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1、,慢性疾病反复发作突然发生突然终止症状多样刻板重复,一、癫痫发作的机制电生理本质：神经元过度的同步放电。神经生化、神经生理、免疫学等的异常改变。,遗传感染肿瘤脑损伤,（一）神经元痫性放电：正常神经元的自发放电：10-20Hz 病灶周围神经元持久性去极化状态：500Hz高幅高频棘波放电。,（二）癫痫性放电的传播起始部分在大脑皮质:局限于大脑皮质的某一区域-部分性发作;在局部的反馈回路中长期传导-部分性发作持续状态;扩及同侧其它区域甚至一侧半球-杰克逊发作;及对侧大脑半球-继发性全身性发作;起始部分在丘脑和上部脑干:扩及脑干网状结构上行激活系统-失神发作；广泛投射至两侧大脑皮质和网状脊髓束受到抑制
2、-全身强直-阵挛性发作。,（三）癫痫性放电的终止可能脑内存在主动的抑制机制:负反馈代谢产物的积聚神经胶质细胞,（四）影响癫痫性放电的因素遗传:膜电位稳定性差;神经介质:兴奋性与抑制性神经介质保持平衡状态;细胞内外钠、钾的分布;免疫因素:血脑屏障破坏，脑组织抗原进入血液循环可产生抗脑抗体，封闭抑制性受体。,GABA学说：GABAA受体的抑制作用减弱，脑内兴奋性递质和抑制性递质平衡破坏。GABAA受体激动剂引起痉挛；GABAA受体阻断剂有抗惊厥作用。VitB6（谷氨酸脱羧酶的辅酶）治疗新生儿VitB6依赖性痉挛。癫痫病人脑组织中谷氨酸酶活性低下。,基因变异：Ca 2+通道、Na+通道、K+通道、G
3、ABA受体通道的基因变异。,二、癫痫发作的临床分型,癫痫持续状态,一次癫痫发作持续30分钟以上，或连续多次发作、在发作间期意识和神经功能未恢复到通常水平。,原因：停药不当，感染、精神因素、过度疲劳、怀孕、生产以及过量饮酒。,三、传统抗癫痫药物,作用与用途阻断Na+通道;增强GABA的功能.1.抗癫痫:复杂部分发作(精神运动性发作)、单纯部分性发作、大发作。其中精神运动性发作疗效好.为首选药之一。2.抗燥狂抗抑郁作用:对癫痫并发的精神症状，以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效。3.中枢性疼痛综合症（三叉神经痛和舌咽神经痛）:疗效优于苯妥英钠。（最初用于治疗三叉神经痛，1974年美国FDA批准用于抗癫
4、痫治疗。）4.抗利尿作用:促进抗利尿激素的合成和分泌,提高肾小管对抗利尿激素的敏感性.治疗尿崩症。,卡马西平(酰胺咪嗪),体内过程1.口服后吸收缓慢且不规则，达峰时间差异大（2-4h、4-8h、24h），有效血药浓度为4-10g/ml，血浆蛋白结合率为75%-80%。个体差异大.2.代谢产物10，11-环氧卡马西平仍有抗癫痫作用，肝细胞色素P450同工酶CYP3A4参与这一转化（口服避孕药亦经此酶转化）。3.药酶诱导剂，诱导CYP2C、CYP3A、UDP-葡萄糖醛酸转移酶的产生。,不良反应1.常见的不良反应有:眩晕，视力模糊，复视，共济失调；恶心呕吐；水肿；皮疹。不需中断治疗，一周左右逐渐消退
5、。大剂量引起房室传导阻滞.2.少见而严重的不良反应有骨髓抑制(再生障碍性贫血1/20万、粒细胞缺乏、血小板减少)；肝脾损害等。3.致畸。,丙戊酸钠,广谱，对各型癫痫有效。大发作，部分性发作，各种失神发作及肌阵挛性发作。多用于其他药物未能控制的顽固性癫痫。失神小发作：优于乙琥胺；大发作：不及卡马西平和苯妥英钠；复杂部分性发作：似卡马西平；非典型小发作：不及氯硝西泮。,作用与应用,机制1.抑制Na+通道，减弱T型Ca2+电流，抑制起源于丘脑的3Hz异常放电。2.抑制GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氨酶，减少GABA代谢；提高谷氨酸脱羧酶活性，增加GABA生成；增加脑内GABA含量。并能提高突触后膜对G
6、ABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制作用。,GLU,谷氨酸脱羧酶（GAD）,GABA,GABA转氨酶（GABAT）,琥珀酸半醛（SSA）,琥珀酸,琥珀酸半醛脱氢酶（SSADH）,不良反应消化系统、中枢神经系统症状。肝损害，主要表现为天门冬氨酰氨基转移酶升高。12 岁以下儿童多药合用易发生致死性肝损害。药物相互作用提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血药浓度；苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平降低丙戊酸钠浓度。,作用及用途1.抗癫痫:除失神小发作外各型有效,大发作及部分发作(首选),癫痫持续状态(iv)2.治疗中枢疼痛综合征:用于三叉神经痛,舌咽神经痛,坐骨神经痛等.3.抗心律失常药
7、 详见第二十二章,苯妥英钠(大仑丁,Dilantin),作用机制,膜稳定作用:抑制高频放电的发生及其向正常组织的扩散。(1)抑制强直后增强(PTP),阻止异常放电的扩散在突触前末梢受到一串强直性刺激后在突触后神经元上产生的突触后电位增强，其持续时间可延长60s。强直性刺激 突触前神经元内Ca2+积累突触前末梢持续释放神经递质突触后电位增强,实验装置,时间(分),幅度(mv),前,后,（2）阻断离子通道:阻断电压依赖性Na+通道：延长Na+通道复活的时间，具有频率依赖性。阻断电压依赖性Ca2+通道：L型和N型有效，T型无效。失神发作与丘脑和新皮层的尖波放电有关。丘脑每秒3次的棘波由T型Ca2+通
8、道的电流活动引起。,（3）抑制钙调素激酶：Ca2+的第二信使作用是通过Ca2+-钙结合蛋白(钙调素)靶酶(钙调素依赖性激酶)介导的。钙调素（calmodulin，CaM）由单一肽链构成，具有四个钙离子结合部位。结合钙离子发生构象改变，可激活钙调素依赖性激酶（CaM-Kinase）。,(4)其他机制：较大浓度时抑制K+外流,降低膜兴奋性；增强GABA的作用，GABA摄取,受体。,1.强碱性(口服/静脉注射)。口服一次给药达峰时间4-12小时，连续给药610天达稳态血浓，起效慢。用于癫痫持续状态须静脉注射。2.个体差异大3.非线性动力学消除:低于10g/ml时，按一级动力学消除，血浆t1/2约62
9、4小时；高于此浓度时，则按零级动力学消除，血浆t1/2可延长至2060小时。有效浓度为10-20g/ml。,【体内过程】,剂量个体化,不良反应 刺激性较强，口服有胃肠道刺激反应,静注可致静脉炎。1.与剂量有关的毒性反应：10g/ml时可有效地控制大发作；20 g/ml左右则可出现毒性反应。治疗癫痛持续状态时静注过快可引起心律失常，血压下降。口服过量引起急性中毒时主要影响小脑-前庭功能，表现为眩晕、共济失调和眼球震颤等，严重者出现小脑萎缩。20 g/ml眼球震颤30 g/ml共济失调，40g/ml精神错乱，50g/ml时以上出现严重昏睡以至昏迷。,2.慢性毒性反应：齿龈增生20%，多见于青少年；
10、外周神经炎30%；低钙血症，软骨症和佝偻病；巨幼细胞性贫血；多毛症。偶见精神异常、男性乳房增大、淋巴结肿大。3.过敏反应2%-5%：皮肤瘙痒、皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血等。偶见肝脏损害。罕见而严重。4.致畸反应：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等，被称为“胎儿妥因综合征”。,药物相互作用1.药酶诱导剂，加速许多药物的代谢：激素，避孕药。2.降低卡马西平、苯巴比妥血浓度。3.忌饮酒、浓茶、咖啡、味精。可与牛奶同服减轻胃肠道刺激。,苯巴比妥,1.除小发作外都有效。通常用于大发作和癫痫持续状态（戊巴比妥钠）。但镇静作用明显，不作为首选。2.机制与GABA受体上的一个变构调节单
11、位结合，延长Cl-通道开放的时间，加强GABA的效应。高浓度有拟GABA作用。阻断突触前膜Ca2+的摄取，减少Ca2+依赖性的神经递质(NE，ACh和谷氨酸等)的释放。在较高浓度时也可阻断Na+和Ca2+(L和N型)通道。3.不良反应：镇静、儿童行为影响（激动、多动症）、皮疹，新生儿出血（VitK），巨幼红细胞贫血（叶酸），骨软化（VitD），致畸。,扑米酮（primidone）中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对小发作无效。,乙琥胺,抑制丘脑T型钙通道，只对失神小发作有效。对其他类型癫痫无效。副作用较少。胃肠道反应；中
12、枢神经系统症状（焦虑、抑郁、短暂的意识丧失、攻击行为、多动、精神不集中和幻听等）；偶见严重再障致死。,1.地西泮是控制癫痫持续状态的首选药之一。静脉注射见效快，安全性较大。2.硝西泮对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效。3.氯硝西泮：失神小发作、肌阵挛发作、婴儿痉挛和不典型小发作为佳。,苯二氮卓类,四、新型抗癫痫药,氨已烯酸（vigabatrin，GVG）1.药理作用及作用机制 抑制GABA转氨酶，使脑内GABA浓度增加2-3倍。不可逆抑制剂，合成新的GABA转氨酶时药效才会消失，需要数日。因此：氨已烯酸的血浓度与临床疗效或不良作用的发生并不密切相关，因此药物血浓度测定并无必要。2
13、.体内过程口服t1/2为5-7小时，但药效学作用时间很长，约数天。/每日服1-2次即可。原形由肾脏排泄，老年人维持量需减少。,3.临床应用治疗部分发作及继发性全身强直阵挛发作的二线药物。治疗婴儿痉挛症效果良好。失神发作及肌阵挛发作无效，反而加重。另外用于。4.不良反应和注意事项急性：镇静、头昏，慢性：体重增加、认知功能的影响。神经精神不良反应可见抑郁或激越、脾气及性格改变，应密切观察。,拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）1.药理作用及作用机制频率依赖性的钠通道阻滞剂。抑制兴奋性神经递质天门冬氨酸及谷氨酸的病理性释放。2.体内过程口服t1/2为25-30小时：与酶诱导剂如卡马西平和苯妥英
14、合用时，平均半衰期缩短到14 小时左右；当单独与丙戊酸钠合用时，平均半衰期增加到近70 小时。,3.临床应用不典型失神、强直发作等全身发作；部分发作。严重肌阵挛发作无效，并可加重。4.不良反应和注意事项头昏、嗜睡、头痛、共济失调及复视，恶心、呕吐、弱视，减量即可好转。第1个月约3%-10%可出现变态反应性皮疹，同时用丙戊酸易发生。急性肾功能衰竭及血象改变（贫血、白细胞减少、血小板减少）等。,托吡酯（topiramate）1.药理作用及作用机制（1）阻滞电压依赖性钠通道（2）增强GABA抑制性功能（3）阻滞谷氨酸受体2.体内过程口服，生物利用度约80%。代谢产物有6种，但均无重要药理活性。血浆t
15、1/2为20-30小时，主要以原形从肾中排出。,3.临床应用单药治疗，但用量宜大。加用治疗，难治性癫痫：部分性发作、全身性发作、婴儿痉挛。4.不良反应和注意事项单药治疗时毒副反应发生率低。中枢神经系统：眩晕、感觉异常、语言障碍、嗜睡、思维异常、抑郁、意识模糊、遗忘等；胃肠道：食欲不振、恶心、腹泻等。托吡酯的抑制碳酸酐酶活性，影响酸的排泄，少数致肾结石形成。（多见于成人，约1%-5%）,加巴喷丁（gabapentin）氨基丁酸（GABA）的衍生物，作用方式尚不了解。对阵挛性惊厥有很强的对抗作用。对难治性复杂部分及继发性全身发作特别有效，二线药，适用于成人和3岁以上儿童。不良作用：复视、眼球震颤、
16、头昏、头痛、震颤、共济失调、恶心呕吐及镇静。在儿童可见注意力缺损、过度活动及发育迟缓等行为障碍少数病人体重增加。,非氨酯（Felbamate）抑制NMDA受体、激动GABAA受体半衰期为1421小时，90以上自肾脏排出。单用或合用治疗部分性发作；合并用药治疗因不典型小发作引起的部分性癫痫或全身性发作（大发作）。其常见副作用有恶心、呕吐、食少、头晕、肝酶升高、共济失调等，个别可发生血小板减少性再生障碍性贫血及致死性肝中毒。,五、癫痫药物治疗的一般原则,总原则：使用最少的药物和最小的剂量能完全控制癫痫发作，同时又不产生明显的毒副反应。,（一）抗癫痫药物治疗的时机决择诊断明确：排除其它发作性疾病，明
17、确癫痫的发作类型、发作频度、病因、发作诱因，是原发性癫痫还是继发性癫痫。有明确病因者，应尽早去除病因，有些患者在病因去除后仍有发作，则需AEDs治疗。不主张给AEDs治疗：第一次癫痫发作、发作极为稀少，一年偶发一二次。结构性脑部疾病、脑电图有明显癫痫样放电及合并神经系统阳性体征者，应该给予治疗。每年发作三、四次以上的患者，长期正规治疗。,（二）根据癫痫类型选择药物发作类型第一线药物第二线药物 部分性发作（单纯，卡马西平，苯妥英，丙戊酸，氯硝安定复杂，继发全身）苯巴比妥，妥泰 全身强直阵挛卡马西平，苯妥英，氯硝安定苯巴比妥，丙戊酸，妥泰 强直性发作卡马西平，苯妥英，丙戊酸，氯硝安定苯巴比妥，妥泰
18、 失神发作丙戊酸，乙琥胺氯硝安定，乙酰唑胺 失张力及非典型失神氯硝安定，丙戊酸，乙酰唑胺,卡马西平，苯妥英，苯巴比妥 肌阵挛性发作氯硝安定，丙戊酸，乙酰唑胺,硝基安定，苯妥英乙琥胺 婴儿痉挛促肾上腺皮质激素，妥泰氯硝安定,（1）单纯部分性发作：苯妥英钠或卡马西平。苯巴比妥及扑米酮过去作为首选药物虽有效，但因毒性多见故不常用。苯妥英钠在临床应用较长，疗效确切，对任何年龄和任何病因都有效。但非线性动力学，治疗指数小，不良反应发生率高，逐渐被卡马西平取代。年轻妇女最好避免用苯妥英钠作首选（影响容貌和致畸）。（2）.复杂部分性发作：卡马西平或苯妥英钠。苯巴比妥及扑米酮。卡马西平不良反应少，对精神症状有
19、改善，现已用作首选，尤其是育龄妇女。（3）.全身强直阵挛性发作：苯妥英钠或卡马西平。苯巴比妥及丙戊酸。丙戊酸疗效不如苯妥英钠或苯巴比妥，对原发性最好；效好的有光敏性发作，脑电图为3HZ棘-慢波型者。,（4）失神发作：开始治疗可用乙琥胺或丙戊酸，二线药还有氯硝西泮、甲琥胺。苯妥英钠及苯巴比妥可加重失神发作。乙琥胺疗效不如丙戊酸和氯硝西泮，但副作用和产生耐受性少，常用作首选。丙戊酸有肝脏毒性。丙戊酸优于乙琥胺之处在于其对强直阵挛发作也有效，故如病人同时存在失神及强直阵挛性发作则丙戊酸是首选药物。如单用无效则可合并用药。,（5）其他：肌阵挛性发作可用氯硝西泮、丙戊酸或乙琥胺；失张力性发作以丙戊酸为首
20、选药；婴儿痉挛常规用促肾上腺皮质激素及皮质类固醇，临床及脑电图异常可见即时的改善，但此治疗无法改变其长期预后。,（6）难治性癫痫：诊断正确，选药和剂量适当而仍然发作者。先后单独应用两种以上的一线药最大耐受剂量用药时间合理传统药物用大剂量，注意毒副作用。/更换第二、第三个药。/多药联用。/氯硝西泮。/新型抗癫痫药物。/辅助药物。,治疗无效,（7）癫痫持续状态：地西泮、苯妥英钠。苯巴比妥副醛、利多卡因异戊巴比妥、硫喷妥钠。,（三）用药个体化，合理调整用药剂量与方法1.剂量个体差异较大，直接影响药物的疗效和安全性，应坚持个体化原则。以药物安全范围的低限作为目标剂量。初始剂量为目标剂量1/3，逐周增加
21、，一般药物显效时间为1-2周，若无效再增加剂量，3-4周至目标剂量。已达到有效浓度上限而疗效不明显时应换药。更换药物时须在3-5日内递减，同时递增第二种药。老年癫痫患者普遍采用的中小剂量和短疗程治疗。定期随访。,常用抗癫痫药物的成人用量及有效血浓度药物开始剂量维持剂量有效浓度（mg/d）(mg/ml)苯妥英钠100mg,2次/天2005001020卡马西平100mg，2次/天3001200812苯巴比妥30mg，1次/晚9030015-40丙戊酸200mg，2次/天600180050-110妥泰25mg,1次/天200-400无需测量乙琥胺250mg，2次/天500150050-110氯硝安定
22、0.5mg，2次/天4620-80 ng/ml,2.开展治疗药物浓度监测（therapeutic drug monitoring，TDM）血浆或唾液药物浓度常规治疗2-4周治疗过程中出现大发作有不良反应出现时有肝肾疾病怀孕增量或减量,3.应随时注意药物不良反应的发生：致畸：腭裂、唇裂、先天性心脏病苯妥英钠为药酶诱导剂，加快口服避孕药灭活致避孕失败。长期服用苯妥英钠可引起慢性中毒，表现为小脑和前庭的功能障碍：眼球震颤，共济失调，眩晕，构音障碍，视物模糊，复视，头痛等。在儿童可造成永久性小脑功能损害。丙戊酸是目前常用的抗癫痫药中肝脏毒性最大的，可引起致命的爆发性肝炎，尤其是联合用药者。苯妥英钠、卡
23、马西平、乙琥胺等个别有再障。,（四）坚持单药治疗和联合治疗原则一线药物：传统AEDs有卡马西平、丙戊酸钠、苯妥因和乙琥胺。新型AEDs：拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯，次选加巴喷丁、左乙拉西坦、替加宾和氨己烯酸。1.传统一线AEDs（如卡马西平、丙戊酸钠）治疗无效。或某些原因不适合使用的患者，建议使用新型AEDs。正规使用一种药物已达高剂量满3个月至6个月治疗疗程，仍不能控制发作、且出现明显毒副作用时，判断为治疗无效。2.尽可能单一用药,3.联合治疗治疗无效者，更换使用另一种AEDs单药治疗。应该采用规范的换药方法。只有在正规使用多种AEDs单药治疗后仍不能控制发作的患者，才考虑采用两种AEDs联合治疗（或辅助治疗）。,化学结构相同的药物，如苯巴比妥和扑痫酮，氯硝西洋和地西洋，不宜联合使用。副作用相类似的AEDs，也均不能联合使用。注意药物相互作用对血药浓度的影响，拉莫三嗪增加丙戊酸的药物血浓度，明显降低卡马西平的药物血浓度。,（五）长期治疗与停药：完全停止发作3-5年，脑电图检查，1-2年内逐渐减药全身性强直阵挛发作不少于1年，失神发作不少于6个月。,
