骨脂等。人们的日常食品,如花生、葡萄中,也含有白藜芦醇。白藜芦醇在葡萄中的含量尤为丰富:每克新鲜的葡萄皮中约含50100g,而其相关产品红葡萄酒中的含量为0.115mg/L,在白葡萄酒中也有一定量的白藜芦醇存在。,白藜芦醇：,白藜芦醇 具有广泛的生物学活性,如抗动脉粥样硬化、抗凝血、抗癌、抗氧化、抗菌、免疫调节及神经保护等。由于它与人类健康及饮食关系较密切,近年来关于白藜芦醇的药理作用的研究不断深入,在其分子作用机制方面也有一定突破。,白藜芦醇能阻止血小板聚集和AA 合成，且呈剂量依赖性抑制ADP和凝血酶诱
21、导的血小板聚集。Res通过改变AA的代谢增加前列环素(PGI2),减少血栓烷合成而抑制血小板聚集，由此可减少血栓形成。,61,第四节 促凝血药 维生素K(VitaminK)K1 主要来源于植物（苜蓿草、波菜等）K2 肠道细菌合成（鱼粉中提取）K3，K4 人工合成，水溶性。1.作用：作为羟化酶的辅酶参与合成凝血因子、，促进凝血。缺乏维生素K，只能形成前体物质，无抗凝活性。,62,缺乏原因：1）吸收障碍：阻塞性黄疸、胆瘘、长期腹泻）；2）合成不足：新生儿、早产儿、广谱抗生素；3）Vk拮抗药：香豆素类、水杨酸类。2.应用：缺乏维生素K的出血,63,第五节 抗贫血药 贫血：血循环中Rbc、Hb低于正常
22、。种类：缺铁性贫血铁剂治疗；巨幼红细胞性贫血叶酸、VB12治疗；再障贫血药物治疗困难；,64,铁剂（iron preparations）血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶等含铁。需要量：1mg/天；行经妇女2 mg/天；妊娠4-5 mg/天。吸收：血红素铁（血红蛋白、肌红蛋白，Fe2+）易吸收 非血红素铁，Fe+易吸收（十二指肠）。促吸收因素：胃酸（促溶解）；还原性物质（Vc、半 胱氨酸、果糖，促Fe+3Fe+2）阻碍吸收：胃酸缺乏（抗酸药等）；高钙、磷食物，鞣酸（牛奶、茶促铁沉淀）四环素类：与铁形成络合物，不被吸收。,65,1.作用：Fe+2+原卟啉血红素+珠蛋白血红蛋白2.应用：缺铁性贫血（低色
23、素小细胞贫血），如儿童发育、妊娠、慢性失血（痔疮、钩虫、溃疡、月经过多）。治疗效果显著，半月改善症状，1-3月血象正常，维持2-3月巩固疗效。,66,常用药物：硫酸亚铁：常用，吸收率高，最好与Vc、稀盐酸合。枸橼酸铁：Fe+3 吸收率低，溶液稳定，儿科常用。右旋糖酐铁：Fe+3 肌注，用于不能口服，急需纠正 贫血（晚期妊娠、急性手术）。给药量：克=（正常Hb值-病人Hb值）0.255克,67,不良反应：1.口服刺激胃肠道;黑便(硫化铁)2.慢性中毒：血色病(过多铁沉积脏器、皮肤)3.儿童急性中毒：误服1克中毒，2克致死，表现 为坏死性胃肠炎。抢救:洗胃，去铁胺(结合残存铁)。,68,叶酸（fo
24、lic acid）广泛存在动、植物中，肝、绿色蔬菜含量高。需要量：50-200g/日；孕妇300-400g/日 吸收：小肠上段 1.作用：叶酸5甲基四氢叶酸（转运甲基给VB12）四氢叶酸,转运一碳基团参与DNA合成。缺乏：DNA，Rbc分裂增殖障碍，Rbc巨大畸形 巨幼红细胞性贫血。,69,2.应用1）巨幼红细胞性贫血（合用VB12效果好）如营养不良、吸收障碍、叶酸对抗物（氨甲蝶呤、甲氧苄啶、乙胺嘧啶）叶酸对抗物抑制二氢叶酸还原酶，需用 四氢叶酸。2）恶性贫血 只纠正血象，神经症状无效。,70,维生素B12(vitamin B12)动物内脏（肝）、牛奶、蛋黄含量高，植物不含B12；肠道均丛少量
25、合成，难吸收。需要量：1-2g/日；孕妇、哺乳期3g/日。吸收：需胃粘膜分泌糖蛋白（内因子）保护，免遭破坏。外因子：肝脏中B12（占总量90%）,71,药理作用：作为辅酶，参与多种生化反应。1.促进四氢叶酸循环利用 缺乏B12四氢叶酸利用，进而DNA合成生巨幼红细胞性贫血。2参与神经髓鞘脂质合成，维护神经功能 5脱氧腺苷B12 甲基丙二酰辅酶A琥珀酰辅酶A进入三羧酸循环。缺乏B12影响神经（中枢、外周）正常发育。应用：1.恶性贫血、巨幼红细胞性贫血 2.神经系统疾病（神经炎、萎缩）,72,红细胞生成素（erythropoietin,EPO）在近曲小管管周细胞生成，临床用rhEPO1.作用：作用
26、于红系干细胞受体，促红细胞 成熟、促骨髓释放网织细胞。2.应用：慢性肾功不全贫血 疗效好 爱滋病、肿瘤化疗贫血 有效 再障、骨髓障碍贫血 基本无效（红细胞生成素已过多分泌）,73,粒细胞集落刺激因子（Granulocyte Colony-Stimulating Factor，G-CSF）生成：血管内皮细胞、单核细胞、成纤维细胞合成。产品：非格司亭(基因重组人粒细胞集落刺激因子)作用：1.推动造血干细胞由静止期增殖期，促进中性粒细 胞增殖、成熟、释放。2增强粒细胞功能（吞噬、趋化），对其他细胞影响 小。应用：肿瘤化疗、骨髓移植、骨髓抑制、爱滋病、血液病粒细胞缺乏等。使白细胞，抗感染。,74,粒细
27、胞/巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte/Macrophage Colony-Stimulating Factor，GM-CSF）产品：沙格司亭(重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激 因子,GM-CSF）合成：T-淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等。作用：1.与白细胞介素3共同作用于干细胞、祖细 胞，刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等 集落形成。2.增强中性粒细胞吞噬及细胞毒性作用.应用:中性粒细胞减少,血小板减少等.,75,第七节 血容量扩充剂 为高分子化合物,提高血浆胶体渗透压,保持血容 量,为血浆代替品,由于低血容量休克无毒、无抗原性、代谢慢。右旋糖酐（dextran）为脱水
28、葡萄糖聚合物，聚合的数目不同，分为中、低、小分子右旋糖酐。,76,右旋糖酐70（分子量70000）分子量大，不易渗出和排泄，维持扩容12h，主要用于低血容量休克。右旋糖酐40（分子量40000）分子量较小，相对较易排泄，维持扩容短,用于 扩容 疏通微循环（稀释血液，血粘滞度）用 于血栓栓塞性疾病、DIC辅助治疗。右旋糖酐10（分子量10000）分子量小，容易渗出和排泄，维持扩容3h，主要:改善微循环（脑血栓、心肌梗死、闭塞性脉管炎）渗透性利尿（防止肾衰、休克少尿）。,77,注意事项：1.偶见过敏（药热、皮肤反应、休克）首次使用需严密观察5-10min，遇过敏需停 药抢救。2.心功不全、有凝血障碍慎用,
