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1、1,第 4 章 细 胞 因 子Cytokines,CKs,细胞因子概论细胞因子受体细胞因子的生物学作用细胞因子与疾病细胞因子各论细胞因子与临床,2,第一节、细胞因子特性、结构与分类,细胞因子的概念：细胞因子（cytokines，CKs）:由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白质。由免疫细胞的和某些基质细胞分泌的，具有调节细胞的多种生物学活性的 小分子蛋白质。,3,细胞因子的命名,不同的实验室/研究者可有不同命名根据细胞来源分：单核/巨噬细胞 单核因子（monokines)淋巴细胞 淋巴因子(lymphokines)根据生物活性和作用方式：干扰素，(interferon,IFN)干扰病毒的复制，保
2、护宿主细胞白细胞介素(interleukins，ILs)在白细胞之间起调节作用,4,1.低分子量多肽：多数 30KD，多为单体，也有二聚体，三聚体2.细胞因子均需要与细胞表面的相应受体结合后发挥作用3.对细胞的作用方式可以表现为：自分泌作用于产生细胞因子的细胞本身 旁分泌作用于邻近细胞 内分泌高剂量也可作用于远处的靶细胞,一、细胞因子的共同特性,5,6,4.细胞因子产生的特点有：,诱导性：大多在免疫细胞受抗原刺激活化后产生；多源性：一种细胞因子可由多种免疫细胞产生，一种免疫细胞可产生多种细胞因子。5.细胞因子发挥活性作用的特点有：高效性：微量（pmol)即可发挥作用；多效性：一种CK具有多种生
3、物学活性；重叠性：不同的ck具有相同或相似的活性网络性：互相诱生，互相调节；协同或拮抗作用。,7,8,二、细胞因子的结构与分类,白细胞介素IL（Interluekin)/造血因子(hematopoietin)干扰素IFN（Interferon)集落刺激因子CSF(colony stimulating factor)肿瘤坏死因子TNF(tumor necrosis factor)生长因子GR(growth factor)趋化因子(chemokine),9,第二节、细胞因子受体,一、细胞因子受体（CKR）（膜结合型受体（mCKR）：结合CK，促进或抑制细胞活化。种类：1.IgSF2.I型细胞因子受
4、体（造血因子受体家族）3.型细胞因子受体（干扰素受体家族）4.型细胞因子受体（肿瘤坏死因子受体家族）5.趋化因子受体家族（CxCR1-4,CCR1-8),10,11,12,13,Class I Cytokine Receptors,14,3 Subfamilies of Class I Cytokine Receptors,15,CNTF:ciliary neurotrophic factorLIF:leukemia-inhibitory factorOSM:oncostatin M,16,17,3 Forms of the IL-2 Receptor,(CD25),18,19,20,21,第
5、二节、细胞因子受体,二、细胞因子受体介导的信号传导 几条途径：1.Jak-Stat途径（受体相关PTK转录因子）Jak13，Tyk2，Stat 16 2.Ras/MAPK途径3.PI3K途径,22,23,二、可溶性细胞因子受体（sCKR）：主要由mCKR胞外区被水解脱落产生。作用：与mCKR竞争结合对应CK，而阻断CK发挥作用。如：sIL-2、sTNF-、sIL-1R等。,24,25,趋化性细胞因子及其受体,一、趋化性细胞因子(Chemokine)结构与分类：CxC型（a型）:IL-8（中性粒细胞趋化因子）CC型（b型）：MCP-1(巨噬细胞趋化蛋白)C 型（g型）：淋巴细胞趋化蛋白（lymp
6、hotactin)Cx3C(d型）:neurotactin（对NK，T，DC趋化作用）,Chemokines：一类具有吸引白细胞趋化聚集引起炎症的细胞因子。,26,一般氨基酸残基,二硫键,半胱酸氨残基,a型（CxC型）,b型（CC型）,d型（Cx3C型）,趋化性细胞因子,27,Cartoon of the human stromal cell-derived factor(SDF)-1 receptor,CXCR4,Pelchen-Matthews,et al Immunol Rew 1999,28,29,Chemokine receptors,Fish,Sem.Immunol.2003,30
7、,趋化因子引起细胞形态的改变,31,Chemokine receptor signaling,Thelen,Nat.Immunol.2001,Activation of CR results in-Increase of intracellular free Ca+concentration Activation of multiple phospholipases(C,D,A2),32,Coreceptor activity,Thelen,Nat.Immunol.2001,33,Chemokine receptors as obligate coreceptors for HIV,Luste
8、r,New England J Med 1998,CCR5 32 allele,34,CCR5缺陷可抵抗HIV的侵入,35,Chemokine and CR-mediated regulation of TH cell polarization,Luther&Cyster,Nat.Immunol.2001,CCR5(R5)CXCR3,CCR4CCR2,Th0,CXCR4(X4)CCR7,36,1.介导和调节天然（非特性）免疫：IFN,抗病毒感染,抗肿瘤免疫,免疫调节(IFN-g）：激活Mf，上调II类分子，抑制增殖 IL-12:刺激T细胞 NK细胞，诱导Th1分化 IL-15:刺激NK细胞增殖
9、，TNF：激活单核巨噬细胞，促使分泌趋化因子 和炎症因子。,第三节、细胞因子的生物学活性,37,2.介导和调节特异性免疫：调节T细胞和B细胞的活化、增殖，分化，参与调节体液免疫和细胞免疫。IL-2:激活T细胞，B细胞IL-4:激活B细胞，诱导Th2细胞分化，IgEIL-5:激活B细胞，嗜酸性粒细胞，IgAIFN-g：激活Mf，上调MHC分子，激活T，NKTGF-b：抑制多种细胞增殖，抑制产生细胞因子,第三节、细胞因子的生物学活性,38,39,3.刺激造血细胞的生成和分化成熟；IL-3 GM-SCF,G-CSF，MCSF4.介导免疫效应阶段的炎症反应；5.参与超敏反应和自身免疫性疾病的发病,第三
10、节、细胞因子的生物学活性,40,1。细胞因子与炎症；2。细胞因子与肿瘤 抑制肿瘤，促进肿瘤。3。细胞因子与移植排斥反应4。细胞因子与免疫性疾病,第四节、细胞因子与病理过程,41,第五节、细胞因子的各论,1、白细胞介素（Interleukins,ILs)：一组在白细胞或免疫细胞之间相互作用的细胞因子。现已有32种（IL-1 IL-32）,42,1、白细胞介素（Interleukins,ILs)：,促进TH、Tc、NK、B细胞增殖。增强TC、NK和Mf的细胞毒效应。促进NK、TC和TH1细胞产生IFN-g和TNF-a。,43,1、白细胞介素（Interleukins,ILs)：,IL-4促进TH2
11、细胞活化增殖抑制TH1细胞活化增殖。促进B细胞增殖，分化和产生抗体。,44,1、白细胞介素（Interleukins,ILs)：,IL-10,TH2细胞,抑制M活化和递呈抗原。抑制TH1、NK增殖和产生IL-2、IFN-。,（细胞因子合成抑制因子）,45,2、干扰素类（Interferon,IFNs)：一组诱导细胞抗病毒感染和调节免疫活性的蛋白质。,46,IFN的生物学活性：,抗病毒作用：抑制病毒在细胞内增殖；抗肿瘤作用：抑制细胞分裂；增强NK，TC和M的细胞毒活性。免疫调节作用：增强多种细胞MHC类和类分子，以及和Fc受体的表达。I 型IFN的抗病毒活性较强，II 型IFN(IFN-g)的免
12、疫调节作用较强,47,3、集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF),Multi-CSF(IL-3),T细胞,促进骨髓多能造血干细胞增殖分化为各种血细胞。治疗放化疗引起的骨髓抑制。,一类具有刺激骨髓造血干细胞增殖、分化及成熟的细胞因子。,48,T细胞,促进骨髓多能造血干细胞增殖分化为各种血细胞。,3、集落刺激因子（CSF),49,50,一类直接导致肿瘤细胞变性坏死，并具有免疫调节活性的蛋白质,4、肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor,TNF),51,一类具有刺激细胞生长的细胞因子,5、生长因子（growth factor,GF),TGF-b（
13、转化生长因子）EGF（表皮细胞生长因子）VEGF（血管内皮细胞生长因子）FGF（成纤维细胞生长因子）NGF（神经生长因子）,6、趋化性细胞因子（growth factor,GF),52,第五节、细胞因子与临床应用,一、细胞因子与疾病的关系 IL-1,IL-6,TNF等与发热、炎症反应以及中毒性休克等多种临床病症有关二、细胞因子的临床应用 治疗病毒感染性疾病（IFN-a治疗病毒性肝炎）治疗肿瘤（rhIL-2、rhTNF-a、rhIFN-）促进造血(GM-CSF）,用于治疗因放疗或化疗引起的骨髓抑制。,53,The Regulation of TH Subsets by Cytokines,54,
14、细胞因子引起的病理反应,55,56,细胞因子抑制剂的临床应用举例 可溶性TNF受体治疗类风湿关节炎 DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤 抗TNF抗体治疗肠道自身免疫炎症 抗IL-4抗体，治疗变态反应性哮喘（抑制IgE产生）,57,进入临床实验的细胞因子抑制剂,名称,公司,适应症,临床阶段,可溶性IL-1受体(干粉吸入剂),Immunex,哮喘,I/II期,可溶性IL-1受体（注射剂）,急性髓样白血病,I期,IL-1受体拮抗剂,Amegen,败血性休克(试验中止),类风湿关节炎,完成III期,可溶性IL-4受体,Immunex,哮喘,I/II期,抗IL-4人源化抗体,SmithKli
15、ne,哮喘,I/II期,抗IL-5人源化抗体,SmithKline,哮喘,II期,可溶性TNF受体II-Fc融合蛋白,Immunex,类风湿关节炎，慢性心衰,上市，I期,可溶性TNF受体I-Fc融合蛋白,Hoffmann-La Roch,休克,类风湿关节炎,多发性硬化症,II/III期,抗TNF单抗（infliximab）,Centocor,Crohns Disease,上市,人源化抗HER2(EGFR2)单抗,Genentech,乳腺癌转移,上市,DAB389-IL-2(IL-2免疫毒素),Seragen,T细胞淋巴瘤,I型糖尿病,严重类风湿关节炎,牛皮癣,HIV感染,上市I/II期,58,
16、59,正进行临床试验的细胞因子基因工程药物,细胞因子名称,适应症,公司,IL-10,炎症,银屑病,Crohns 病,类风湿关节炎,Immunex，Schering-Plough,IL-12,肿瘤，HIV感染，I型变态反应,GI,Tpo,血小板减少症,GI，沈阳三生,TNF变异体,肿瘤,国内多家企业,Flt3/flk3 Ligand(FL),肿瘤,Immunex,Myeloid Progenitor Inhibitory Factor-1(MPIF-1),肿瘤大剂量化疗,HGS,TGF-,慢性皮肤溃疡，多发性硬化症,Genzyme,Keratinocyte Growth Factor-2(KGF-2),促进烧伤、慢性溃疡的伤口愈合；抗癌药物引起的粘膜损伤；炎症性肠道疾病,HGS,MIP-1 变异体,肿瘤化疗的骨髓保护作用,British Biotech,OPG（osteoprotegerin）,骨质疏松,Amgen,Mulitkine（白细胞产生的细胞因子混合制剂）,转移性肿瘤,CEL-SCI,B细胞刺激因子（BlyS）,免疫缺陷,HGS,
