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1、概述,共济失调性毛细血管扩张综合征（Ataxia-telangiectasia，AT）是一种较少见的常染色体隐性遗传病，发病率为0.51.0/10万人口。它是累及神经、血管、皮肤、单核巨噬细胞系统、内分泌的原发性免疫缺陷病。Louis-Bar（1941）首先描述了该病，Boder和 Sedgwick（1977）综述分析了该病例，命名为AT，又称Louis-Bar综合征。,发病机制,AT是一种染色体不稳定综合征，具有自发性染色体断裂和重排的特征，常见有t（14q+；14q-），即同源14号染色体易位，也有14号染色体与7、8号或X染色体易位的现象。染色体断裂点多见于14q11q12、7p13p1
2、5和7q32q35。,ATM基因,位于1lq22q23，全长150kb，编码序列12kb，共有66个外显子，外显子长度243至634bp不等，内含子大小从100bp至1lkb不等；1a和1b为选择性剪切位点，在不同的转录中起作用，第4外显子为第一个编码外显子；5/和3/端各有1个非翻译区（UTR），表现为强烈的可变性；该基因开放阅读框（ORF）有9168个核苷酸，编码一个有3056个氨基酸残基，分子量350000的蛋白质。,ATM基因,主要特点：ATM基因突变位点可见于整个ATM基因，无突变热点。（包括确实突变、剪切突变、插入突变、框内缺失等）ATM基因是发现的外显子最多的人类基因之一，也是最
3、重要的基因之一，它被视为看家基因。,ATM基因,主要功能：与DNA损伤修复有关；对细胞周期有调控作用；可控制免疫细胞对抗原的反应；可介导细胞对胰岛素的反应；可能与性成熟有关。,损伤监视网络假说：,ATM基因蛋白产物参与构成一条信号转导级联途径，该途径可导致多种不同的结果，如细胞周期缓进、DNA修复、细胞凋亡等。有些AT患者可能出现两个缺陷：细胞周期调控缺陷，导致细胞周期不能缓进而修复受损的DNA；DNA修复机制缺陷。两者均造成遗传不稳定性，易患癌症和抗射线作用障碍。而细胞凋亡是由于患者a-甲胎蛋白水平升高所致。该假说解释了AT患者的表型。,临床表现,AT是一种累及神经系统、免疫系统等多系统损伤
4、的综合征，临床表现复杂，预后不良，2/3死于20岁以前。常见异常 偶发异常,常见异常：,生长发育：生长发育缺陷；中枢神经系统：进行性共济失调及中枢神经系统功能退化，尤其是小脑；皮肤和结膜：球结膜毛细血管扩张，以后出现在鼻梁、耳廓和其他部位；呼吸系统：粘膜炎症，常见呼吸道感染和支气管扩张；免疫系统：细胞免疫缺陷伴胸腺发育不良，扁桃体和腺样淋巴组织发育不良，淋巴细胞减少，血清和分泌型IgA、IgE降低或缺少，并出现低分子量的IgM。,皮肤和头发：皮肤或头发色素沉着区域变异，有牛奶咖啡斑，硬皮病变；淋巴网状系统：大约10%患者有恶性肿瘤，包括白血病、肉瘤和霍奇金病。性腺：性腺发育不全伴卵巢发育不全或
5、缺少，卵巢无性细胞瘤或发育不良，不孕。其他,偶发异常：,球结膜毛细血管扩张,女性患者,检查,外周血检查：血清-甲胎球蛋白增高；低丙种球蛋白血症，血清中选择性IgA、IgE、IgG减少或缺乏，IgM略高；外周血淋巴细胞数量减少及功能异常，如淋巴细胞对植物血凝素的转化率和 E-玫瑰花实验的形成率均降低；血清糖耐量试验异常，但无尿酮及尿糖；外周血淋巴细胞培养可见染色体断裂、移位。,检查,脑脊液检查：早期肌电图：提示神经诱发电位幅度降低，中晚期出现运动和感觉传导速度减慢。头颅CT和MRI：均提示不同程度的小脑萎缩、第4脑室扩大。,诊断治疗,AT诊断：AT诊断是基于典型的临床表现和以上检查，特别是血清-
6、甲胎球蛋白、IgA、IgE的检测和头颅 MRI检查。皮肤成纤维细胞培养后经7射线照射证实DNA修复功能有缺陷有确诊意义。,诊断治疗,基因诊断和产前诊断：先证者确诊后，对其同胞兄妹行症状前诊断或对胎儿行产前诊断是可行的。抽提胎儿羊水gDNA及待证者、先证者及父母外周血gDNA，经D11S1818、D11S1819、D11S2179三对（CA）n引物扩增，行连锁分析，判断胎儿及待证者是否遗传了两条致病染色体。,鉴别,1Friedreich共济失调该病虽有进行性加重的小脑共济失调，尚有足趾畸形、脊柱侧弯和心脏疾患等异常改变，但无毛细血管扩张及皮肤、毛发的早老性变化，亦无血清IgA、IgE缺乏及血清a-甲胎球蛋白增高。2小脑视网膜血管瘤病（von Hippal-Lindau病）该病有典型的视网膜病变（视网膜动、静脉扩大及视网膜血管瘤）以兹鉴别。3Hartnup病 该病有小脑性共济失调，但为阵发性，症状间歇出现，常有光敏感性糙皮病样皮疹及肾性氨基酸尿以与AT相鉴别。,预防,遗传病治疗困难，应进行遗传咨询。预防措施包括避免近亲结婚、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。预防感染用丙种球蛋白，用抗生素治疗感染。减少放射检查。散发者早期诊治，可延长存活期。,Thank you！,
