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1、病例,陈某，23岁，已婚，南昌市青山湖区罗家镇人G1P0，因停经20+1周，发现甲状腺功能减低，要求终止妊娠入院。患者两年前发现甲低，口服左旋甲状腺钠治疗，剂量50ug/d,后定期监测甲状腺功能，本次检查结果：TSH2.0 mIU/L,FT4,FT3,T3,T4均正常，因在外院产检时，医生告知其甲低可致胎儿畸形，故要求终止妊娠。,甲状腺疾病与妊娠,一、妊娠期母体甲状腺功能的变化二、妊娠期母体甲状腺自身免疫的变化,甲状腺疾病与妊娠,三、妊娠合并甲状腺功能亢进(甲亢)四、妊娠合并甲状腺功能减退(甲减)五、甲状腺自身免疫异常与妊娠（产后甲 状腺炎）,一、妊娠期母体甲状腺功能的变化,1、母体甲状腺激素
2、产生和代谢的改变 2、妊娠期母体甲状腺相关检测指标的变 化,1、母体甲状腺激素产生和代谢的改变,T4 和 T3：正常成人甲状腺每天分泌 T4 100g,血清中的 T4 全部来源于甲状腺,血清 T3 则 20%来源于甲状腺,80%来源于外周组织的 T4 转换 FT4 和 FT3：T4 和 T3分别以结合型（血清甲状腺球蛋白TGB）和游离型（FT4 和 FT3）FT4 和 FT3方能进入外周组织，发挥生理作用。TT4 和 TT3：,1、母体甲状腺激素产生和代谢的改变,TBG增加 绒毛膜促性腺激素(hCG)增加 胎盘 型、型脱碘酶活性增加肾脏对碘清除率增加,（1）TBG增加,妊娠妇女血清 T BG浓
3、度从孕 610周开始增加,在孕 2024 周达到平台,并持续妊娠的全过程,血清 T BG达到非妊娠时基值的 1.52倍。,（1）TBG增加,（1）TBG增加,原因：雌激素引起肝脏 T BG合成增加以及雌激素所致的 T BG糖基化使 T BG代谢清除率减慢和半衰期延长。结果：血清总 T4(TT4)、总 T3(TT3)的浓度增加,甲状腺外 T4 的贮存池增大,T4 增加至 300g 左右。在碘充足地区,血清游离 T4(FT4)、游离 T3(FT3)的浓度仍然可以维持在正常范围,（2）绒毛膜促性腺激素(hCG)增加,妊娠时血清 hCG的浓度在受孕后的第一周就开始增加,在 3个月内达到高峰,然后下降,
4、所以这种变化主要影响妊娠的13个月(孕早期)hCG与 TSH有相同的亚单位、相似的亚单位和受体亚单位,hCG升高可以导致垂体 甲状腺轴的抑制血清hCG浓度每增加 10 000 IU/L,血清 T4 浓度增加 0.6pmol/L,同时血清TSH浓度减少0.1 mIU/L,（2）绒毛膜促性腺激素(hCG)增加,孕早期15%的血清 TSH水平低于正常孕中期(46 月)10%，孕晚期(710 月)5%，hCG高峰仅能维持数天,所以不能导致甲亢。仅有1.5%的妊娠妇女由于 hCG对甲状的刺激作用发生妊娠一过性甲亢。妊娠滋养细胞疾病易合并甲亢,（3）胎盘 型、型脱碘酶活性增加,胎盘中 型、型脱碘酶可介导
5、T4 向 T3,T4、T3向 rT3 和 T2 的转化 当母体T4浓度下降时(如甲减或碘缺乏时)脱碘酶有助于维持甲状腺激素在体内的稳态,（4）肾脏对碘清除率增加,妊娠期间由于肾小球滤过率的增加,肾脏对碘的清除率增加,还有一部分碘和碘化甲腺原氨酸从母体转运至胎儿体内,因此,血清中无机碘的浓度下降。生活在边缘性缺碘地区的妇女妊娠期间会出现碘绝对或相对缺乏和甲状腺体积的增大。,2、母体甲状腺激素产生和代谢的改变,TBG增加 绒毛膜促性腺激素(hCG)增加 胎盘 型、型脱碘酶活性增加 肾脏对碘清除率增加,妊娠甲状腺功能调节紊乱,2、妊娠期母体甲状腺相关检测指标的变化,2、妊娠期母体甲状腺相关检测指标的
6、变化,TSH TSH是判断甲状腺功能的最敏感指标普通人群中 TSH的正常范围是0.34.8 mIU/L,呈对数正态分布Haddow对1126名孕妇的研究结果显示,妊娠早期(913 周)TSH 中位数为 1.00mIU/L,妊娠中期(1521 周)为 1.29 mIU/L,2、妊娠期母体甲状腺相关检测指标的变化,TSH影响因素：1、妊娠，HCG2、甲状腺自身抗体3、碘营养状态4、妊娠胎儿的数量,TSH 水平的正常上限可能接近 2.0mIU/L,并将2.5 mIU/L 定为妊娠早期母体血清 TSH,2、妊娠期母体甲状腺相关检测指标的变化,FT4 尚没有合适的妊娠期特异的以及方法特异的 FT4 参考
7、范围。妊娠期间 FT4 变化规律是高峰出现在 812 周,较基值增加 10%15%,然后下降,在20周回到非妊娠水平,2、妊娠期母体甲状腺相关检测指标的变化,TT4 TT4 测定已经在临床应用了 20 年妊娠对 TT4 的影响主要是T BG,与非妊娠状态比较,T BG增加 1.5 倍,TT4 在妊娠期间亦增加约为非妊娠时的 1.5 倍在妊娠期间优先选择 TT4 而不是 FT4 来评价甲状腺功能 从现有的正常妊娠资料看,TT4 在第 8 周已经上升 50%,第 10 周上升至最高,增加60%左右,2、妊娠期母体甲状腺相关检测指标的变化,妊娠期：可以通过应用系数 1.5 来调整妊娠时 TT4 的参
8、考范围。TT4 低于 100 nmol/L(7.8g/dL)可以作为妊娠时低 T4 血症的诊断依据。,二、妊娠期母体甲状腺自身免疫的变化,1、妊娠对免疫系统的影响 妊娠是母体对胎儿免疫排斥的一种平衡机制的体现。,所有的自身免疫病包括自身免疫性甲状腺病(AITD)、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、结节性大动脉炎等在妊娠时都出现病情缓解,分娩后免疫反跳又使自身免疫疾病加重,二、妊娠期母体甲状腺自身免疫的变化,2、妊娠对甲状腺自身免疫的影响 育龄妇女甲状腺自身抗体阳性率在 5%10%。由于妊娠期母体免疫状态的改变,AITD在妊娠期和产后表现出许多特殊的形式,而 AITD 本身又常常影响妊娠过程,二、
9、妊娠期母体甲状腺自身免疫的变化,三、甲亢与妊娠,1、概述：妊娠期甲亢包括妊娠前已确诊的甲亢和妊娠期初诊甲亢hCG相关性甲亢,包括一过性妊娠剧吐甲亢,临床表现与甲亢相似,应予以鉴别妊娠期甲亢的患病率为 0.1%0.2%。95%妊娠期甲亢由病所致妊娠期甲亢临床表现的规律：是妊娠前5个月甲亢症状加重,后5个月症状减轻,分娩后再次加重,三、甲亢与妊娠,2、甲亢对妊娠和胎儿的影响 未控制的甲亢对妊娠妇女的不良影响包括流产、早产、先兆子痫、充血性心力衰竭、甲状腺危象、胎盘早剥和感染等对胎儿的影响有新生儿甲亢、宫内生长迟缓、早产儿、足月小样儿(SG A)、死胎等,三、甲亢与妊娠,2、甲亢对妊娠和胎儿的影响甲
10、亢与先天畸形发生率的关系尚无定论Momotani 等报道未接受治疗的甲亢患者的胎儿畸形发生率为6%；经ATD 治疗组的发生率则为 1.7%；甲状腺功能正常组的发生率为 0.2%。但是也有文献报道甲亢与胎儿畸形无关,三、甲亢与妊娠,3、妊娠期甲亢的临床表现与诊断 妊娠期甲亢主要包括两种类型:（1）妊娠合并甲亢（2）hCG相关性甲亢,三、甲亢与妊娠,（1）妊娠合并甲亢如妊娠妇女体重不随妊娠月数而相应增加、四肢近端消瘦、休息时心率在100次/min以上应 疑为甲亢。如血清 TSH 降低,FT3 或 FT4 升高可诊断为甲亢。如果同时伴有浸润性突眼、弥漫性甲状腺肿、甲状腺区震颤或血管杂音、血清甲状腺刺
11、激性抗体(TSAb)阳性,可诊断为 Graves病,三、甲亢与妊娠,（2）hCG相关性甲亢(一过性妊娠剧吐甲亢)表现为长期严重的恶心、呕吐,体重下降 5%以上,严重时出现脱水和酮症。甲状腺无阳性体征。血清 TSH水平减低、FT4 或 FT3 增高;血清 hCG水平增高,并且与病情的程度相关,有助于与妊娠期 Graves 病的鉴别,三、甲亢与妊娠,3、治疗和监测妊娠期甲亢的治疗首选ATD:丙硫氧嘧啶(PTU)和甲巯咪唑(他巴唑,MMI)少数患者需要选择手术治疗 禁用放射性碘治疗,三、甲亢与妊娠,（1）ATD对胎儿的影响：ATD 的胎盘通过率：PTU者脐带血和胎儿血清与母体血清药物浓度的比值在 0
12、.270.35,而服用 MMI 者其比值为0.721.0,说明 PTU 的胎盘通过率低于 MMI,PTU通过胎盘的量是MMI的1/4。,三、甲亢与妊娠,(2)ATD的致畸作用：有不同的观点 1）Momotani 等报道在未经治疗的甲亢孕妇中,胎儿先天畸形的发生率为 6%;经MMI治疗后甲状腺功能恢复正常的孕妇,胎儿先天畸形的发生率为1%。普通人群自发先天畸形的发生率为 2%5%;经 PTU 治疗的孕妇中,胎儿先天畸形的发生率为3%;MMI治疗的孕妇中,胎儿先天畸形的发生率为 2.7%。这说明孕期应用 PTU 和MMI都不会使胎儿先天畸形的发生率增加 2)北京协和医院连小兰等：妊娠早期服用MMI
13、者,新生儿发生先天畸形的危险是服用 PTU者的19.3倍,是未用ATD治疗者的42.9倍。,三、甲亢与妊娠,（3）妊娠期甲亢ATD 的使用目标妊娠期甲亢治疗的目标是使用最小量的 ATD,在尽可能短的时间内使甲状腺功能恢复正常,保证母体和胎儿健康。ATD剂量应当尽可能减小,指标是维持血清 FT 4 在正常值的上1/3范围,三、甲亢与妊娠,（3）妊娠期甲亢ATD 的使用用法起始剂量 PTU 100 mg,每8小时一次,或者MMI10 mg,一日两次。临床症状和甲状腺功能出现改善,ATD的剂量应当减少。最小剂量的ATD(PTU 50mg/d或MMI 5 mg/d)维持甲状腺功能正常持续数周后,可以停
14、药。但是目前主张维持治疗到妊娠 3236周,可避免甲亢复发。,三、甲亢与妊娠,（3）妊娠期甲亢ATD 的使用监测治疗初期每 2 周检查甲状腺功能,以后延长至 46 周。多数患者在 38 周甲状腺功能恢复正常。如果甲亢复发,可以再次使用ATD治疗,三、甲亢与妊娠,（3）妊娠期甲亢ATD 的使用监测甲亢要使用 FT4 作为监测甲状腺功能的指标,因为孕妇血清 FT4 水平与脐带血的 FT4 水平显著相关,与 FT3 缺乏相关性血清FT4 达到正常后数月,血清 TSH水平可以仍然处于抑制状态,因此开始治疗的前2 个月,TSH水平不能作为监测指标。TSH水平达到正常是甲亢得到有效控制的指标,此时,ATD
15、应当减量或者停药,三、甲亢与妊娠,（3）妊娠期甲亢ATD 的使用决定妊娠对于既往患甲亢的患者,如在 ATD 治疗中,血清 TSH达到正常范围,停用 ATD 后可以怀孕或者减少ATD 的剂量,使血清 FT4 处于正常值的上 1/3范围,也可以怀孕一部分学者主张怀孕前应当停用MMI,改用 PTU,避免MMI可能引起的畸形,三、甲亢与妊娠,（3）妊娠期甲亢ATD 的使用-哺乳传统的观点认为服用 ATD 的产妇不能哺乳，K ampmann首次推翻了这个传统的观点。他观察了7例产妇服用 PTU 200 mg后4 h 时乳汁的药物浓度,发现乳汁中 PTU 的药量是服用剂量的0.025%(范围0.007%0
16、.077%),该药物浓度对于一个 4 kg重的婴儿来说就相当于一名 70 kg 重的成人每天服用 3 mg 的 PTU。MMI约为 PTU 的 47 倍,三、甲亢与妊娠,（4）手术治疗 目前,治疗妊娠期甲亢很少应用手术方法。手术治疗的指征:甲状腺肿大显著,需要大剂量 ATD 才能控制,PTU 剂量大于 400 mg/d,也有人认为 PTU 剂量大于 300 mg/d 就应进行手术治疗。对ATD过敏。心理负担重,过度担心药物对胎儿的副作用或不能遵医嘱规律服药。手术应在妊娠46 个月进行。在妊娠 3 个月内手术容易引起流产,三、甲亢与妊娠,(5)其他治疗131I治疗：妊娠期甲亢禁用放射性碘治疗受体
17、阻断剂：有文献报道合并使用ATD和普奈洛尔,自发性流产的发生率为24.4%,单纯 ATD 治疗仅为 5.5%。普奈洛尔还可能引起胎儿宫内生长迟缓、产程延长、新生儿心动过缓、低血压、低血糖和高胆红素血症等并发症,故应慎重使用碘剂：碘化物可以引起新生儿的甲状腺肿和甲减,妊娠期尽量不用,但是在甲状腺手术之前和甲状腺危象抢救时可以短期内应用,四、甲减与妊娠,1、甲减对妊娠和胎儿的影响 临床甲减患者生育能力降低。妊娠期母体甲减与妊娠高血压、胎盘剥离、自发性流产、胎儿窘迫、早产以及低体重儿的发生有关,四、甲减与妊娠,胎儿需要 T4 来保证正常的脑神经发育以及其他器官系统的发育。大约妊娠第20周,胎儿甲状腺
18、功能才能完全建立,合成和分泌足量的甲状腺激素。在此之前,胎儿的甲状腺激素主要来源于母体,特别是在妊娠早期(12 周前)胎儿的甲状腺激素完全依赖母体提供。已经明确母体临床甲减与后代的神经精神发育障碍有关。甲状腺激素减少,可造成胎儿发育期大脑皮质中主管语言、听觉和智力的部分不能得到完全分化和发育。目前的研究提示妊娠期母体亚临床甲减或孤立的低 T4 血症的后代智力和运动能力可能受到轻度的损害。,四、甲减与妊娠,2、妊娠期甲减的临床表现与诊断 妊娠期临床甲减和亚临床甲减的诊断,临床型甲减具有水肿、怕冷、体重增加、嗜睡、反应迟钝等临床表现,实验室检查血清 TSH增高,FT4 和 TT4 减低。亚临床甲减
19、没有明显的临床症状,实验室检查血清TSH增高,FT4 和 TT4 正常。孤立的低 T4 血症是指妊娠期间 TSH正常,仅 TT4 或 FT4 降低,四、甲减与妊娠,2、妊娠期甲减的临床表现与诊断目前推荐 TSH 2.5 mIU/L 作为妊娠早期保守的上限,超过这个上限可以考虑诊断为妊娠甲减。该上限值较非妊娠成人 TSH上限值(45mIU/L)降低了近 50%TT4 不受检测方法的影响,在非妊娠人群 TT4 的参考范围稳定,因此,在妊娠期间优先选择 TT4 而不是 FT4 来评价甲状腺功能,可以通过应用系数 1.5 来调整妊娠时 TT4 的参考范围。TT4 低于100 nmol/L(7.8g/d
20、L),TSH正常可以诊断为妊娠期孤立的低 T4 血症,四、甲减与妊娠,3、妊娠期甲减的治疗 胎儿发育尤其是脑发育主要依赖母体充足的 T4 水平,而不是 T3 水平 L-T4 是妊娠妇女或准备妊娠的妇女甲状腺激素替代治疗首选的制剂,四、甲减与妊娠,3、妊娠期甲减的治疗-目标妊娠妇女一旦确诊甲减,应及时、足量补充外源性L2T4,纠正母体的甲状腺激素水平,保证妊娠46个月内母体对胎儿的甲状腺激素的供应,满足胎儿第一个脑快速发育期对甲状腺激素的需要。整个妊娠过程中应尽早使血清 TSH达到 0.32.5 mIU/L;血清 FT4 保持在非妊娠成人正常范围的上 1/3 水平;血清 TT4 维持在非妊娠成人
21、正常值的1.5倍水平,四、甲减与妊娠,3、妊娠期甲减的治疗时机胎儿的甲状腺自妊娠第 12 周开始分泌甲状腺激素,20 周以后甲状腺功能完全建立。因为治疗目标是保证胎儿第一个脑快速发育期,即妊娠46个月内的甲状腺激素足量供应,必须在妊娠 4 个月前启动。启动的时间越早越好,最好妊娠开始即达到血清 TSH 2.5 mIU/L 的标准,四、甲减与妊娠,3、妊娠期甲减的治疗 L-T4 治疗剂量 妊娠妇女发生甲减的原因不同,L-T4 需要量不同,通常妊娠期间L-T4 剂量较非妊娠需要量增加 30%50%L-T4 剂量增加的平均时间是妊娠 8 周。增加剂量的多少取决于TSH增高的程度和母体甲减的原因。AI
22、TD 需要增加35%40%的剂量;甲状腺手术和131I 治疗后的甲减需要增加 70%75%的剂量,四、甲减与妊娠,3、妊娠期甲减的治疗 L-T4 治疗剂量在妊娠期诊断的甲低初次剂量为：150ug/d,每4周测TSH浓度TSH20 mIU/L,每日增加100ug；TSH10-20 mIU/L,每日增加75ug;TSH10 mIU/L,每日增加50ug；直至TSH及甲状腺素恢复正常水平，该每8周测TSH浓度,四、甲减与妊娠,4、甲状腺功能的监测大多数患有甲减的妇女在妊娠期部分或大部分时间处于治疗不足状态妊娠期间,如果L-T4 剂量稳定,建议每68周测定一次 TSH。如果调整L-T4 剂量,每46周
23、测定一次 TSH,四、甲减与妊娠,5、妊娠期甲减的治疗 孕前 对于妊娠前确诊的甲减妇女,如果在L-T4的治疗之中,怀孕前应当调整L-T4 的剂量,使 TSH控制在2.5 mIU/L 以,四、甲减与妊娠,6、亚临床甲减的治疗及监测 未治疗的亚临床甲减或孤立的低 T4 血症是否对胎儿和母亲带来危害目前尚有争议 对于亚临床甲减的妊娠妇女是否给予治疗也未达成共识。最近的一项循证医学研究推荐对患有亚临床甲减的妊娠妇女给予L-T4治疗L-T4 的应用剂量应当是尽快使 TSH低于2.5 mIU/L。治疗过程中每 46 周监测甲状腺功能以及时调整药物用量。,四、甲减与妊娠,7、妊娠期甲减的筛查 目前不推荐对妊
24、娠妇女作甲状腺功能的普查,而主张对可能患甲减的高危人群做妊娠前的筛查。一旦诊断为临床甲减,立即给予L-T4 治疗;如果甲功正常,建议定期随诊观察。甲减的高危人群包括:已知具有甲状腺疾病史、甲状腺肿和甲状腺手术切除史者。正在服用甲状腺素片者。有自身免疫疾病病史和家族史者,例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、1 型糖尿病等。既往或在妊娠中发现血清 TSH增高者或者血清甲状腺自身抗体阳性者,五、甲状腺自身免疫异常与妊娠,PPT（产后甲状腺炎）甲状腺自身免疫异常与自发性流产 甲状腺自身抗体与产后抑郁母体甲状腺自身抗体对后代智力的影响,五、甲状腺自身免疫异常与妊娠,PPT（产后甲状腺炎）,1、概述PPT
25、是一种与妊娠密切相关的自身免疫性甲状腺炎。妊娠作为一个诱发因素,使潜在的自身免疫甲状腺炎转变为临床显性疾病。PPT通常发生在产后1年内,也可以发生在其他形式结束妊娠后的520 周。其患病率 1.9%16.7%。,PPT（产后甲状腺炎）,1、概述妊娠早期的甲状腺自身抗体（TPOAb）是预测 PPT的重要指标60%70%在妊娠早期 TPOAb 阳性的妇女在产后发生 PPTTPOAb阳性的妇女发生 PPT的危险性是 TPOAb阴性妇女的2023倍甲状腺自身抗体阳性妇女发生 PPT的病情较阴性者严重,PPT（产后甲状腺炎）,2、临床特征典型的 PPT临床病程为双相改变,即甲亢期和甲减期,然后进入恢复期
26、。但是,并不是所有病例都有3期表现,具有3期表现者约占26%,仅有甲亢表现者约占38%,仅有甲减表现者约占 36%。20%的病例甲减不能恢复而发展成永久性甲减。69%的患者再次妊娠时 PPT可能复发,PPT（产后甲状腺炎）,3、PPT诊断 诊断依据为:妊娠前和妊娠中无甲状腺功能异常的病史。产后一年之内发生甲状腺功能异常。甲状腺131I摄取率减低。TSH受体抗体(TRAb)阴性 PPT需与产后 Graves 病、亚急性无痛性甲状腺炎和桥本甲状腺炎相鉴别。,PPT（产后甲状腺炎）,4、PPT的治疗：PPT的甲亢期呈自限性,一般不需要应用 ATD治疗,症状严重者可以给予受体阻断剂。甲减期可以给予L-T4 替代治疗。建议对 TPOAb 滴度高、存在甲减期以及甲状腺超声显示低回声的妇女进行长期随访观察,对永久性甲减患者给予L-T4 终身替代治疗。,甲状腺疾病与妊娠,请 批 评 指 正,Thank you!,
