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1、汇报目录,7,试验背景,基本原则：成分清晰纯净度高疗效有充分证据毒副作用明确,中药注射剂,特点：成分复杂未知水中不稳定和不溶性微粒问题：局部栓塞性损伤和坏死，如肉芽肿、微血管阻塞、炎症反应等临床使用环节问题多：发烧用清开灵，感冒用双黄连，心血管疾病用香丹针过敏原多疗效不确切不良反应事件多,注射剂,9月CFDA要求召回喜炎平、红花注射液，全国停用。10月8日，中办、国办印发关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见，其中第十一条，第二十五条，让中药注射液的安全性问题再次成为热议焦点。（十一）严格药品注射剂审评审批。严格控制口服制剂改注射制剂，口服制剂能够满足临床需求的，不批准注射制剂上市
2、。严格控制肌肉注射制剂改静脉注射制剂，肌肉注射制剂能够满足临床需求的，不批准静脉注射制剂上市。大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的申请，无明显临床优势的不予批准。（二十五）开展药品注射剂再评价。根据药品科学进步情况，对已上市药品注射剂进行再评价，力争用5至10年左右时间基本完成。上市许可持有人须将批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，开展产品成份、作用机理和临床疗效研究，评估其安全性、有效性和质量可控性。通过再评价的，享受仿制药质量和疗效一致性评价的相关鼓励政策。,试验背景-中药注射剂,中药注射剂-临床前再评价,中药注射剂突破了传统剂型，直接进入体循环，较
3、传统剂型，风险明显加大；传统用药经验对注射剂处方组成配伍及配比的指导作用有限，需要通过充分研究阐明其安全性、有效性，保证其质量可控性。,背景信息-中药注射剂TJ1528,成分：红花、赤芍、川芎、丹参、当归等中药材的提取物成方依据：以血府逐瘀汤为基础，在“菌毒炎并治”的理论指导下，根据“三证三法”辨证原则研制。功效：活血化瘀，疏通经络、溃散毒邪临床适应症：脓毒症/因感染诱发的全身炎症反应综合征（SIRS）临床疗效：大样本量多中心临床研究和Meta分析结果表明，在常规综合治疗基础上，联合使用TJ1528，能够降低脓毒症患者28天病死率、并发症发生率及平均住院天数，有效改善患者全身炎症反应、凝血功能
4、以及APACHE II评分等临床指标，保护器官功能，显著提高临床治疗有效率。临床不良反应：偶见皮肤红痒感，停药后消失；未见严重不良反应,中药注射剂-临床前再评价,安全性评价研究项目1、安全药理试验，合并于非啮齿动物重复给药毒性试验中2、单次给药毒性试验3、重复给药毒性试验4、过敏、刺激和溶血试验：过敏试验应进行全身主动、被动过敏试验，刺激试验结合在长毒试验中进行。,均应采用啮齿类、非啮齿类两种动物,TJ1528非临床安全性评价指标的设计关注点,大鼠重复给药毒性试验-试验方法,实验动物:SD大鼠，SPF级，雌雄各半，4-5周龄。给药途径:静脉缓慢推注给药体积：6ml/kg给药周期:每天给药1次，
5、连续静脉注射给药3个月，停药恢复观察30天。试验剂量设计,大鼠重复给药毒性试验-试验方法,检查指标：临床观察：除外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸等，同时观察供试品对大鼠的刺激和过敏症状；体重、进食量检查；尿液生化检查；血液学、凝血功能检查：根据药物具有活血化瘀的特点，增加TT、FIB-C检查；血清生化、血清电解质检查；大体剖检、脏器重量及系数检查；组织病理学检查。,大鼠重复给药毒性试验-试验结果,一般观察：给药期间尿液色黄，停药后尿液颜色即恢复正常，从药物性状和临床表现推测，黄色尿液为供试品排泄的结果，非药物毒性。其余大鼠精神状态、外观体征、给药部位、行为活动、腺体分泌、呼吸等无异常表现。但
6、由于该药物具有明显的活血化瘀作用，所以在给药后按压止血时间要有所延长。,大鼠重复给药毒性试验-试验结果,刺激反应检查结果：给药部位未见红、肿、溃烂、硬痂等刺激症状；组织病理学检查未见明显异常体重、进食量检查：均未见与药物相关性异常变化。尿液生化检查：均未见与药物相关性异常变化。血液生化、电解质检查：均未见与药物相关性异常变化。血液学、凝血功能检查：白系：WBC，N%、M%，L%红系：RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC；Ret%凝血功能：PLT,大鼠重复给药毒性试验-试验结果,大体剖检、脏器重量及系数检查：脾脏重量及系数，存在量效关系；停药后能基本恢复正常。给药期结束及恢复期结束肝
7、脏、脾脏脑系数变化表（g/g脑重）,大鼠重复给药毒性试验-试验结果,组织病理学检查：肝、脾、淋巴结中的巨噬细胞吞噬棕黄色物质，高、中剂量组，具有剂量相关性；恢复期结束检查时病变有所减轻甚至消失；低剂量组脾、淋巴结中的巨噬细胞吞噬棕黄色物质；停药恢复1个月检查，上述病变有所减轻甚至消失 肾小管上皮细胞内有棕黄色物质沉积停药恢复1个月检查，上述病变有所减轻甚至消失,供试品为棕黄色澄明液体巨噬细胞强大的吞噬能力，可以直接识别和黏附异物，并将其吞噬上述症状为：机体免疫系统防御功能的体现,肾脏代谢后在肾小管上沉积所致,大鼠重复给药毒性试验-试验结果,组织病理学检查：,肝：肝血窦中枯否氏细胞吞噬棕黄色物质
8、,脾：红髓中部分巨噬细胞轻度增大并吞噬棕黄色物质,大鼠重复给药毒性试验-试验结果,组织病理学检查：,淋巴结：巨噬细胞轻度增生，少量吞噬棕黄色物质,肾：部分肾小管上皮细胞内有棕黄色物质沉积,大鼠重复给药90天毒性试验-实验结论,除大鼠尿液色黄外，大鼠精神状态、外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸等无异常表现；过敏、刺激检查结果阴性；高剂量组Ret%升高，RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC、PLT指标降低，均可能与本品自身具有活血化瘀药理作用有关。高剂量组N%、M%指标升高，WBC、L%指标降低，脾脏重量或系数升高，肝、脾、淋巴结中见巨噬细胞吞噬棕黄色物质，可能与本品自身具有免疫调节药
9、理作用有关；上述症状可能是药物自身药理作用所致；活血化瘀和免疫调节是脓毒症治疗的基本原则。结合多年临床用药的ADR报道情况，综合考虑该药物临床风险较低、可接受。NOVEL为中剂量（9g生药/kg），为临床拟用剂量（0.71g生药/kg）的12.7倍，本实验结果提示TJ1528临床大剂量长期使用中应监控血液学指标。,毒性研究结果讨论,大鼠及食蟹猴长期毒性试验，两种属均出现尿液颜色加深；血液学中红细胞系轻微减少，白细胞总数不变的情况下其比例分类出现N、L比例倒置的情况；组织病理学及脏器重量检查也表现出相近的毒性反应，主要影响动物肝脏及脾脏；故认为TJ1528在大鼠及食蟹猴长期毒性试验中未出现相悖的毒性反应。,敬请各位专家指导谢谢！,
