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1、离子通道（ion channels）研究技术包括 膜片钳（patch clamp）技术 分子克隆(molecular cloning)技术,第一节 心血管系统离子通道,根据门控机制通常将离子通道分为四类：电压门控通道(voltage-gated channels)配体门控通道(ligand-gated channels)机械敏感通道(mechanosensitive channels)离子通道具有三个关键性特征：通透性（permeation）选择性(selectivity)门控(gating),open state,resting state,inactive state,功能,产生细胞生物电
2、现象,神经递质的释放,学习记忆,肌肉运动,腺体分泌,一、电压门控钠、钙、钾通道,（一）分子结构(molecular structure)与功能(function)关系,A,（voltage sensor）,B,（二）电压门控钙通道,1L-型钙通道(long-lasting-type Ca channel)DHPs敏感的钙通道 2T-型钙通道(transient-type Ca channel),二、配体门控离子通道,心血管系统中重要的配体门控离子通道有：乙酰胆碱激活的钾通道（KAch）ATP敏感钾通道（KATP）钠激活的钾通道（KNa）钙激活的钾通道（KCa）内向整流钾通道(IK1),第二节
3、作用于心血管系统离子通道的药物,一、作用于钠通道的药物,局部麻醉药,抗癫痫药,类抗心律失常药,二、作用于钾通道的药物,（一）钾通道阻滞药（potassium channel blockers,PCBs）无机离子 Cs+、Ba2+有机化合物 TEA、4-AP 毒素 蜂毒明肽、蛇毒、北非蝎毒 临床药物 磺酰脲类、抗心律失常药（溴苄铵、胺碘酮）,蜂毒明肽（apamin）可抑制平滑肌细胞、神经细胞和肝细胞膜上的钙激活的钾通道 北非蝎毒素（charybdotoxin,CTX）蛇毒（dendrotoxin,DTX）可选择性阻断瞬时外向钾电流 格列本脲（glibenclamide）选择性阻断ATP敏感钾通道
4、，常被用作ATP敏感钾通道研究的工具药,选择性PCBs主要有：,四乙基铵（tetraethylammonium,TEA）四氨基吡啶（4-AP）由于阻滞K+通道，K外流减少，膜去极化，致Ca2+内流增加，均能促进神经冲动引起的递质释放。磺酰脲类PCBs能特异地阻滞胰岛细胞膜上的ATP敏感K通道，使膜去极化，促进电压依赖性Ca2+通道开放而增加细胞内Ca2+浓度，促使细胞分泌胰岛素。,非选择性PCBs主要有：,（二）钾通道开放药（potassium channel openers,PCOs）是选择性作用于钾通道，促进K+外流的一类药物。其药理作用均源于促进K+外流。目前合成的PCOs都作用于ATP
5、敏感钾通道。,【药理作用与临床应用】,1抗高血压作用 吡那地尔（pinacidil）色满卡林（cromakalim）2抗心绞痛及抗心肌梗死作用 尼可地尔（nicorandil）3心肌保护作用 4抗心律失常 5充血性心衰 6其他 PCOs也具有扩张脑血管作用,三、作用于钙通道的药物,钙通道阻滞药（calcium channel blockers）分类:苯烷胺类（phenylalkylamines）维拉帕米（verapamil）二氢吡啶类(dihydropyridines,DHPs)硝苯地平(nifedipine)地尔硫卓类(benzothiazepines)地尔硫卓（diltiazem）,钙 通
6、 道 阻 滞 药 的 分 类,第三代,类别 组织选择性 第一代,【药理作用与机制】,1对心脏的作用(1)负性肌力作用(2)负性频率和负性传导作用(3)对缺血心肌的保护作用,2对平滑肌的作用,（1）血管平滑肌 动脉 冠状血管 脑血管 外周血管（2）其他平滑肌 支气管平滑肌,3抗动脉粥样硬化作用,(1)减少钙内流，减轻了Ca2+超载所造成的动脉壁损害。(2)抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性。(3)抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。(4)硝苯地平可降低细胞内胆固醇水平。,4对红细胞、血小板结构与功能的影响,(1)对红细胞影响(2)对血小板活化的抑制作用,5对肾脏功能的影响,钙通道阻滞
7、药舒张血管，降低血压的同时，能明显增加肾血流，不伴有水、钠潴留。钙通道阻滞药有排钠利尿作用。,【体内过程】,维拉帕米和地尔硫的首过消除明显，与硝苯地平相比，生物利用度较低。几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质，然后由肾脏排除。,三种代表性的钙通道阻滞药的主要药代动力学参数,【临床应用】,1 心绞痛(1)变异型心绞痛 硝苯地平(2)稳定型（劳累型）心绞痛 维拉帕米与地尔硫(3)不稳定型心绞痛 维拉帕米和地尔硫,2心律失常,室上性心动过速 维拉帕米 地尔硫,3高血压,严重高血压:硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平轻、中度高血压:维拉帕米和地尔硫 兼有冠心病硝苯地平 伴有脑
8、血管病尼莫地平 伴有快速型心律失常者维拉帕米 与受体阻断药普萘洛尔合用 与利尿药合用,4脑血管疾病 尼莫地平5其他 外周血管痉挛性疾病 预防动脉粥样硬化 支气管哮喘 偏头痛,【不良反应与注意事项】,一般不良反应:颜面潮红，头痛，恶心等 维拉帕米和地尔硫禁用于严重心衰及中重度房室传导阻滞 硝苯地平常见不良反应是低血压，诱发心绞痛 钙通道阻滞药禁用于低血压 慎与受体阻断药或强心苷合用,常用钙通道阻滞药,二氢吡啶类硝苯地平(nifedipine)氨氯地平(amlodipine)尼莫地平(nimoldipine)尼群地平(nitrendipine)非洛地平(felodipine)伊拉地平(isradi
9、pine)尼索地平(nisoldipine),硝苯地平的作用特点,体内过程 口服吸收好，血浆蛋白结合率95%，在肝 脏代谢，经肾排泄。舌下含服3分钟起效，老年及肝病患者t1/2长。,药理作用,1.扩张血管 舒张冠状动脉和外周血管平滑肌，能对抗Ach、NA、5-HT及强心苷等引起的冠脉痉挛。反射性兴奋交感神经，心率和传导不变或加快，心收缩力增强。2.抑制血小板聚集及抑制血管平滑肌增生。,临床应用,1.心绞痛 2.高血压合并有冠心病的患者 3.外周血管痉挛性疾病 应用缓释剂或控释剂可减少不良反应,氨氯地平的作用特点,起效慢2.口服吸收好，t1/2约36h3.血药浓度峰谷波动小4.促进缓激肽中介的N
10、O的产生，增加CHF 者冠脉 微血管中的NO含量5.防止或逆转心肌肥厚 可用于治疗高血压、各型心绞痛和CHF,尼莫地平的作用特点,脂溶性高，可迅速透过血脑屏障，脑脊液中的药物浓度约为血浆的10%，在其降压作用不明显时，就表现出脑血管的舒张作用。临床用于脑血管疾病、脑血管灌流不足、脑血管痉挛、痴呆、偏头痛等。,大纲要求,掌握钙通道阻断药的分类及代表药、主要的药理作用及临床应用掌握钾通道开放药的药理作用及应用掌握常用的钠通道阻断药分类,A型题,1临床上钙通道阻断药主要阻断的是AT型钙通道BL型钙通道CN型钙通道DP型钙通道EQ型钙通道,2可同时阻断钠通道和T型钙通道的药物是A芋螺毒素B硝苯地平C维
11、拉帕米D苯妥英钠E蜘蛛毒素,答案,答案,3属于二氢吡啶类的钙通道阻断药是A维拉帕米B地尔硫C普尼拉明D咪贝地尔E硝苯地平,4选择性钙通道阻断药主要阻断的是L-型钙通道的A1亚单位B2亚单位C亚单位D亚单位E亚单位,答案,答案,5对心脏作用最强的选择性钙通道阻断药是A硝苯地平B克仑硫C维拉帕米D氨氯地平E拉西地平,6对脑血管选择性较强的选择性钙通道阻断药是A维拉帕米B硝苯地平C地尔硫D氟桂利嗪E尼莫地平,答案,答案,7对脑血管选择性较强的非选择性钙通道阻断药是A维拉帕米B硝苯地平C地尔硫D氟桂利嗪E尼莫地平,8目前临床上应用的半衰期最长的二氢吡啶类钙通道阻断药是A维拉帕米B硝苯地平C地尔硫D氨氯
12、地平E尼莫地平,答案,答案,9维拉帕米首选治疗的心律失常类型是A心房纤颤B室性早搏C阵发性室上性心动过速D强心苷中毒所致心律失常E心室纤颤,10下列药物中舒张血管平滑肌作用最强的是A维拉帕米B硝苯地平C地尔硫D苯妥英钠E咪贝地尔,答案,答案,11变异型心绞痛首选治疗药物是A硝苯地平B维拉帕米C地尔硫D氟桂利嗪E普尼拉明,12下列药物中抑制心肌作用最强的是A硝苯地平B加洛帕米C地尔硫D氟桂利嗪E氨氯地平,答案,答案,B型题,A.尼莫地平B.维拉帕米C.硝苯地平D.地尔硫E.氨氯地平,13.与地高辛合用最易引起缓慢型心律失常的是14.脑血管痉挛宜选用15.治疗高血压最常用的是16.半衰期最长的是,
13、答案,X型题,17稳定型心绞痛治疗可以选用的钙通道阻断药是A硝苯地平B维拉帕米C地尔硫D咪贝地尔E氨氯地平,18短暂性脑缺血发作适合应用的钙通道阻断药是A硝苯地平B尼莫地平C地尔硫D氟桂利嗪E氨氯地平,答案,答案,19室上性心动过速可以选用的钙通道阻断药是A硝苯地平B维拉帕米C地尔硫D加洛帕米E尼莫地平,20钙通道阻断药的不良反应是A低血压B房室传导阻断C颜面潮红D头痛、眩晕E恶心、便秘,答案,答案,简答题,1简述钾通道开放药的药理作用。2简述钾通道开放药的临床应用。3根据国际药理学联合会分类法简述钙通道阻断药的分类，并各举代表药一例。4简述钙通道阻断药的药理作用。5简述钙通道阻断药的临床应用
14、。,选择题答案：,1B,6E,7D,8D,9C,10B,2D,3E,4A,5C,11A,16E,17ABCE,18BD,19BCD,20ABCDE,12B,13B,14A,15C,简答题答案,1钾通道开放后，钾外流使细胞膜超极化，电压依赖性钙通道不易开放；钾离子持续外流可对抗神经递质等所致细胞膜去极化；细胞内钙库处理钙功能受抑制；同时还可促进钠-钙交换，排钙增加，细胞内钙降低。,2高血压、心绞痛和心肌梗死、充血性心力衰竭。,3类 选择性作用于L型钙通道 分为4亚类：a类，二氢吡啶类，硝苯地平 b类，地尔硫卓类，地尔硫 c类，苯烷胺类，维拉帕米 d类，粉防己碱类 选择性作用于其他电压依赖性钙通道 分为：作用于T型钙通道，咪贝地尔 作用于N型钙通道，芋螺毒素 作用于P型钙通道，某些蜘蛛毒素类 非选择性钙通道阻断药：主要有普尼拉明、卞普地尔、氟桂利嗪等。,4（1）对心脏作用 负性肌力、负性频率和负性传导作用；（2）对平滑肌的作用 松弛血管平滑肌，扩张动脉为主，松弛支气管平滑肌，大剂量还松弛胃肠道等平滑肌；（3）抗动脉粥样硬化作用；（4）影响血流动力学 保护红细胞、增加红细胞变形能力，抑制血小板活化；（5）保护肾脏 增加肾血流量。,5高血压、心绞痛、心律失常、脑血管疾病、外周血管痉挛性疾病、偏头痛、支气管哮喘等。,编者：龚冬梅（哈尔滨医科大学）,Thanks,
