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1、,偶然发现（氮 芥 类）,随机筛选（亚硝基脲类）,推理设计（抗代谢药物）,寻找抗癌药的途径,二、研究及发展,52个临床使用 放线菌素D,生物烷化剂,嘧啶类药物 5-FU抗代谢药,A.Fleming H.Florey E.Chain R.Robinson D.Hodgkin R.B.Woodward,肿瘤化疗里程碑,1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(化疗开端)2.1957年Amold合成了环磷酰胺,Duschinsky 合成了氟尿嘧啶 3.70年代初进入临床的顺铂和阿霉素,抗肿瘤药的应用趋势,从单一治疗向综合治疗2.从单一药物到联合用药3.从姑息治疗向根治治疗4.从细胞毒
2、性药物向针对机制多环节新型药物,抗肿瘤药的两大障碍,抗肿瘤药物的常见不良反应,选择性不强,毒性大,耐药性,1.骨髓抑制2.胃肠道反应3.脱发4.心脏毒性5.肝肾损害6.呼吸系统毒性7.神经毒性8.远期毒性:第二原发肿瘤,不育,畸胎9.其他,细 胞 增 殖 周 期,生长比率(GF),三、抗肿瘤药物分类,周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素,1.按细胞增殖周期,周期特异性药物（cell cycle specific agents）作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于M
3、期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇,2.根据化学结构和来源,烷 化 剂：氮芥类、亚硝脲类等 抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等抗 生 素：丝裂霉素、博来霉素等 植 物 药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 激 素：肾上腺皮质激素、雌激素等 杂 类：铂类配合物和酶等,干扰 核酸生物 合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤等 破坏 DNA结构和功能：烷化剂、丝裂霉素、顺铂等嵌入DNA干扰转录RNA：放线菌素D和柔红霉素干扰 蛋 白 质 合成：长春碱类、三尖杉酯碱等 影 响 激 素 平 衡：肾上腺皮质激素及雄激素等,3.根据作用机制,四、以DNA为靶点的药物,(一)烷化剂（alky
4、lating agents）分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱配对错码，DNA链断裂,造成DNA结构和功能的损害，最终导致细胞死亡。,氮芥衍生物 亚硝基脲衍生物 乙烯亚胺类 三氮烯 其它烷化剂 二氯金属化合物,1.氮芥类(Nitrogen Mustards),R,构效关系：,载体（药动团）,烷化基（药效团）,导弹式氮芥,脂肪族氮芥的作用机制 SN2,鸟嘌呤,乙撑亚铵正离子,鸟嘌呤,交联DNA,交联DNA,鸟嘌呤,鸟嘌呤,碳正离子,芳香族氮芥的作用机制SN1,环磷酰胺代谢活化,2.亚硝基脲类（N
5、itrosoureas）,-氯乙基亚硝基脲，有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤。,典型药物,洛莫司汀,司莫司汀,尼莫司汀,卡莫司汀,福莫司汀,吡葡亚硝脲,亚硝基脲的作用机制,3.铂类化合物,（Platinum Coordination Complexes）,1961年，密西根州立大学物理学家Rosenberg 顺-二氯二氨合铂(1)和顺-四氯二氨合铂(2)1971年进入期临床试验 1978年批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物 全球三大广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额为$5亿。,(1)Cisplatin,(2),铂类抗肿瘤药物与
6、DNA 的反应,(3)Carboplatin 全球(4)Oxaliplatin 欧洲,(5)nedaplatin 日本(6)Miboplatin 日本,S A R,抗肿瘤谱相对狭窄抗药性水溶性低静脉注射,1973年Cleare,Hoeschele,S A R,反式铂配合物,多核铂配合物,口服铂配合物,Pt（）配合物,4.氮烯咪唑类,（Triazeroimidazoles）,达卡巴嗪（Dacarbazine）,咪托唑胺（Mitozolomide）Prodrug,替莫唑胺（Temozolomide）脑部肿瘤,替莫唑胺的活化机制,5.环丙基吲哚衍生物,环丙基吲哚类化合物对DNA的烷基化作用,CC-1
7、065链霉菌 Streptomyces zelensis,卡折来新（Carzelesin）,阿多来新（Adozelesin）,DU-86,应用代谢拮抗原理设计的，应用了电子等排原理。为细胞周期特异性药物，主要阻碍细胞 DNA的合成，作用于S期；但有些也可抑制RNA及蛋白质的合成，故对G1、G2期也有作用。抗代谢物按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。,(二)抗代谢药物,（Antimetabolites）,1.叶酸拮抗剂(Antifolates),叶酸的生物合成,氨基蝶呤的结构修饰部位,氨基蝶啶(Aminopterin)1953年首药 甲氨蝶呤(Methotrexate),依达曲沙(
8、Edatrexate),雷替曲沙（Raltitrexed）,三甲曲沙（Trimetrexate）吡曲克辛（Piritrexim）,2.嘧啶类(Pyrimidine Antimetabolites),5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil）1965年,阿糖胞苷（Cytarabine）1969年,5-氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶的机制,卡莫氟（Camorfur）,卡培他滨（Capecitabine）,氟尿苷（Floxuridine）,5-去氧氟尿苷（Doxifluridine）,替加氟（Ftorafur）,吉西他滨（Gemcitabine）,DNA链终止剂二磷酸化产物-核苷酸还原酶抑制剂三磷酸化产
9、物-DNA合成中抑制链延长。,吉西他滨的合成方法,吉西他滨的合成方法,3.嘌呤拮抗剂(Purine Antimetabolites),克拉屈滨(Cladribine),6-巯嘌呤（6-Mercaptopurine,X=H）6-硫鸟嘌呤（6-Thioguanine,51）,氟达拉滨（Fludarabine）,喷司他丁(Pentostatin),(三)DNA拓扑异构酶抑制剂(Topoisomerase Inhibitors),DNA拓扑异构酶I DNA拓扑异构酶II不同细胞内不同表达细胞周期中的不同表达,安吖啶(Amsacrine),米托蒽醌（Mitoxantrone）急性粒细胞白血病,氮杂米托蒽
10、醌（2-Aza-derivative）,洛索蒽醌（Losoxantrone）,吡咯蒽醌（Piroxantrone）,五、源自天然产物的抗肿瘤药物,天然来源抗肿瘤药物的作用模式,(一)直接作用于DNA的药物,放线菌素D（Actinomycin D）,放线菌素是链霉菌属（Streptomyces）和小单孢菌属（Micromonospora）产生的一类含有发色基团的淡橙红色抗肿瘤抗生素。1940年瓦克斯曼从土壤微生物中发现了第一个有抗菌活性的放线菌素类化合物。,吩噁嗪酮,环状肽链,2.博来霉素（Bleomycin）,博来霉素硫酸盐（Bleomycin sulfate）轮枝链霉菌属Streptomyc
11、es verticillus水溶性碱性糖肽类,腐草霉素（Phleomycins）利苏霉素（Tallysomycins）,A2,B2,一价铜离子络合物,博来霉素与一些金属离子如亚铁、铜离子络合，形成博来霉素-金属复合物，导致生成过氧化物或羟基自由基，从而引起DNA链断裂，干扰DNA和RNA的生物合成。博来霉素属细胞周期非特异性药物，主要作用于G2期，也作用于M期。,日本学者从链霉菌（Streptomyces caespitosus）培养液和其它菌种中得到，具有好的生物选择性。通过半合成方法，目前已制得千余个丝裂霉素类似物，但无一能进入临床试验或获得成功应用。,3.丝裂霉素C（Mitomycin
12、C）,丝裂霉素C 双活化及与DNA的双烷基化,氮丙啶基团,氨基甲酰氧基,(二)抑制DNA形成过程所需酶的药物,1.蒽环类,有一个蒽环平面，可通过它嵌合于DNA碱基对之间并紧密地结合到DNA上，从而抑制DNA及RNA聚合酶。阿霉素是柔红霉素14-羟基类似物表阿霉素是阿霉素的4-OH差向异构体。,7-OH9-OHcis,阿霉素（Doxorubicin）广谱抗肿瘤抗生素,阿霉素的半合成方法,表阿霉素是C-4 上的羟基由阿霉素的a键变为e键,表阿霉素的合成方法,2.喜树碱（Camptothecin）,喜树碱的体内水解,1966年从中国珙桐科喜树碱树（Camptotheca acuminata）（生长在
13、加利福尼亚）提取分离得到。抑制哺乳类动物细胞核的拓扑异构酶I,影响DNA的转录和复制，导致细胞凋亡。喜树碱难溶于水，口服吸收差，在体内很不稳定，内酯环容易水解产生低活性、有毒的开环酸性化合物。尽管在动物中喜树碱的研究结果十分可喜，但它在临床中的严重毒副作用令人失望。,目前临床应用有,依利替康(Irinotecan),拓扑替康(Topotecan),3.鬼臼毒素类,鬼臼毒素（Podophyllotoxin）是从盾叶鬼臼（May apple）、美洲鬼臼（Podophyllum peltatum）中提取出的木脂体。是一种古老的民间药物（主要用于治疗痛风、止泻），毒性大不能用于临床,临床应用有,R=C
14、H3,R=,替尼泊甙（Teniposide),依托泊苷（Etoposide）,我国工艺改进，首次用未经保护的4-去甲基-4-表鬼臼毒素和取代葡萄糖在三氟化硼乙醚催化下进行糖甙化，然后脱O-酰基保护基制得依托泊甙,依托泊甙半合成,依托泊甙的简便合成方法,(三)干扰微管蛋白聚合/解聚,长 春 碱 类（vinblastins）,与微管蛋白的生长末端有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，可使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期。,促进微管形成并抑制微管解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于G2/M期，抑制细胞分裂和增殖。,紫杉醇（Taxol）,1.长春碱类(vinblasti
15、ns）,R R1 R2CH3 CO2CH3 OCOCH3 长春碱(Vinblastine)CHO CO2CH3 OCOCH3 长春新碱(Vincristine)CH3 CONH2 OH 长春地辛(Vindesine),长春花（Catharanthus rosea)非对称二聚生物碱,2.紫 杉 烷 类(taxanes）,紫杉醇（Taxol）,紫杉特尔（Docetaxel）,紫杉醇研发过程,NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖,紫杉醇类抗肿瘤药构效关系,卵巢癌 乳腺癌 肺癌 食道癌 前列腺癌 宫颈鳞癌 头颈部鳞癌 脑瘤等,紫杉醇是广谱抗
16、肿瘤药物,六、合成的抗血管生成药物,饿死肿瘤,近年来，抗肿瘤血管生成药物研究进展非常迅速，全世界约有20种抗血管生成药物进入了临床阶段。化疗、放疗、免疫治疗后一种新的肿瘤治疗方法。,Folkman 1971年,阻断肿瘤血管生成,防止肿瘤转移,切断血管,阻止肿瘤血管疯长,肿瘤生长,刺激,血管内皮细胞分泌各种生长因子,肿瘤血管快速生长,肿瘤细胞恶性生长,血管,生长转移,(一)基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂,巴马司他（batimastat）,马马司他（Marimastat）,(二)生长因子受体功能抑制剂,Gefitinib,Erlotinib 2005年上市非小细胞肺癌,Imatinib 分子靶向治疗2001首个上市的酪氨酸激酶抑制剂。血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。用于治疗慢性粒细胞白血病。,(三)内皮细胞迁移抑制剂,(四)内皮细胞的细胞骨架分裂剂,EMD121974,Combretastatin A4,环 磷 酰 胺,4-羟基环磷酰胺,4-酮基环磷酰胺,醛基代谢物物（开环物，不稳定）,羧酸代谢物物,磷酰氮芥+丙 烯 醛,抗癌活性物 膀胱毒性显著,肝脏,正常组织 酶,正常组织 酶,肿瘤组织,等摩尔,细胞毒作用,氮芥,环磷酰胺的代谢途径,
