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1、慢性乙肝的全球性负担,3.5亿慢性 乙肝病人我国HBsAg阳性率为9.09%每年1百万人死于肝衰或肝癌全球第9位死亡原因,背 景,乙型病毒性肝炎是一种严重危害人类健康的传染性疾病，广泛流行，在我国乙肝表面抗原HBsAg 携带者达1.2亿，严重危害人民的健康。从2008年9月开始，国务院组织实施“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项的研究。,具 体 内 容,病原学流行病学自然史预防诊断治疗随访,病 原 学,病原学流行病学自然史预防诊断治疗随访,病 原 学,乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科 基因组长约3.2kb 为部分双链环状DNAHBV含个部分重叠的开放读码框(ORF)，即前

2、SS区、前CC区、P区和X区。前S/S区编码大(前S1、前S2及S)、中(前S2及S)、小(S)3种包膜蛋白 前C/C区编码HBeAg及HBcAg P区编码聚合酶，并且具有逆转录酶活性 X区编码X蛋白，并具有激活HBcAg基因的作用,病 原 学,乙肝病毒(HBV)：引起慢乙肝的罪魁祸首,一个完整的乙肝病毒颗粒，直径只有42纳米，大约是一个普通鸡蛋的百万分之一,HBV虽然很小，但持续存在于体内会造成肝脏的严重损伤，如肝脏纤维化、肝硬化、肝癌等,乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）侵袭肝脏而引起的一种传染性疾病。,病 原 学,HBV的结构与病情的关系,病 原 学,HBV病毒颗粒感染肝细胞及DNA复制

3、过程 HBV侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去包膜，穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳，部分双链环状HBV DNA进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链DNA为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA(cccDNA)。然后以cccDNA为模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，转录成几种不同长短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遗传信息，称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板，在HBV逆转录酶作用下，合成负链DNA；再以负链DNA为模板，在HBV DNA聚合酶作用下，合成正链DNA，形成子代的部分双链环状DNA，最后装配成完整的HBV，释放至

4、肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内，再形成cccDNA并继续复制。cccDNA半寿(衰)期长，很难从体内彻底清除。,病 原 学,HBV病毒颗粒感染肝细胞及DNA复制过程 示意图,病 原 学,HBV易发生变异，这是病毒适应宿主细胞环境和抵抗其免疫反应一种选择，在HBV感染者体内，常形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种(quasispecies)，其确切的临床意义有待进一步证实 HBV的抵抗力较强，但6510 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果。,流 行 病 学,病原学流行病学自然史预防诊

5、断治疗随访,流 行 病 学,全球 中国20亿 曾受到HBV感染的人数 6.9亿3.5亿 慢性乙肝病毒携带者人数 1.2亿100万 死于HBV感染引起的疾病人数 28万 我国是HBV感染高流行区，每年造成的经济损失500亿元。,流 行 病 学,我国感染情况 一般人群的HBsAg阳性率为9.09%接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率为4.51%未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率为9.51%,流 行 病 学,乙肝病毒是如何传播的？,血液传播医源性传播,母婴传播,密切接触、性传播,流 行 病 学,母婴传播 围生(产)期传播是母婴传播的主要方式。分娩时母亲的血液、阴道分泌物通过胎儿 的破损皮肤、

6、粘膜而传染；胎盘剥离时微量血液漏至胎循环中；产前或产程中胎儿吸入母亲的血液、羊水、阴道分泌物而感染；,流 行 病 学,血液传播 最常见的血液传播：输血、共用针筒 血液传播的其他途径：皮肤上的伤口 口腔内的溃疡 理发、扎耳钉，修足，纹身，剃须刀 对献血员筛查HBsAg后显著降低,流 行 病 学,医源性传播 因消毒不严格的医疗器械而传播，如多次使用的注射器、针头、针灸针、各种介入性穿刺、内镜检查、牙科治疗、手术等。该方式以农村地区较高，医务人员(意外暴露)较高。,流 行 病 学,性接触传播 与HBV阳性者性接触，特别是有多个性伴侣 者，其感染HBV的危 险性明显增高,流 行 病 学,哪些途径不会传

7、播乙肝？日常工作或生活接触，如同一办公室 工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥 抱、同住一宿舍、同一餐厅 用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播 未被证实。,自 然 史,病原学流行病学自然史预防诊断治疗随访,自 然 史,人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生(产)期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%30%将发展成慢性感染，在青少年和成人期感染HBV者中，仅5%10%发展成慢性。HBV感染的自然史一般可分为3个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期。,

8、自 然 史,免疫耐受期的特点是HBV复制活跃，血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA滴度较高(105拷贝/ml)，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清HBV DNA滴度105拷贝/ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/天门冬氨酸氨基转移酶(AST)持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低(非)复制期表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA检测不到，ALTAST水平正常，肝组织学无明显炎症。,自 然 史,在青少年和成人期感染HBV者中，一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期可为非活动或低(非)

9、复制期，肝脏疾病缓解。在非活动或低(非)复制期的HBV感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前C或C区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。,自 然 史,肝硬化,慢性乙肝,急性HBV感染,肝癌,青少年和成人期5-10%,25-30%婴幼儿期,新生儿期90,5年,12-25%,5年,6-15%,代偿期肝硬化5年病死率14-20%,失代偿期肝硬化5年病死率70-86%,自 然 史,发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg阳性患者的肝硬化发生率高于HBe

10、Ag阴性者。,自 然 史,HBV感染是肝癌（HCC）的重要相关因素，HBsAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者。肝硬化患者发生HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBV DNA持续高水平(105拷贝/ml)等。在6岁以前受感染的人群中，约25%在成年时将发展成肝硬化和HCC。但有少部分与HBV感染相关的HCC患者无肝硬化证据。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要。,预 防,病原学流行病学自然史预防诊断治疗随访,预 防,(一)乙型肝炎疫苗预防(二)传播途径预防(

11、三)意外暴露HBV后预防(四)对患者和携带者的管理,预 防乙型肝炎疫苗预防,接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。,预 防乙型肝炎疫苗预防,乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿其次为婴幼儿和高危人群如医务人员、经常接触血液的人员托幼机构工作人员器官移植患者经常接受输血或血液制品者，如血友病、再生障碍性贫血等血液疾病患者免疫功能低下者，如HIV阳性者易发生外伤者HBsAg阳性者的家庭成员男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等,预 防乙型肝炎疫苗预防,乙型肝炎疫苗全程接种共3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越

12、好，要求在出生后24 h内接种。新生儿的接种部位为大腿前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8%，联合免疫效果更好。,预 防乙型肝炎疫苗预防,HBsAg阳性母亲的新生儿出生后24 h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，最好在出生后12 h内，同时在不同部位接种乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。后者不如前者方便，但其保护率高于前者。新生儿在出生12 h内注射HBIG

13、和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。,预 防乙型肝炎疫苗预防,对HBsAg阴性母亲的新生儿乙型肝炎疫苗免疫对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种乙型肝炎疫苗对成人建议接种乙型肝炎疫苗对免疫功能低下或无应答者应增加疫苗的接种剂量和针次对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗-HBs。,预 防乙型肝炎疫苗预防,接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs 10 mIU/ml，可给予加强免疫 乙型肝炎目前没有根治的办法

14、，预防重于治疗，接种乙型肝炎疫苗是预防乙型肝炎的唯一有效的方法,预 防传播途径预防,传播途径预防,预 防传播途径预防,推广安全注射(包括针刺的针具)对牙科器械、内镜等严格消毒 医务人员注意防护，严格防止医源性传播服务行业中的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具也应严格消毒 注意个人卫生，不共用剃须刀和牙具等用品进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗；对有多个性伴侣者应定期检查，加强管理，性交时应用安全套对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会,预 防意外暴露HBV后预防,在意外接触HBV感染者的血液和体液

15、后，可按照以下方法处理：血清学检测应立即检测HBsAg、抗-HBs、ALT等，并在3和 6个月内复查。如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs10mIU/ml者，可 不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs10mIU/ml或抗-HBs水平不详，应立即注射乙肝免疫球 蛋白200400IU，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫 苗(20g)，于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎 疫苗(各20g)。,预 防对患者和携带者的管理,各级医务人员诊断急性或慢性乙型肝炎患者时，应按照中华人民共和国传染病防治法，及时向当地疾病预防控制中心(CDC)报告，并应注明是急性乙

16、型肝炎或慢性乙型肝炎。建议对患者的家庭成员及其他密切接触者进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者(该3种标志物均阴性者)接种乙型肝炎疫苗。,预 防对患者和携带者的管理,对急性或慢性乙型肝炎患者 可根据其病情确定是否住院或在家治疗。患者用过的医疗器械及用具(如采血针、针灸针、手术器械、划痕针、探针、各种内镜及口腔科钻头等)应严格消毒，尤其应加强对带血污染物的消毒处理。对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 除不能献血及从事国家法律规定的特殊职业(如服兵役等)外，可照常生活、学习和工作，但要加强随访。,诊 断,病原学流行病学自然史预防诊断治疗随访,诊 断,如何确定是否患了乙

17、肝？,我得了乙肝吗？,正规医院,专业医生,正确的诊断方法,慢性HBV感染的诊断,携带者,慢性乙肝,HBeAg-乙肝,乙肝肝硬化,乙肝相关肝癌,隐匿性慢性乙肝,HBV携带者(HBV DNA+),非活动性HBsAg携带者(HBV DNA),轻、中、重,活动期和静止期,代偿期,失代偿期,HBeAg+乙肝,诊 断,临床诊断实验室检查影像学诊断病理学诊断,诊 断临床诊断,乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：1、慢性乙型肝炎 2、乙型肝炎肝硬化

18、 3、携带者 4、隐匿性慢性乙型肝炎,诊 断临床诊断,1、慢性乙型肝炎HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。,诊 断临床诊断,2、乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。代偿期肝硬化 可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，

19、但尚无明显肝功能失代偿表现。失代偿期肝硬化 患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿。,诊 断临床诊断,3、携带者慢性HBV携带者 血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。对血清HBV DNA阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗。非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。,诊 断临床诊断,4、隐匿性慢性乙型肝炎

20、血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性。另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。,诊 断实验室检查,(一)生化学检查(二)HBV血清学检测(三)HBV DNA、基因型和变异检测,诊 断实验室检查,(一)生化学检查 1、血清丙氨酸转氨酶(ALT）是目前临床上反映肝细胞功能的最常用指标，急性肝炎时ALT明显升高，黄疸出现后ALT开始下降；慢性肝炎和肝硬化时ALT轻度或中度升高或反复异常；重型肝炎患者可

21、出现ALT快速下降，胆红素不断升高的酶、胆分离现象，提示肝细胞大量坏死。,诊 断实验室检查,(一)生化学检查2、天门冬氨酸转氨酶(AST)：特异性较ALT低。此酶在心肌含量最高，依次为肝、骨骼肌、肾、胰。在肝病时血清AST升高，当病变持久且较严重时，线粒体中AST释放入血流，其值可明显升高。急性肝炎时如果AST持续在高水平，有转为慢性肝炎的可能。,诊 断实验室检查,(一)生化学检查AST/ALT：急性肝炎时AST/ALT常小于1，慢性肝炎和肝硬化时AST/ALT常大于1。比值越高，则预后愈差，病程中AST/ALT比值降低，提示未损及肝细胞线粒体，预后较佳。,诊 断实验室检查,(一)生化学检查3

22、、胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高相鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，每天上升 1倍正常值上限(ULN)，可10ULN；也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。,诊 断实验室检查,(一)生化学检查4、凝血酶原时间(PT)及PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，PTA是PT测定值的常用表示方法，其高低与肝损程度呈正比，对判断疾病进展及预后有较大价值.近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，20%者提示预后不良。,诊 断实验室检查,(一)生化学检查5、胆碱酯酶 反映肝脏合成功能 其活性降低提示

23、肝细胞已有较明显损伤，其值愈低，提示病情愈重。,诊 断实验室检查,(一)生化学检查6、血清白蛋白 反映肝脏合成功能 慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表现为血清白蛋白球蛋白（A/G）比值降低甚至倒置。,诊 断实验室检查,(一)生化学检查7、甲胎蛋白(AFP)明显升高往往提示HCC，可用于监测HCC的发生 AFP升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。应注意AFP升高的幅度、持续时间、动态变化及其与ALT、AST的关系，并结合患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析。,诊 断实验室检查,(二)HBV血清学检测HBV血清学标志包括HBsAg

24、、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc Ig M目前常采用酶免疫法(EIA)、放射免疫法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)或化学发光法等检测。,什么是乙肝两对半检查？HBsAg抗-HBs HBeAg抗HBe 抗HBc（HBcAg不常规检测）测定两种抗原和三种抗体，也就是俗称的“两对半”。,诊 断实验室检查,(二)HBV血清学检测乙肝抗原表面抗原(HBsAg)最先出现的血清学标志持续时间 6 个月=慢性感染现症感染的标志e 抗原(HBeAg)病毒复制和传染性高的标志 阴性不一定表示无病毒复制,诊 断实验室检查,(二)HBV血清学检测乙肝抗体表面抗体(抗-HBs)阳性表

25、示对HBV有免疫力 见于乙型肝炎康复或乙型肝炎疫苗注射后出现免疫力E抗体（抗-HBe）阳性表示HBV复制水平低 但有前C区突变者例外核心抗体（抗-HBc）提示现症或继往感染 与病情恢复或免疫力无关,诊 断实验室检查,(二)HBV血清学检测 HBV感染后可出现HBsAg和抗HBs同时阴性，即所谓窗口期，此时HBsAg已消失，抗HBs仍未产生，少部分病例始终不产生抗HBs。HBsAg和抗HBs同时阳性可出现在HBV感染恢复期，此时HBsAg未消失，抗HBs已产生；另一情形是S基因区发生变异，野生株抗HBs不能将其清除；或抗HBs阳性者感染了免疫逃避株,诊 断实验室检查,(三)HBV DNA、基因型

26、和变异检测HBV DNA定性和定量检测反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、血清HBV DNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效。HBV基因分型常用的方法有：(1)基因型特异性引物PCR法(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP)(3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA)(4)PCR微量板核酸杂交酶联免疫法(5)基因序列测定法等,诊 断实验室检查,(三)HBV DNA、基因型和变异检测HBV耐药突变株检测常用的方法有(1)HBV聚合酶区基因序列分析法；(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP)；(3)荧光实时PCR法；(4)线性探针反向杂交法等。,诊 断影像学诊断,B型超声

27、波有助于鉴别阻塞性黄疸、脂肪肝及肝内占位性病变。对肝硬化有较高的诊断价值，能够反映肝脏表面变化，门静脉、脑静脉直径，脾脏大小，胆囊异常变化，腹水等。彩色超声波尚未可观察到血流速度。在重性肝炎中可动态观察肝脏大小变化等，CT的应用价值基本同B型超声波，但其有损伤性和价值昂贵，如应用增强剂，可加重病情。,诊 断病理学诊断,慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点明显的汇管区炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎，又称碎屑样坏死。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活动及进展的特征性病变。肝细胞炎症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内

28、胶原过度沉积，肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱，形成假小叶并进展为肝硬化。,诊 断病理学诊断,免疫组织化学法检测可显示肝细胞中有无HBsAg和HBcAg表达HBsAg胞浆弥漫型和胞膜型，以及HBcAg胞浆型和胞膜型表达提示HBV复制活跃；HBsAg包涵体型和周边型及HBcAg核型表达则提示肝细胞内存在HBV。,治 疗,病原学流行病学自然史预防诊断治疗,治 疗治疗的总体目标,慢性乙型肝炎治疗的总体目标 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,治 疗治疗的总体目标,慢性乙型肝炎治疗主要包括 抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗纤维化 对症治疗其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,思考题,1.试述HBV的结构与病情的关系。2.试述HBV病毒颗粒感染肝细胞及DNA复制过程。3.简述乙肝病毒的传播途径？4.试述慢性HBV感染的分类。5.试述如何进行乙型肝炎疫苗预防。6.乙型肝炎治疗的总体目标是什么？慢性乙型肝炎治疗主要包括哪些方面？,