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1、噬血细胞综合征,噬血细胞综合征,亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)一种以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴噬血细胞增多。多器官、多系统受累，呈进行性加重。临床表现为发热、肝脾肿大、全血细胞减少为特征的综合征。病情常发展迅速，若不及时诊断及治疗则预后很差。7天5年，平均存活时间8周。,分类,根据触发噬血细胞综合征的病因不同分为两类型原发性噬血细胞综合征，或称家族性噬血性淋巴组织细胞增生症(FHL)继发性噬血细胞综合征 1.感染相关性噬血细胞综合征 2.肿瘤相关性噬血细胞综合征 3.药物相关性噬血细胞综合征 4.免疫相关性噬
2、血细胞综合征,原发性噬血细胞综合征,原发性噬血细胞综合征，或称家族性噬血细胞综合征。为常染色体隐性遗传病。易发于新生儿。已知基因缺陷：穿孔素(perfrin)基因 Munc 13-4 基因 syntaxin 11 基因 免疫缺陷：Chediak-Higashi syndrome（白细胞颗粒异常综合征）Griscelli syndrome(部分白化伴有多种免疫异常)X-linked prliferative Syndrme,XLP（X-连锁淋巴增殖综合征）,继发性噬血细胞综合征,外源性因素（病原微生物、毒素）（感染相关性噬血细胞综合症，IAHS）（病毒相关性噬血细胞综合症，VAHS)内源性因素（
3、组织损害、代谢产物）（儿童风湿病：巨噬细胞活化综合征）（肿瘤相关性噬血细胞综合征，MAHS）,感染,病毒：EB病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、登革热病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人细小病毒B19、乙肝病毒等；细菌：布氏杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、粪链球菌、肺炎球菌、色素杆菌、-溶血性链球菌；真菌：念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌；立克次体：恙虫病、Q热等；原虫：利什曼原虫、疟原虫；,肿瘤,急性非淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、T/B/NK细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血管内淋巴瘤病、骨髓增生异常综合征恶性畸胎瘤、
4、乳腺癌、胃癌、转移性肿瘤等；,非肿瘤疾病,自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、结节病、炎性肠病等、川崎病、自身免疫性淋巴细胞增多征；免疫缺陷状态：艾滋病、免疫抑制剂和（或）细胞毒药物治疗、脾切除等；其他：成人Still病、坏死性淋巴结炎、慢性肾衰、肾移植术后等；,药物,苯妥英钠,发病机制-先天性或获得性免疫缺陷,PRF1基因缺陷与穿孔素功能异常相关。MUNC13-4、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3B1基因缺陷可导致NK细胞和CTL脱颗粒异常，细胞表面CD107a表达水平降低。NK细胞和CTL细胞数量与功能受到损害，导致溶细胞颗粒（穿孔素和颗粒酶）释放障碍，
5、不能“杀死”受感染的靶细胞，使感染持续存在并不断加重以及多脏器损伤（uncontrolledinflammatory process）；由于巨噬细胞的过度活化、增殖，致巨噬细胞侵润和吞噬作用“泛化”，导致持续性的全血细胞减少、感染、出血和多脏器功能障碍。,淋巴细胞介导溶细胞作用示意图,靶细胞,杀伤性T细胞,穿孔素“打孔”,介导性颗粒（穿孔素、颗粒酶）,细胞膜损伤,细胞凋亡或坏死,调亡或坏死,穿孔素(Perforin)的作用机制,噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图,遗传缺陷 T细胞、NK细胞功能缺陷 病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞 感染因素 活化的T细胞、NK细胞持续增多Th1细胞活化 分
6、泌细胞因子 肿瘤细胞(IFN-、GMCSF）活化巨噬细胞 活化的T细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌 细胞因子（TNF、IL1、IL6等）组织损伤,“细胞因子风暴导致所有临床表现”干扰素-（IFN-）白介素-6，-10，-12，-16，-18 sIL-2R（sCD25）肿瘤坏死因子-(TFN-)这些细胞因子源自过度活化的T细胞和巨噬细胞，又进一步 促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象，同时 进一步造成杀伤 T 细胞和 NK 细胞功能缺陷；受感染的细 胞（靶细胞）不能溶解和清除而持续存在，导致多脏器功能 损害，产生一系列临床症状。,临床表现,发热：早期多见发热，为高热-稽留热、驰张热或不规
7、则热。体温峰值38.5，持续7天以上，可自行下降。肝、脾肿大：明显肿大，且进行性加重；可出现黄疸、腹水。皮疹：20%患者可有一过性皮疹，无特征性，常伴有高热。淋巴结肿大：约一半患儿淋巴结肿大，甚至为巨大淋巴结。出血：因血小板减少，纤维蛋白原降低及肝功能损害。本病常有出血，可表现为皮肤出血、紫癜、淤斑、鼻衄及其他出血。,临床表现,中枢神经系统症状：晚期多见，表现为兴奋、抽搐、小儿前囟隆起，颈强直、肌张力增高或降低，第6、7对颅神经麻痹、共济失调，偏瘫或全瘫，失明和意识障碍颅内压增高。肺部症状：与肺部淋巴细胞和巨噬细胞浸润有关；其它：可有乏力、厌食、体重增加、关节痛、胃肠道症状。,实验室检查,全血
8、细胞减少 转氨酶 胆红素 铁蛋白 甘油三酯 纤维蛋白原 巨噬细胞吞噬现象(吞噬RBC、WBC、PLT)注：输血、外科术后亦可见吞噬RBC现象,吞噬现象,实验室检查,凝血检查:纤维蛋白原降低、部分凝血活酶时间(APTT)延长，肝功能损害者，凝血酶原时间(PT)延长。脑脊液:压力升高，细胞数增多，5-20106/L，但以淋巴细胞为主，可有单核样细胞，蛋白升高，但也有脑炎症状明显而脑脊液正常者。免疫学检查:家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。ANA、Coombs test可阳性,实验室检查,骨髓检查：骨髓多数增生活跃，在骨髓涂片的尾部可发现单独存在或成团分布的噬血细胞性组织细胞增生，阳性率
9、为75。但有少数病例早期仅表现为增生活跃，并无嗜血细胞，病程晚期出现增生低下。影像检查：部分病人胸片可见间质性肺浸润，晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或（及）水肿。有时亦可通过CT检查发现脑部钙化。B超提示肝脾肿大。,实验室检查,病理学检查：肝、脾、淋巴结、骨髓、N-S、甲状腺、肺、心、肠、肾和胰腺均可受累。在单核-巨噬细胞系统良性的淋巴组织细胞浸润、组织细胞有吞噬现象，以吞噬红细胞为主。,诊 断,诊断指南（HLH-2004）,符合下列2项中1项者即可诊断:1.分子生物学诊断符合HPS 2.符合下列8项中5项者以上者 1.发热；2.脾肿大；
10、3.全血细胞减少（外周血2或3系细胞减少）Hb90g/L,新生儿100g/L；血小板100109/L；中性粒细胞1.0109/L；,4.高甘油三脂血症和(或)低纤维蛋白原血症，甘油三脂3.0mmol/L或纤维蛋白原1.5g/L;5.骨髓、肝、脾、淋巴结组织细胞非恶性增生伴嗜血细胞现象;6.NK细胞活性降低或完全缺少;7.血清铁蛋白500mgL；8.可溶性CD25(IL-2受体)2400uml；,鉴 别 诊 断,原发与继发鉴别,原发：家族遗传性，（近亲结婚）基因缺陷，2岁前发病多见，病情重，易于反复，NK细胞活性进行性减低，HSCT为目前唯一根治性治疗手段。在2岁前发病者多提示为家族性HPS，而
11、8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS。继发：无家族史，无基因缺陷，多有明确诱因或基础疾病，8岁后发病者多，病情轻，NK细胞活性阶段性减低一般不需要HSCT治疗。注意：在2-8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果还难肯定，则应按家族性HPS处理。其次要与恶性组织细胞病（恶组）相鉴别，二者在骨髓片上很难鉴别，但HPS要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜；否则应诊断为HPS。,与其他疾病鉴别,与全血细胞减少相关疾病鉴别：恶性组织细胞病：骨髓见异常组织细胞，多无血脂改变。再生障碍性贫血：肝
12、脾不大，骨髓无噬血细胞。白血病：骨髓及外周血可见原始细胞其他疾病：传染性单核细胞增多症 败血症 类风湿关节炎 系统性红斑狼疮等。以上疾病均可合并继发HLH疾病，需鉴别。,恶性组织细胞病（MH）,本病无血脂改变，外周血或骨髓中可发现异常组织细胞：外周血、骨髓、淋巴结、肝、脾等组织中可找到恶性组织细胞，支持MH；恶性组织细胞对乙酸萘酚脂酶、酸性磷酸酶染色阳性，免疫组化是细胞内链及链均阳性；HPS的中性粒细胞碱性磷酸酶活性可增高；MH血清铁蛋白和血管紧张素转换酶增高，组化染色见巨噬细胞中大量抗核蛋白酶；部分MH含有特异性染色体异常，如t(2；5)等；,郎格汉斯细胞组织细胞增生症,LCH发病是以婴儿多
13、见，2岁以上少见。表现为发热、皮疹、肝脾淋巴结肿大、肺部浸润、N-S受累，但LCH的皮疹为特异性皮疹，多分布于躯干、胸腹部、发际、耳后及颈部，可与HPS的一过性皮疹鉴别，LCH常出现骨骼破坏，活检组织在电镜下见到含有Birbeck颗粒的郎格汉斯细胞是诊断LCH的主要依据。,并发症,出血感染多脏器功能衰竭弥散性血管内凝血,治 疗,治疗原则,原发性或病因不明、未检出明显潜在疾病者 1.支持治疗 2.并发症治疗 3.同种异体造血干细胞移植继发性噬血细胞综合征 1.查明病因 2.治疗基础病与噬血细胞综合征并重,原发性噬血细胞综合征,一旦确诊，尽早HLH-2004方案治疗。有条件尽早行HSCT方能根治,
14、继发性噬血细胞综合征,病情稳定、症状轻，先选择糖皮质激素，如不能控制再加用CSA及VP-16.EBV相关者早期使用VP-16效果较好持续病毒感染者每4周输注丙球0.5g/(kg.次)重症病例行血浆置换巨噬细胞活化综合征相关者建议强免疫抑制治疗（大剂量甲泼尼龙、CSA/DEX方案）大剂量丙球效果好，无效采用HLH-2004对HLH-2004方案无效或者复发，建议尽早行HSCT,HSCT指征,原发性HLHNK细胞活性持续降低无明确阳性家族史或基因突变，但诱导治疗8周未缓解停药后复发者是否疾病缓解后移植成功率高于疾病活动期移植尚有争议,HLH-2004方案,早期治疗：地塞米松（Dex）：每日10mg
15、/m2，每2周减半量，第7周每日1.25mg/m2，第8周后间歇疗法。足叶已甙（VP16）：150mg/m2，每周2次共2周，以后每2周一次，共6周。环孢菌素A：每日46mg/kg（注意血药浓度监测），共一年 甲氨蝶呤（MTX）鞘内注射：第36周每周1次，共4次。维持治疗：足叶已甙（VP16）：150mg/m2，每2周1次，共一年。地塞米松（Dex）：每日10mg/m2，每2周用3天，共一年。,作用机制,足叶已甙较好的细胞凋亡始动因子环孢菌素A：降低T细胞活性地塞米松：抗炎、促凋亡及很强的脑膜穿透作用,挽救治疗,抗人胸腺球蛋白（ATG）,根据病情轻重给予总剂量25mg/kg或50mg/kg，分
16、5d给予。初始剂量逐渐加量至患儿能完全耐受。同时给予甲泼尼龙4mg/(kg.d)连用5d后缓慢减量一线和二线治疗一个疗程缓解率分别为82%和50%,COP方案,诱导治疗：环磷酰胺0.3g/m2,1次/周，连用8周 长春新碱1.4mg/m2,1次/周，连用8周 泼尼松60mg/（m2.d),口服，每2周减半量，第8周减停,COP方案,维持治疗：4周1疗程 环磷酰胺0.3g/m2,第1d,第8d，连用4-6疗程 长春新碱1.4mg/m2,第1d,第8d，连用4-6疗程 泼尼松20mg/（m2.d),口服，连用14d,连用4-6疗程 COP治疗成人1年生存率66.7%,氟达拉滨联合大剂量激素,氟达拉
17、滨：25mg/（m2.d),第1-3d甲泼尼松：5mg/（kg.d),逐渐减量可选择加用丙种球蛋白：0.4g/（kg.d),第1-7天。治疗成人HLH总体生存率63%。,环孢素,CSA：6mg/kgd，分2次用药，从第一天开始口服，根据血药浓度调整剂量（服药2h后：200400g/dl）。,其他方案,CD52单抗、抗CD25单抗、TNF抑制剂,预 后,预后,未经治疗患儿平均存活期为2个月，HLH-94方案5年生存率54%。HSCT后总体生存率62%细菌感染相关者预后较好EB病毒相关噬血细胞综合征死亡率18%24%肿瘤相关性噬血细胞综合征死亡率100%,预后,注意：年龄小（2000U/L）、NK细胞比例明显下降（3%）、EBV感染预后较差。,谢谢大家！,
