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1、第九节骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN),2008年之前称为骨髓增殖性疾病（myeloproliferative diseases，MPD）MPN 是以骨髓一系或多系髓系（粒、红、巨核）细胞持续增殖为特征的一组克隆性造血干细胞疾病。临床上起病缓慢，血细胞有质和量的改变，肝、脾肿大，常并发出血、血栓及髓外造血。与骨髓增生异常综合征（MDS）所见无效造血相反，增殖的细胞分化成熟相对正常，外周血粒细胞、红细胞和/或血小板增多。常见肝、脾肿大是由于脾或肝扣留了过多的血细胞、髓外造血、白血病细胞浸润或以上多因素所致。,本组疾病主要包括以下4种疾病：(1)真
2、性红细胞增多症,(2)骨髓纤维化,(3)慢性粒细胞白血病,(4)原发性血小板增多症。,WHO（2001）MPN分型,慢性粒细胞白血病（CML）慢性中性粒细胞白血病（CNL）慢性嗜酸性粒细胞白血病（高嗜酸性粒细胞综合症）（CEL/HES）真性红细胞增多症（PV）慢性特发性骨髓纤维化（CIMF）原发性血小板增多症（ET）慢性骨髓增殖性疾病，不能分类（CMPD-U）。,WHO（2008）MPN修订,（1）慢性骨髓增殖性疾病改为骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms)。（2）由于JAK2V61 7F基因的突变在大部分真性红细胞增多症(Pv)及约一半的原发性骨髓纤维化(
3、PM)及特发性血小板增多症(ET)中存在。为此PV、PH、ET的诊断标准都有所改变。（3）把肥大细胞增多症(mastocytosis)归于此栏中，且分为5类肥大细胞肿瘤。,WHO（2008）MPN分型,慢性粒细胞白血病，BCR-ABLI阳性慢性中性粒细胞白血病真性红细胞增多症原发性骨髓纤维化原发性血小板增多症慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特殊类型肥大细胞增生症 皮肤肥大细胞增生症 系统性肥大细胞增生症 肥大细胞白血病 肥大细胞肉瘤 皮肤外肥大细胞肿瘤骨髓增殖性肿瘤，无法分类,一、CML,在WHO分类中，CML被明确的定义为一种以Ph染色体，即t(9;22)(q34;q11)和 BCR/ABL融合基
4、因的恒定存在为特征的骨髓增殖性肿瘤。CML100%有BCR/ABL融合基因。也是世界上第一个被发现染色体异常（Ph染色体）相关的恶性疾病。第一个发现染色体异常导致遗传物质从一条染色体向另外一条染色体易位形成的融合基因（BCR/ABL）。也是第一个采用针对特异性分子缺陷靶点治疗的疾病（格列卫）。,二、慢性中性粒细胞白血病（CNL）,CNL是一种罕见的MPN，其特征为外周血中性粒细胞持续增多，由于中性粒细胞增殖而骨髓增生极度活跃，肝脾肿大。无Ph染色体或BCR/ABL融合基因，可有+8，+9，del（20q），del（11q14）(1)。诊断时应排除所有引起中性粒细胞增多的原因，排除其他所有骨髓增
5、殖性疾病。,CNL诊断标准,外周血白细胞增多25109L，中性分叶核和杆状核细胞80%，幼稚粒细胞（早、中、晚幼粒细胞）10%，原始粒细胞1%；骨髓活检增生极度活跃，中性粒细胞比例和数量增多、成熟正常，骨髓原始粒细胞5%；肝、脾肿大；无生理性中性粒细胞增多的原因；无Ph染色体或BCR/ABL融合基因；无其他骨髓增殖性疾病的证据；无MDS或MDS/MPN的证据。由此可见该标准除、外，基本是排除性的，骨髓活检也不是金标准。,三、慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）,WHO定义：CEL 是一种嗜酸性前体细胞自主性、克隆性增殖，导致外周血、骨髓及周围组织嗜酸性粒细胞持续增多的骨髓增殖性肿瘤。白血病浸润或嗜
6、酸性粒细胞释放细胞因子、酶或其他蛋白导致器官损害。是另一种目前难以明确诊断的MPN。,CEL的诊断,CEL的外周血嗜酸性粒细胞1.5109L，无Ph染色体或BCR/ABL融合基因，外周血或骨髓原始细胞20%。骨髓活检有其特征性的形态改变：骨髓增生极度活跃，以嗜酸性粒细胞增生为主，各阶段嗜酸性粒细胞增生均增生，以中晚幼阶段为主（反应性嗜酸性粒细胞增多以分叶杆状核为主），红系细胞极少见，各种形态巨核细胞均可见，单个圆核巨核细胞不多见。,四、真性红细胞增多症（Polycythemia vera，PV）,P208 真性红细胞增多症（PV）为慢性进行性克隆性造血干细胞增殖性疾病,主要累及红系,粒系和巨核
7、系也可增生,引起红细胞量绝对增多,血红蛋白增高,常伴白细胞和血小板增多及脾肿大。,诊断标准,分、两类：1：红细胞容量较正常平均预期值 25%，或b男 185/，女 165/；2：无继发性红细胞增多原因，无家族性红细胞增多症，无促红细胞生成素（EPO）增高原因(缺氧，动脉PaO2 0.92%；高氧亲和力血红蛋白病、截短的EPO受体、肿瘤不适当分泌EPO)；3：脾肿大;4：无染色体和BCR/ABL融合基因,但可有其他克隆性遗传学异常;5：体外细胞培养有内源性红系集落形成。,1：血小板增多400109/;2：白细胞 12109/;3：活检显示全髓增生,以红系和巨核系增生明显;4：血清EPO减低。凡具
8、有1、2及A类中其他任何1项，或1、2及B类中其他任何2项，即可诊为。,五、原发性骨髓纤维化（Primary myelofibrosis）,原发性骨髓纤维化，以往称慢性特发性骨髓纤维化是一种以骨髓巨核细胞和粒细胞增生为主要特征的克隆性骨髓增生性肿瘤，伴有骨髓纤维组织反应性增生和髓外造血。,纤维化前期,(1)临床上无或轻度脾或肝肿大,轻度贫血、轻至中度白细胞增多和轻至明显血小板增多;(2)形态学上有无或轻度幼粒幼红细胞血象,无或轻度红细胞形态不一,少许泪滴状红细胞;(3)增生,中性粒细胞增生,巨核细胞增生和不典型(巨核细胞聚集、核异常分叶、裸核),无或极微网硬蛋白纤维化。,纤维化期,(1)临床上
9、中度至明显脾肿大和肝肿大,中度至明显贫血,白细胞低、正常或增高,血小板减少、正常或增多;(2)形态学上显示幼粒幼红细胞血象,红细胞明显形态学不一和泪滴状红细胞;(3)细胞增生低下,网硬蛋白和或胶原纤维化,血窦扩张有窦内造血,巨核细胞增生和异常明显(巨核细胞聚集、核异常分叶核、裸核),以及新骨形成(骨硬化)。,六、原发性血小板增多症（Essential thrombocythemia，ET）,原发性血小板增多症（ET），亦称特发性血小板增多症是一种主要累及巨核系的克隆性骨髓增殖性疾病。表现为巨核细胞增生,血小板持续增多,临床上出血和/或血栓形成,并有脾脏肿大。发病多为5070岁。,诊断标准,(1
10、)持久血小板计数 6 0 0 1 0 9/;(2)BM活检 以巨核系增生为主,大成熟巨核细胞增多。排除标准:(1)无PV证据；(2)无CML证据,无Ph染色体和BCR/ABL融合基因;(3)无CMF证据,无胶原纤维化,网硬蛋白纤维化无或轻微;(4)无MDS依据,无 5-、(3;3)(2 1;2 6)、(3)(2 1;2 6);无明显粒细胞病态造血现象,即使有小巨核细胞也很少;(5)无反应性血小板增多依据,无炎症或感染,肿瘤和脾切除。,七、MPN-U,(1)可有肝脾肿大;(2)血细胞三系可不等程度的增多,可有幼稚细胞,单核细胞 185/,女性 165/)、(血小板持续 6 0 0 1 0 9/)的标准,或有不同程度贫血;(3)骨髓象显示全髓性增生,原始细胞 1 0%,无病态造血现象。活检无或轻度网硬蛋白纤维化(切片面积 1/3),无胶原纤维化(除外CMF),无MDS的幼稚细胞异常定位(ALIP);(4)Ph染色体和BCR/ABL融合基因均阴性,除外CML;(5)排除感染、毒素、免疫抑制药物、细胞因子、生长因子和肿瘤(含转移癌)引起的反应性骨髓增殖变化(含和骨硬化).,
