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1、Learning Outcomes,At the end of this lecture,you should be able to:了解信号转导抑制剂类抗肿瘤药物的特点掌握抗代谢药物结构特点和分类掌握重点药物5-FU的结构、作用原理、合成方法掌握抗有丝分裂代表药物的分类,2,3,抗代谢药 通过抑制DNA或RNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶以及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞的死亡,抗代谢药物与这些碱基的结构上相似，仅作细微的改变,嘧啶类似物 pyrimidine analogues or cytosine arabinoside)嘌呤类似物 purin
2、e analogues 叶酸类似物 folic acid analogues,4,通常有两个作用：inhibit de novo synthesis of nucleotides for RNA and deoxynucleotides for DNA 抑制RNA所需核苷及 DNA所需脱氧核苷的从头合成2.incorporate into RNA/DNA and affect replication,transcription,translation 掺入RNA/DNA,影响复制、转录和 翻译,5,6,7,嘧啶类似物 pyrimidine（嘧啶）analogues or thymine（胸腺嘧
3、啶）arabinoside),氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶Flurouracil5-Fu,尿嘧啶,嘧啶,2，4（1H，3H）-嘧啶二酮,5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮,8,结构特点及作用机制,尿嘧啶衍生物 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 由电子等排概念 以卤原子代替氢原子 以5-FU抗肿瘤作用最好 胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂氟化物的体积与原化合物几乎相等 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物,10,11,显效 绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等治疗实体肿瘤的首选药物毒性较大 引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用,临床应用,1
4、2,5-FU,略溶于水，微溶于乙醇、不溶于氯仿，溶于d-HCl和NaOH溶液在空气及水溶液中都非常稳定 亚硫酸钠水溶液中较不稳定,13,5-Fu的合成,14,其他衍生物,R1 R2 H 替加氟（Tegafur）双呋氟尿嘧啶(Difuradin)H CONHC6H11 卡莫氟（Camofur）H 氟铁龙（Doxifluridine）,15,卡培他滨Capecitabine,16,Modulation of 5-FU activity-biomodulated by Folinic acid,17,Modulation of 5-FU activity-Decreased degradation
5、of 5-FU,18,奥替拉西（氧嗪酸钾）Potassium Oxonate,吉莫斯特Gimeracil,Modulation of 5-FU activity-combinationS-1,替加氟Tegafur,19,尿嘧啶核苷酸,胞嘧啶核苷酸,盐酸阿糖胞苷Cytarabine HCl，ARA-C 抑制DNA多聚酶和掺合DNA,20,T1/2 短，胞嘧啶脱氨酶代谢失活，需酶抑制剂同时作用胺基酰化,21,嘌呤类似物 purine analogues,腺嘌呤和鸟嘌呤都是DNA和RNA的重要碱基，次黄嘌呤是生物合成的中间体。嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物：,腺嘌呤 鸟嘌呤 次黄嘌呤 6-
6、巯基嘌呤 水溶性不好，显效慢,磺巯嘌呤钠（溶癌呤）巯鸟嘌呤（Thioguannine）,抗代谢物:嘌呤抑制剂,6-巯基嘌呤由肿瘤细胞活化为-巯基嘌呤核糖核苷酸 via 5-phosphoribosyl transferase-巯基嘌呤核糖核苷酸抑制嘌呤核苷生物合成的多个酶的活性6-硫代鸟嘌呤由肿瘤细胞活化为核糖核苷酸形式，进一步成3磷酸形式 作为假的核酸嵌入DNA,23,叶酸类似物 folic acid analogues,丝氨酸羟甲转化酶,二氢叶酸还原酶,胸腺嘧啶合成酶,24,OH H 叶 酸（Folic acid）,R1 R2,NH2 H 氨基喋呤（Aminopterin）,NH2 CH3
7、 甲氨喋呤（Methotrexate）,25,26,作用机理图,亲和力强1000倍,27,抗癌谱,治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有效,28,中毒解救-亚叶酸,Methotrexate大剂量引起中毒时，用亚叶酸钙解救 甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸 与Methotrexate合用可降低毒性，不降低肿瘤活性,29,小结,重点药物氟尿嘧啶抗代谢药物的作用机制抗代谢药物的结构特征,30,抗肿瘤药物,干扰DNA和核酸合成的药物,影响蛋白质合成、抗有丝分裂的药物,-周期特异性药物,-周期非特异性药物,烷化剂、铂络合物、抗生素,抗代谢药物,直接作
8、用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物,31,32,Mitosis,33,34,抗有丝分裂药物,Assembly of Microtubules,35,长春碱类Vinca Alkaloids,A,B,长春碱,长春新碱,长春瑞滨,36,37,紫杉醇(Taxol),38,is an antimitotic agent that enhances the assembly of microtubules and stabilizes them against depolymerization Taxol stops the uncontrolled cell divisions of cancer
9、by forming extremely stable but nonfunctional microtubulesMitosis is halted when the stable,nonfunctional microtubules fail to form a normal mitotic apparatus,39,40,太平洋紫杉，生长缓慢(10米/125年)得到2.5公斤Taxol需要砍伐1万2千棵珍贵的太平洋紫杉约2万7千吨树皮 后改用針叶提取物（10-DAB）为原料(此方法由佛罗里达州立大学Robert Holton发明)，並改用半合成方式生产商品为paclitaxel的紫杉醇以
10、及衍生物docetaxel；Bristol-Myers Squibb上市第一年就获利高达6亿USD。,41,42,Taxol,43,多西他赛,44,Growth Factors&Cell Cycle,Receptors,Generic Signaling Pathway,SignalReceptor(sensor)Transduction CascadeTargetsResponse,Altered Metabolism,MetabolicEnzyme,Gene Regulator,Cytoskeletal Protein,Altered Gene Expression,Altered Cel
11、l Shape or Motility,Adapted from Molecular Biology of the Cell,(2002),4th edition,Alberts et al.,nucleus,Cell membrane,Membrane receptor mediated Signal Transduction,信号转导抑制剂,激酶抑制剂（Kinase Inhibitors）激酶与肿瘤激酶的突变kinase ABL（BCR-ABL）vs 慢性粒细胞白血病RET tyrosine kinase vs 多发性内分泌腺瘤 EGFR激酶的过度表达Expression of EGFR,
12、and its primary ligands EGF and TGFaHER2/neu receptor tyrosine kinase 100-fold in tumor cells of approximately 30%of patients with invasive breast cancer,erbB1HER1EGFR,erbB2HER2neu,erbB3HER3,erbB4HER4,No specific ligands-often acts as dimer partner,Heregulins,NRG2NRG3Heregulins-cellulin,EGF,TGFa,b C
13、ellulinAmphiregulin,HB-EGF,Human Epidermal Growth Factor Receptor Family,Intracellular Domain,Transmembrane Domain,Extracellular Domain,EGFR Structure,erbB1HER1EGFR,erbB2HER2neu,erbB3HER3,erbB4HER4,EGFR Homo Dimerisation,EGFR Stimulation&dimerisation,erbB1HER1EGFR,erbB2HER2neu,erbB3HER3,erbB4HER4,He
14、tero Dimerisation,EGFR stimulation cont,EGFR Function in Normal Cell,Cell Proliferation,Antiapoptosis,Angiogenesis,Gene TranscriptionCell Cycle Progression,-,EGFR signal transduction in tumour cells,Survival(anti-apoptosis),PI3-K,STAT3,AKT,MEK,Gene transcription,MAPK,Proliferation/maturation,Chemoth
15、erapy/radiotherapyresistance,Angiogenesis,Metastasis,pY,pY,RAS,RAF,SOS,GRB2,pY,G1,S,M,G2,Ca+,HB-EGF,Steroidhormone,Steroid hormone receptor,G protein,Other mechanisms of EGFR stimulation,Strategies to inhibit EGFR signaling,EGFR tyrosine kinase inhibitors,Anti-EGFR mAbs,Anti-ligand mAbs,BispecificAb
16、s,Immune effector cell,激酶抑制剂（Kinase Inhibitors）,药物设计design inhibitors that bind to the ATP-binding site of the protein伊马替尼（Glivec）,2001development of antibodies that bind to the extracellular portion of the kinase赫赛汀（Herceptin）,伊马替尼（Imatinib，Glivec)NOVARTIS，2001Inhibitory activity against BCR/ABL ty
17、rosine kinase ABL,PDGFR,and c-kit kinases，via blocking the ATP-binding site of the kinases费城染色体阳性的CML，Kit(CD117)阳性的无法切除和（或）转移性的恶性胃肠道间质瘤（GIST）口服,激酶抑制剂（Kinase Inhibitors）曲妥珠单抗（Trastuzumab,Herceptin,GENENTECH,1998)HER2/neu inhibition,乳腺癌（HER2 过度表达,30%）与紫杉醇联用 用于转移的HER2乳癌，及不适用蒽环类抗肿瘤药的患者单一使用用于紫杉醇或蒽环类化疗方案之
18、后的用于转移的HER2乳癌荷尔蒙治疗后的ER HER2乳癌患者个体化医疗（Personalized medicine）A HER2 test kit肿瘤靶向试剂,激酶抑制剂（Kinase Inhibitors）EGFR inhibition:吉非替尼(Gefitinib,Iressa，ASTRAZENECA,2003),厄罗替尼(Erlotinib,Tarceva,OSI PHARMS,2004),艾比特思(Cetuximab,Erbitux,IMCLONE,2004)Increased EGFR-mediated signaling can contribute to a cell movi
19、ng into a state of continuous,uncontrolled cell divisionblocking the ATP-binding site吉非替尼 vs 非小细胞肺癌(NSCLC)厄罗替尼 vs 神经胶质瘤,64,基础研究推动药物的发展,对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展为研究提供了新的方向和新的作用靶点 细胞增殖动力学的研究细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据,课堂练习题,苹果公司创始人乔布斯在与胰腺癌斗争多年后于11年10月去世。胰腺癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，吉西他滨（GEM）是美国FDA批
20、准的第一个治疗晚期胰腺癌的药物，并一直是胰腺癌的标准治疗方法。在最近召开的ASCO世界肿瘤大会上，两项临床研究结果报告显示，FOLFIRINOX四药联用方案较GEM单用显著改善晚期胰腺癌患者的生存质量，联用方案已逐步成为晚期胰腺癌的标准方案；所谓的FOLFIRINOX方案为亚叶酸（FOL）、氟尿嘧啶（F）、伊立替康（IRIN）和奥沙利铂（OX）四药联用方案。写出氟尿嘧啶的化学结构、化学名和药物作用原理简述FOLFIRINOX方案中亚叶酸的作用 简述胞嘧啶衍生物吉西他滨、喜树碱类衍生物伊立替康和金属铂药物奥沙利铂的作用机制简要讨论为什么联合用药方案比吉西他滨单一给药方案更优,65,答案,5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮，尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快，氟化物氟尿嘧啶的体积与原化合物几乎相等，C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，药物是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制剂亚叶酸钙可提供四氢叶酸，降低毒性，不降低肿瘤活性胞嘧啶衍生物吉西他滨-抗代谢喜树碱类衍生物伊立替康-拓扑异构酶I,金属铂药物奥沙利铂-DNA交联剂多靶点作用增强活性，降低毒性和耐药性,66,67,练习题,1）环磷酰胺结构特点，简述其药效及毒性与化学结构之间的关系；绘出环磷酰胺的合成路线。2）绘出氟尿嘧啶的合成路线，并总结已学过的含嘧啶结构的药物（代表药物结构和名称，试比较嘧啶环的合成方法）,
