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1、内 容,肿瘤患者HBV激活的预防乙肝病毒携带慢性肾病患者的管理器官移植后HBV感染的预防和管理,肿瘤患者化疗中HBV激活的预防,提纲,肿瘤患者HBV被激活的几率高且预后差预防性用药是控制化疗中HBV激活的最佳方式核苷类药物能够有效预防肿瘤患者HBV激活 临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受性,HBV 再激活的定义和诊断,1975，Wands 1HBsAg 阳性患者血清HBsAg 滴度增加;HBsAg 阴性和(或)HBsAb 阳性患者显示HBsAb 丢失伴随HBsAg 重现(血清回复转换)。2000，Yeo2细胞毒性化疗期间或之后立即出现肝炎,伴随HBV-DNA 水平明显增高，较基线水平
2、大于等于10 倍或绝对值达到1109 拷贝/ml排除其他感染,即可诊断为HBV 再激活。,1.Wands，Gastroen terology,1975,68(1):105-112.2.Yeo W，J Med Virol,2000,62(3):299-307.,化疗中HBV再激活的自然史,化疗后时间（周）,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,化疗甾体类固醇,HBV DNA,中性粒细胞减少恢复停用类固醇,恢复,急性肝衰竭,坏死,慢性肝炎,肝硬化,急性肝炎,ALT,免疫抑制,免疫反跳,Gadi Lalazar,British Journal of Haematolog
3、y,136,699712,发生HBV激活的原因,肿瘤本身：恶性肿瘤(如淋巴瘤)本身即有免疫抑制的作用。化疗中药物影响：不同的化疗药物，不论是传统的细胞毒药物(如环磷酰胺，甲氨蝶呤等)还是抗B（如利妥昔单抗）或抗T单克隆抗体等生物应答调节剂，均有不同的免疫抑制功能。化疗后：化疗结束后的免疫重建过程又造成对肝细胞的损伤。,各类型肿瘤再激活发生率,再激活定义：HBV DNA 106 c/ml 且 ALT,40,13,13,20,13,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,HBsAg+ve患者中出现HBV再激活百分比(%),淋巴瘤,GI 肿瘤,乳腺,肺癌,其它,Yeo W et al
4、.J Med Virol 2000;62:299307.,HBV再激活的后果,Katz et al in J Viral Hep 2008;15:89-102,HBV 再激活的危险因素,免疫抑制水平 类固醇（常用于乳腺癌等肿瘤的化疗）细胞毒化疗（常用于乳腺癌、胃癌、肺癌等肿瘤的化疗）利妥昔单抗（常用于非霍奇金淋巴瘤等肿瘤的化疗）免疫功能重建撤除类固醇 中性粒细胞减少症恢复血清病毒学与免疫学状态HBsAg及抗HBcHBV DNA水平HBeAg状态,现症、潜伏、既往感染HBV，都可能在化疗中激活HBV,2 Hui CK，et al.Gast roentero logy，2006，131(1)：59
5、-68.,1 Gut 2005;54：15971603,现症感染：化疗前HBV DNA 104/m l 是HBV 激活的独立危险因子HBeAg(+)也是高危因素之一 1潜伏感染：HBV DNA检测不到。HBV以cccDNA方式存在，在一定情况下被激活 既往感染：HBsAg(-)而HBcAb(+)的肿瘤患者化疗后也可能出现HBV 激活2,肿瘤患者HBV被激活的几率高且预后差预防性用药是控制化疗中HBV激活的最佳方式核苷类药物能够有效预防肿瘤患者HBV激活 临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受性,提纲,控制HBV激活的三种治疗方法,1 Lau GK et al.Gastroenterolo
6、gy 2003;125：17429.2 Yeo W et al.J Clin Oncol 2004;22：92734.,预防用药优于早期疗法,Lau GK et al.Gastroenterology 2003;125:17429.,0,10,20,30,40,无肝炎发作生存率(%),0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,40,化疗开始后时间,无再激活生存率(%),早期疗法(n=15),p=0.002,预防(n=15),预防(n=15),早期疗法(n=15),p=0.001,2 急性肝衰,0,20,40,60,80,100,化疗开始后时间,香港玛丽女王医院的30名 HBsA
7、g阳性 NHL 患者 随机化研究(1:1)预防(n=15)化疗前1周开始 拉米夫定，化疗结束6周后中止拉米夫定早期疗法(n=15)当DNA,在 ALT 前开始 拉米夫定，化疗后6周中止拉米夫定,每2周检测1次(ALT和HBV DNA),周,周,预防用药优于早期疗法,早期疗法的问题:无法预防所有肝衰/坏死 只适用于“最低风险”无类固醇，细胞毒，抗-CD20 基线 HBV DNA阴性,，ALT 正常基线无纤维化（需活检）昂贵HBV DNA监测费用高,对比早期疗法，核苷类药物预防治疗是所有HBsAg+患者预防乙肝发作更经济，更安全的选择,预防用药优于延迟干预,香港威尔士王子医院的258名 HBsAg
8、（+）化疗患者:NHL 45人;乳腺癌81人;结肠癌67人;妇科肿瘤 25人;肺癌13人，65 人接受拉米夫定预防治疗,193人对照,Yeo W et al.J Clin Oncol 2004;22:92734.,25%,3%,15%,4%,0%,0%,10%,20%,30%,HBV-相关的ALT升高,HBV-相关死亡,中断化疗,延迟干预组,预防组,0%,预防用药优于延迟干预,HEPATOLOGY,2008,47(3):844-853,P=0.001,P=0.001,P=0.001,P0.001,P=0.023,14,15,12,9,5,3,4,2,0,0,0,2,4,6,8,10,12,14
9、,16,HBV复发率,肝炎突发,HBV复发+肝炎突发,HBV复发+ALT 10*ULN,HBV复发+胆红素1.5,复发人数,延迟干预组(n=26),预防组(n=25),此项研究比较的是在NHL患者中，分为预防性用药和延迟用药组。2组人数均为26人。,延迟干预不能降低肝炎发生率和化疗中断率,HEPATOLOGY,2008,47(3):844-853,三种治疗方法的比较,肿瘤患者HBV被激活的几率高且预后差预防性用药是控制化疗中HBV激活的最佳方式核苷类药物能够有效预防肿瘤患者HBV激活 临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受性,提纲,什么样的药物适用于预防HBV激发？,多个HBV抗病毒指南
10、推荐充分的循证医学证据明确的抗病毒作用卓越的安全性,各项指南均推荐使用核苷类药物预防化疗患者HBV激活,1.2005年中国慢性乙型肝炎防治指南2.2007年AALSD慢性乙型肝炎治疗指南3.2008APASL4.2008NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南（中国版）5.EASL 2009,核苷类药物预防肿瘤化疗HBV激活的临床收益,改善肝功能降低激活率或肝炎发生率降低化疗中断率降低死亡率,核苷类药物预防化疗中HBV激活：改善肝功能，降低HBV DNA 水平,British Journal of Haematology,2001,115,58-62,治疗后，HBV DNA和ALT水平都出现了明显的
11、下降趋势,翔实的循证医学证据充分表明：核苷类药物预防疗法可以降低激活率或肝炎发作率,核苷类药物预防化疗中HBV激活预防疗法可降低激活率,1.Chiun Hsu,et al.HEPATOLOGY 2008;47:844-853.2.Yeo W,Use of lamivudine to prevent hepatitis B virus reactivation during chemotherapy in breast cancer patients.Breast Cancer Res Treat.2004;88:209-15.3.Yeo W,Lamivudine for the prevent
12、ion of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B s-antigen seropositive cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy.J Clin Oncol.2004;22:927-934.4.Yeo W,Prevention of hepatitis B virus reactivation in patients with nasopharyngeal carcinoma with lamivudine.Am J Clin Oncol.2005;28:379-84.,P=
13、0.001,P0.001,P0.001,P=0.027,对照组,预防组,56.00%,31.10%,28.60%,24.40%,0,4.60%,6.50%,11.50%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,淋巴瘤,乳腺癌,鼻咽癌,多种肿瘤,激活率,核苷类药物预防化疗中HBV激活预防疗法可降低化疗中断率,1.CANCER 2006,106(6):1320-13252.Yeo W,Use of lamivudine to prevent hepatitis B virus reactivation during chemotherapy in breast cancer pati
14、ents.Breast Cancer Res Treat.2004;88:209-15.3.Yeo W,Lamivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B s-antigen seropositive cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy.J Clin Oncol.2004;22:927-934.4.Yeo W,Prevention of hepatitis B virus reactivation in patients wi
15、th nasopharyngeal carcinoma with lamivudine.Am J Clin Oncol.2005;28:379-84.,P=0.001,P=0.006,P=0.0029,P=0.045,对照组,预防组,37.10%,45.90%,67.70%,34.60%,10.00%,16.10%,18.80%,15.40%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,淋巴瘤,乳腺癌,鼻咽癌,多种肿瘤,化疗中断率,核苷类药物预防化疗中HBV激活模型预测预防用药的收益,核苷类药物预防性治疗所有HBsAg阳性患者如不进行预防性治疗，则每5名(95%=4-
16、8)患者中，就可能发生1例HBV激活。如不进行预防性治疗，则每38名(95%=21-282)患者中，就可能发生1例HBV激活导致的死亡。,J Clin Oncol 2004，22:927-934.,核苷类药物预防性治疗，能够避免上述HBV激活和死亡！,肿瘤患者HBV被激活的几率高且预后差预防性用药是控制化疗中HBV激活的最佳方式核苷类药物能够有效预防肿瘤患者HBV激活 临床实践证实核苷类药物定具有很好的安全性和耐受性,提纲,肿瘤化疗患者需要更好的安全性保证,核甘类药物治疗慢性乙型肝炎患者1至5年的不良事件发生率与安慰剂第1年相似1研究表明，即使是肿瘤患者亦可以良好耐受核甘类药物，未发现拉米夫定
17、治疗相关性不良事件2,Liaw Y-F,Leung N,Guan R et al.Liver Int 2005:25;472-489.Chin J Hepatol，2006，13（5）：382-383,预防恶性肿瘤化疗患者HBV激活的策略,Barclay S et al.J Clin Virol 2008;41:24354.,对所有需化疗的患者进行血清HBsAg和抗HBc筛查,HBsAg(+),HBsAg(),抗HBc(+)*,HBsAg(),抗HBc(),HBV DNA检查,HBV DNA2,000 IU/ml,HBV DNA2,000 IU/ml,无需预防治疗,考虑长期治疗，而非预防治疗,
18、有HBV再活动的危险。于化疗开始前7天开始拉米夫定100mg QD，直至化疗后3-6个月,密切监测,利妥昔单抗含类固醇的化疗方案,小 结,免疫抑制治疗诱导HBV再活动，可致发病和死亡需要在免疫抑制治疗之前就应给予抗病毒治疗，早期预防免疫抑制患者的抗病毒治疗不仅需要有效抑制病毒，而且因为患者免疫力低下，所以需要使用更安全的药物,乙肝病毒携带慢性肾病患者的管理,AASLD指南对HBsAg(+)慢性肾病患者乙型肝炎的管理,基线评估HBsAg水平,基线HBV DNA 2000 IU/mL,基线HBV DNA 2000 IU/mL,免疫抑制治疗或化疗开始时给予拉米夫定预防性治疗,治疗至免疫抑制治疗或化疗
19、结束后至少6个月,治疗至达到与免疫正常患者相同的终点,HBsAg+ve,评估HBV DNA水平,Lok AS and McMahon BJ.Chronic hepatitis B.2007,45(2):507-39,肾移植患者乙型肝炎的管理,基线评估HBsAg和抗-HBc,HBsAg ve:抗-HBc+ve 或-ve,失代偿性肝脏疾病,HBsAg+ve,检查 抗-HBs滴度,100IU/ml,100IU/ml,开始每4周检测1次ALT,&HBV DNA后改为每3个月检测1次,Barclay et al,J.ClinVirol 2008;41:243,考虑加强针/免疫接种,无常规预防:每4个月检
20、测1次ALT,如果ALT升高则检测HBsAg&HBV DNA,肝/肾联合移植进行评估,移植前评估:ALT,HBV DNA、肝活检(或非创伤性评估),若无治疗的直接指征,尸体移植:在移植时开始服用核酸类似物进行预防,活体捐献者移植:移植前4-6周开始服用核酸类似物进行预防,各国HBsAg(+)患者接受免疫抑制治疗的相关指南比较,小 结,核苷类药物可有效预防和治疗HBsAg(+)肾移植患者肝炎复发各国CHB治疗指南对HBsAg(+)免疫抑制治疗患者均推荐首选拉米夫定预防性治疗,器官移植后HBV感染的预防和管理,在HBsAg+候选者中预防再发 潜在的拉米夫定耐药者的预防治疗移植后再发,肝脏移植患者中
21、CHB的管理,病因,累计生存率,UNOS 数据库(n=20,880),1983 NIH共识会议声明:“HBV不是肝脏移植指征”,因CHB进行肝脏移植 原有结果,亚太地区因CHB进行肝移植的增长势头,Australasia,Hong Kong and China Transplant Registries,Very high dose IV HBIGTerrault,1996,拉米夫定Perrillo,2001,高剂量 HBIG+拉米夫定Markowitz,2000,无 预防,因CHB进行肝移植:乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG),移植后月数,极高剂量IV HBIG,H B V 再发风险%,管理方案
22、比较,低剂量 IM HBIG+拉米夫定:再发HBV的预防,5 人再发均发生YMDD变异均服用阿德福韦酯 4人补救 1人死亡(移植物衰竭),Gane E.Gastroenterology 2007.,4%,移植后年限,再发HBV比例,有风险患者数,低剂量IM HBIG+拉米夫定:移植后生存率,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,1,2,3,4,5,6,7,移植后年限,累计患者生存率,Gane E.Gastroenterology 2007.,37名 HBsAg+移植者,拉米夫定+HBIG,移植(OLT),(1)拉米夫定+阿德福韦酯联合疗法进行预防(移植后1年开始),ANLTRG,20
23、07,费用=USD5000 每年,(2)拉米夫定+阿德福韦酯联合疗法进行预防(移植前开始),ANLTRG,2007,N=11拉米夫定+IV HBIG10,000 IU/月,移植,N=11拉米夫定+ADV+IV HBIG10,000 IU/月,拉米夫定阿德福韦酯,Listed,拉米夫定-耐药的 22名 HBV-ESLD,因拉米夫定-耐药CHB进行肝移植(1)多中心,欧洲研究,Marzano,2005,N=61 移植者,因拉米夫定-耐药 CHB 进行肝移植(3)国际研究 GS-98-435,Schiff,2007,移植前 在等待名单上 N=226,移植后再发N=245,拉米夫定-耐药N=461,S
24、chiff,2007,移植后拉米夫定-耐药 CHB治疗国际研究 GS-98-435,a.Kaplan-Meier 估计,累计患者比例a,周数:,BL,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,132,144,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,累计患者比例,(3)移植后生存率,Schiff,2007,有风险的人数,241,227,216,203,191,181,164,140,127,111,90,69,48,Post-OLT,87%,移植后拉米夫定-耐药 CHB治疗阿德福韦酯补救疗法 GS-98-435,小 结,贺普丁可以降低移植患者HBV再发的风险低剂量IM HBIG+拉米夫定可以提高移植后生存率拉米夫定与阿德福韦联合治疗，可以降低移植患者HBV再发的风险 拉米夫定耐药患者加用阿德福韦补救可以提高移植患者的生存率,总 结,贺普丁可以延缓疾病进展，降低肝硬化及肝癌的发生率大量研究证实贺普丁能显著减少化疗患者HBV再活动,改善HBV相关预后，且预防治疗优于提早治疗和延期治疗拉米夫定可有效预防和治疗HBsAg(+)肾移植患者肝炎复发贺普丁可以降低移植患者HBV再发的风险，且提高生存率,谢 谢,
