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1、病案,患儿5岁，男，主因发热7d入院。患儿无明显诱因出现发热，最高体温39.5，伴轻微咳嗽、无痰，在当地卫生所按上呼吸道感染予安痛定退热及头孢唑啉等抗感染治疗7 d病情无好转，并发现全身皮肤黄染，伴恶心、呕吐，转至我院。既往无药物过敏、外伤、输血史，足月顺产，出生后母乳喂养，按时添加辅食，生长发育正常，按计划预防接种。入院查体：体温41.2，神志清楚，精神差，贫血貌，无肝掌、蜘蛛痣，全身皮肤黏膜无出血点，双侧颈部、锁骨上及腹股沟可触及多枚肿大淋巴结，约黄豆大小，全身皮肤和双侧巩膜中度黄染，险结膜苍白，心肺无明显异常，腹壁柔韧，全腹压痛，无明显反跳痛，肝右肋下3 cm：剑突下5 cm，脾左肋下2
2、 cm，移动性浊音阴性，双下肢不肿。初步诊断：急性白血病。,病案,血常规：白细胞1.7109/L。血红蛋白87 g/L，血小板56109/L。肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)430 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)846 UL，总胆红素定(TBIL)48.5 mmol/L，直接胆红素(DBIL)39.0 mmol/L，白蛋白(ALB)30.4 g/L；乳酸脱氢酶(LDH)2791 UL。电解质：K+5.9mmol/L，Na+123 mmol/L。骨髓涂片见：组织细胞增多占13，吞噬性组织细胞占5，主要吞噬红细胞，也可见吞噬血小板及有核细胞。血及骨髓细菌培养未见细菌生长。有关甲、乙、丙、丁、戊
3、等肝炎病毒、EB病毒和CMV感染标志物均阴性。超声示肝脏肿大，肝实质弥漫性损害，脾大，右侧胸腔积液，少量腹腔积液。胸腹X线报告：两侧肺纹理稍重，不全性肠梗阻。,病案,给予积极抗感染，大剂量丙种球蛋白，保肝及对症支持治疗。患儿住院第3天昏迷，作腰椎穿刺术测脑脊液压力正常，细胞数及蛋白正常。患儿住院3 d，仍发热，体温波动在39-42，常规降温措施无效，肝脾进行性增大，肝右肋下5 cm，剑突下7cm，脾左肋下6cm。复查血常规：白细胞0.4 x109/L，血红蛋白52 g/L，血小板12109/L。肝功能：ALT404 U/L，AST 1024 U/L，TBIL 110.4 mmol/l，DBIL
4、 97.0 mmol/l，ALB19.8 g/L。电解质：K+3.5mmolL。Na+125 mmol/L。后经积极治疗抢救无效于住院第6天死亡。死亡当天查凝血酶原时间(PT)25.6 8，PA 67；血常规：白细胞0.3109/L。血红蛋白49 g/L，血小板7109/L。肝功能：ALT 360 U/L，AST1383 U/L，TBIL 49.5 mmol/l，DBIL 39.2 mmol/l，ALB 14.8 g/l 电解质：K+3.4 mmol/L，Na+118 mmol/L。,诊断,考虑诊断：白血病？恶性组织细胞病？巨噬细胞活化综合征？x一连锁淋巴细胞增生症(XLP)？重症肝炎？骨髓增
5、生异常综合征？,噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS),亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)一种单核巨噬细胞系统的反应增生性疾病。临床表现为发热、肝脾肿大、全血细胞减少为特征的综合征。病情常发展迅速，若不及时诊断及治疗则预后很差。,分类,根据触发噬血细胞综合征的病因不同分为两类型一种是原发性噬血细胞综合征，或称家族性噬血性淋巴组织细胞增生症(FHL)另一种是继发性噬血细胞综合征感染相关性噬血细胞综合征(infection associated hemophagocytic syndro
6、me，IAHS)肿瘤相关性噬血细胞综合征(malignancy-associated hemophagocytic syndrome，MAHS),发病机制,发病机制至今仍未明确，但多认为，免疫调节系统异常在原发及继发性HPS中起主要作用。活动期HPS的可溶性白细胞介素(IL)-2受体和CD8水平上升，缓解期又转为正常，提示T细胞，尤其是CD8+T细胞与HPS进展有关。,发病机制-原发性噬血细胞综合征,原发性HPS中，家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症(FHL)被认为是常染色体隐性遗传病。散发病例中的染色体研究表明在2号染色休有一结构易碎性位点或者9号染色体有一结构倒位位点，提示染色体畸变。,发病
7、机制-继发性噬血细胞综合征,继发性HPS中，免疫功能异常或感染可使细胞免疫系统异常激活，如辅助性Th1细胞的激活，进而释放过多的细胞因子，如干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子TNF-、lL-1、IL-2和IL-6等，称为高细胞因子血症。恶性肿瘤相关性HPS可直接导致高细胞因子血症，从而使巨噬细胞及组织细胞过度活化、增生，引起一系列临床症状。,感染相关性噬血细胞综合征(IAHS),感染相关性噬血细胞综合征(IAHS)早年报告的病例多与病毒感染相关，其中病毒中70以上为EB病毒。有文献报告18岁以下IAHS共219例，其中3岁以下约占13多，1岁以下占18。可查到致病微生物的有163例，其中病毒149
8、例(91.4)，EB病毒最多，有121例，占病毒感染的81.3。近年来病毒以外的其他病原体所致的IAHS陆续有文献报道。至今已知与IAHS有关的病原体中，病毒包括EBV、CMV、单纯疱疹病毒、水痘一带状疱疹病毒、腺病毒、微小病毒B等，细菌包括肠道革兰阴性杆菌、结核分枝杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、金葡菌、流感杆菌等，其他类型还有组织荚膜胞浆菌、白色念珠菌、隐球菌、立克次体、肺炎支原体、利什曼原虫等。,一般症状及体征,HPS的临床表现包括高热(100)，淋巴结肿大(70)，肝脾肿大(35)，皮疹(20)和神经系统紊乱。较常见的其它症状有寒战、周身不适、乏力、厌食、胃肠道症状和呼吸系统症状。儿童
9、和成人在VAHS中有不同的体征。肝脾肿大、淋巴结肿大和皮疹在儿童中相对多见。神经系统的差异也较突出，惊厥、颅内压增高及脑膜刺激症几乎全部出现在儿童患者中。,实验室检查（一）,全血细胞减少儿乎在所有的HPS患者中均可见到，HPS的诊断标准之一为血红蛋白90g/l，血小板100109/l，中性粒细胞1.0109/l。但全血细胞减少的严重程度还取决于是否有基础疾病。在儿童FHL血细胞减少的程度高于VAHS。,实验室检查（二）,肝功能失调在HPS中常见，转氮酶、乳酸脱氢酶及胆红索水平均升高，同时白蛋白水平降低。低纤维蛋白原血症对诊断非常最要。血清铁蛋白水平在HPS中升高，在儿童VAHS中，血清铁蛋白水
10、平反应了疾病的严重程度。80的儿童FHL中可以出现高甘油三酯血症，疾病活动期脂蛋白脂酶活性降低。然而在VAHS和其它继发性HPS中关于脂质异常仍有争论，因此目前高甘油三酯血症还不能成为诊断VAHS的常用指标。血清细胞因子(IL-1，IL-2、IL-6、TNF-、IFN-、IFN-和巨噬细胞集落刺激因子)浓度通常是升高的。脑脊液改变为淋巴细胞轻度增多，或巨噬细胞增多，但没有噬血细胞现象。儿童脑脊液中蛋白含量通常增多。骨髓穿刺是非常重要的实验室诊断依据，在骨髓涂片的尾部可发现单独存在或成团分布的噬血细胞性组织细胞增生，阳性率为75。肝脾及淋巴结穿刺对诊断亦有意义。,2004国际组织细胞协会诊断标准
11、(HLH-2004诊断标准),(1)发热;38.5，1周(2)脾大;3cm(3)血细胞减少(外周血2 或3 系减少);(4)高甘油三脂血症和(或)低蛋白血症;(5)骨髓、脾脏或淋巴结中发现吞噬血细胞作用。(6)低自然杀伤(NK)细胞活性或NK细胞活性缺乏;(7)低纤维蛋白原血症;(8)可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2r)水平升高。,1.如在临床表现期间未能判定噬血细胞活动，进一步寻找噬血细胞活动则十分必要。如果从骨髓标本中不能得到阳性结果，还可检查其他器官。连续的骨髓穿刺有助于诊断。2.以下几种表现可有力佐证HPS的诊断:脑脊液淋巴细胞增多和(或)脑脊液蛋白增加。组织学所见类似与慢性持续性
12、肝炎表现(活组织检查)。其他与该病诊断相符的临床表现和实验室检查包括:脑膜综合征、淋巴结大、黄疽、水肿、皮疹、肝脏酶学异常、低蛋白血症、低钠血症、极低密度脂蛋白(VLDL)升高和高密度脂蛋白(HDL）降低。,鉴别诊断-恶性组织细胞病,恶性组织细胞病。本病临床表现与噬血细胞综合征极相似，但其骨髓中可发现异常组织细胞(异常网状细胞)，而且血液生化检查没有甘油三酯升高等改变。,鉴别诊断-MAS,巨噬细胞活化综合征(macropage activation syndrome，MAS)。由成熟巨噬细胞过度活化所致。见于感染、肿瘤及风湿性疾病。在幼年型类风湿关节炎患儿使用金制剂、阿司匹林及其他非甾体抗炎药
13、物以及病毒感染均可激发MAS。,鉴别诊断-XLP,x一连锁淋巴细胞增生症(XLP)该病可引起噬血细胞综合征相似的临床表现和病理学改变，但该病仅见于男孩发病，其母系的男性亲属中有XLP的其他基因型疾病，如致命性感染性单核细胞增多症，获得性低丙种球蛋白血症或无丙种球蛋白血症及恶性肿瘤。,治疗方案,地塞米松第18周：10mg/m2 2周；5mg/m2 2周；2.5mg/m2 2周；1.25mg/m2 1周；第8周内逐渐减停第940周：10mg/m2 3天，隔周1次第40周后视病情而定依托泊苷（VP-16）150mg/m2/次 静滴第1、2周 每周2次第38周 每周1次第940周 隔周1次第40周后停
14、药环孢素A（CsA）6mg/kg.d 口服 一直服用。如果有神经系统症状，在第36周每周各加用1次鞘注甲氨蝶呤（MTX）联合地塞米松。复发病例从第2周开始重新治疗。,治疗方案理论基础,VP-16可抑制单核巨噬细胞系统，抑制病毒的复制。近年研究还发现，VP-16可以促进凋亡，从而治疗HLH患者的细胞凋亡功能低下的问题，因此，VP-16为主的化疗方案是合适的选择。CsA是一种作用较强的免疫抑制剂，可抑制T细胞、巨噬细胞和NK细胞的活化，从而减少细胞因子的分泌，还可抑制激活的单核巨噬细胞系统，可作为一线用药。肾上腺糖皮质激素可以减轻炎性细胞因子的释放和抑制噬血细胞对血细胞的吞噬。糖皮质激素选择地塞米松，该药透过血脑屏障的效果好，对中枢神经系统受累有预防和治疗作用。,预后,上海复旦大学18例就诊HLH患儿有14例接受HLH-2004治疗方案。治疗结果：持续活动4例，4例临床缓解，失访2例，复发4例（仅有1例按复发方案治疗2周后重新缓解，其余均死亡），总共有7例死亡（分别在治疗第2、4、7、17、32、41、64周死亡）。,Thank you for your attention!,
