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1、Dr.McLaughlin接受来自 Glaxo Wellcome,United Therapeutics,Actelion,Myogen,Pfizer,Accredo Therapeutics,CoTherix,and Encysive的研究支持 另外，她还是Actelion,Encysive,CoTherix,Myogen,Pfizer,Priority Health Care,Caremark,and United Therapeutics.的顾问和指导委员会成员，办公室发言人。,肺动脉高压的分类,1.肺动脉高压2.肺静脉高压3.与呼吸系统疾病和/或低氧血症并发的肺动脉高压4.慢性血栓形成
2、和/或栓塞性疾病导致的肺动脉高压5.直接影响肺血管的疾病导致的肺动脉高压,世界卫生组织1998,2003年Venice 肺动脉高压（PAH）分类,散发的肺动脉高压（IPAH）家族性的肺动脉高压（FPAH）与以下情况有关：结缔组织疾病先天性心脏病HIV感染药物和毒物其他肺动脉高压合并显著的静脉和/或毛细血管异常肺静脉阻塞性疾病肺毛细血管的多发性血管瘤永久性的胎儿循环,肺动脉高压的发病机理,Gaine,JAMA 2000;284:3164,有哪些依据可以考虑PAH？临床病史（症状，危险因素），体检，X线胸片，心电图,有哪些依据可以考虑PAH？临床病史（症状，危险因素），体检，X线胸片，心电图,呼吸
3、困难心绞痛晕厥浮肿雷诺氏现象,有哪些依据可以考虑PAH?临床病史（症状，危险因素），体检，X线胸片，心电图,家族史结缔组织疾病先天性心脏病门脉高压 OLT的候选者深静脉血栓形成/肺栓塞病史食欲抑制剂/药物的使用HIV,有哪些依据可以考虑PAH?临床病史（症状，危险因素），体检，X线胸片，心电图,肺动脉高压的特征P2亢进右心室扩张三尖瓣返流的收缩期杂音肺动脉瓣返流的舒张期杂音右心室 S4,右心衰竭的特征颈静脉扩张V波右心室S3肝肿大浮肿腹水,右心室扩大到胸骨后的空间,有哪些依据可以考虑PAH?临床病史（症状，危险因素），体检，X线胸片，心电图,有哪些依据可以考虑PAH?临床病史（症状，危险因素）
4、，体检，X线胸片，心电图,有哪些依据可以考虑PAH?临床病史（症状，危险因素），体检，X线胸片，心电图,胸骨旁长轴切面,胸骨旁短轴切面,心尖四腔切面,三尖瓣返流,有哪些依据可以考虑PAH?临床病史（症状，危险因素），体检，X线胸片，心电图,有哪些依据可以考虑PAH?临床病史（症状，危险因素），体检，X线胸片，心电图,LV收缩、舒张功能失常;瓣膜疾病:适当的治疗,Yes,PH 是由CHD引起的吗?超声心动图及多普勒研究,No,异常的形态学、分流:外科、药物治疗 PAH 或进一步评价其他的病因,Yes,PH 是由CTD,HIV引起的吗?血清学检查,硬皮病、,SLE,HIV 感染:药物治疗 PAH并
5、且进一步评价其他的原因,No,Yes,HIV导致的PAH在组织学和对治疗的反应与特发PAH相似,有哪些依据可以考虑PAH?临床病史（症状，危险因素），体检，X线胸片，心电图,LV收缩、舒张功能失常;瓣膜疾病:适当的治疗,Yes,PH 是由CHD引起的吗?超声心动图及多普勒研究,No,异常的形态学、分流:外科、药物治疗 PAH 或进一步评价其他的病因,Yes,PH 是由CTD,HIV引起的吗?血清学检查,硬皮病、,SLE,HIV 感染:药物治疗 PAH并且进一步评价其他的原因,No,Yes,是慢性PE吗?VQ 扫描,No,肺通气/灌注扫描,慢性肺栓塞,原发肺动脉高压,有哪些依据可以考虑PAH?临
6、床病史（症状，危险因素），体检，X线胸片，心电图,不再评价,怀疑PH?超声心动图,TR 血流速度测量RVSP;RVE;RAE;RV 功能失常,PH 是由LH疾病引起的吗?超声心动图,LV收缩、舒张功能失常;瓣膜疾病:适当的治疗,PH 是由CHD引起的吗?超声心动图及多普勒研究,异常的形态学、分流:外科、药物治疗 PAH 或进一步评价其他的病因,PH 是由CTD,HIV引起的吗?血清学检查,硬皮病、,SLE,HIV 感染:药物治疗 PAH并且进一步评价其他的原因,是慢性PE吗?VQ 扫描,PH是肺疾病引起的吗?PFTs,动脉血氧饱和度,解剖学检查(CT,MRI 能提供有用的、但不确定的诊断信息)
7、:可行血栓动脉内膜剥脱术和药物治疗,慢性 PE能 确定可以作手术吗?肺动脉造影,Yes,No,Rationale,Yes,No,No,Yes,Yes,No,Yes,No,No VQ normal,Yes,PH是肺疾病引起的吗?PFTs,动脉血氧饱和度,Yes,No,PH导致哪些的限制?功能分级;6分钟步行试验,6MW 距离是生存率的强烈预测因子:332:92%3年存活率Miyamoto et al.Am J Respir Crit Care Med.2000;161:487-492,实质性肺疾病、低氧血症、睡眠紊乱:药物治疗、吸氧,适当的正压通气,并进一步评价其他的致病因素,不论PH的病因是什
8、么，记录运动能力:记录最初的情况、预后及疾病进展以及对治疗的反应,Yes,肺动脉的血液动力学情况?RHC,记录PA 压力,PCWP(LV o或 LA压，如果 PCWP 不能取得或不确定),transpulmonary gradient,CO,PVR,MVO2,对血管扩张剂的反应:诊断 PAH,或者如果没有其他明确的病因可诊断 IPAH,No,实质性肺疾病、低氧血症、睡眠紊乱:药物治疗、吸氧,适当的正压通气,并进一步评价其他的致病因素,PH是肺疾病引起的吗?PFTs,动脉血氧饱和度,不论PH的病因是什么，记录运动能力:记录最初的情况、预后及疾病进展以及对治疗的反应,PH导致哪些的限制?功能分级;
9、6分钟步行试验,心导管检查,排除先天性心脏病测量肺动脉楔嵌压或LVEDP 查明病情的严重性和预后测定血管扩张药的疗效,几乎对每一个怀疑肺动脉高压的患者都要进行心导管检查,肺动脉高压进展的原理图,测定肺动脉的扩张储备试验药物,静脉注射腺苷静脉注射前列腺环素吸入一氧化氮,Rich S et al.N Engl J Med.1992;327:76-81.,0,12,24,36,48,60,Months,40,60,80,100,%Survival,50,70,90,R,NR,UIC,NIH,大剂量CCBs 对PPH生存率的影响根据反应情况,O.Sitbon et al.Circulation 200
10、5:in press,IPAH的生存率长期CCB的治疗反应,p=0.0007,治疗有效的定义,平均PAP 降低最少20%平均PAF降低到35-40 mmHg CO含量不变或增加随访服用CCB的患者了解安全性和治疗的有效性是非常重要的,Badesch et al CHEST 2004;126:35S-62S,口服CCB B for IPAH,E/B for other PAH,继续CCB治疗,持续有效(3),阳性,Negative,Atrioseptostomy+Lung Transplantation,No improvementor deterioration,Yes,No,PAH的治疗功能
11、分级 II/III/IV(1),急性血管反应试验 A for IPAH,E/C for other PAH(2),一般治疗口服抗凝药 B for IPAH,E/C for other PAH diuretics oxygen E/A digoxin,PDE-5 Inhibitors(Sildenafil)C,Endothelin Receptor Antagonists(Bosentan)AorChronic IV Epoprostenol AorProstanoid AnaloguesSQ Treprostinil B,Inh Iloprost B,Beraprost I),Function
12、al Class III(5),Functional Class IV(4),Chronic IV Epoprostenol ABosentan BTreprostinil BChronic IV Iloprost C,Badesch et al CHEST 2004;126:35S-62S,PAH的治疗功能分级 II/III/IV(1),62.5 mg bid,125 or 250 mg bid,-40,-20,0,20,40,60,波生坦(n=144),安慰剂(n=69),基线,4周,8周,16周,p=0.0002,步行距离(m),Mean SEM,BREATHE-1:步行试验 ITT,1
13、6周时的变化,80,Rubin LJ et al,for the BREATHE Study Group.N Engl J Med.2002;346:896-903.,BREATHE-1:结果 随时间延长临床情况恶化,*Time to clinical worsening=Shortest time to either death,premature withdrawal or hospitalization due to PHT worsening,or initiation of epoprostenol therapy,Rubin,et al.N Engl J Med 2002,波生坦治
14、疗预计的生存率和实际观察的生存率,Event rate/year(exponential):5.5%,0,6,12,18,24,30,36,时间(月),169,167,163,153,113,23,16,Patients at risk,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,累积生存率(%),预计生存率(NIH),波生坦,69%,57%,48%,96%,89%,86%,McLaughlin VV,et al.Eur Respir J 2005;25:244-9.,波生坦和肝功能试验,在PAH研究中波生坦与下列情况有关,11%的患者ALT 和/或 AST 升高 3x
15、ULN 90%发生在治疗开始的 16周呈剂量依赖性，继续用药或停止治疗时可完全逆转很少因胆红素升高而有症状，可缓解不留后遗症,PPH患者使用依前列醇的长期结果,Sitbon O et al.J Am Coll Cardiol.2002;40:780-788.,No.at risk17812985573621731IV epo135593420114221Hist.control,1,累积生存率,月,0.8,0.6,0.4,0.2,0,静脉依前列醇,历史对照(n=135),0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,月,McLaughlin VV et al.Circul
16、ation.2002;106:1477-1482.,预计的,观察的(n=162),*,*,*,20,40,60,80,100,%生存率,0,6,12,18,24,30,36,*p0.001,p0.0001,药物剂量导致的运动强度改变,-20,-10,0,10,20,30,40,1st Quartile5,2nd Quartile 5 to 8.2,3rd Quartile 8.2 to 13.8,4th Quartile 13.8,平均变化(m),Simonneau et al.Am J Respir Crit Care Med.2002;165:800-804.,吸入伊洛前列素和安慰剂后6分
17、钟步行距离的平均变化,-40,-20,0,20,40,基线,4 周,8 周,12 周,安慰剂,步行距离的平均变化(m),伊洛前列素,p=0.004,Olschewski H et al.N Engl J Med.2002;347:322-329.,Badesch et al CHEST 2004;126:35S-62S,PDE-5 Inhibitors(Sildenafil)C,PAH的治疗功能分级 II/III/IV 级(1),Badesch et al CHEST 2004;126:35S-62S,Negative,No improvementor deterioration,Atrios
18、eptostomy+Lung Transplantation,Functional Class IV(4),Chronic IV Epoprostenol ABosentan BTreprostinil BChronic IV Iloprost C,PDE-5 抑制剂(西地那非)C,PAH的治疗功能分级 II/III/IV(1),SUPER:结果,12周治疗后经安慰剂校正的6分钟步行距离 20 mg西地那非*45m40 mg西地那非*46m80 mg西地那非*50m,*P 0.0001 所有的3种剂量和安慰剂比较没有显著的统计学差异,结论,需要高度的怀疑必须进行完整的诊断评估目前多种药物治疗是可取的综合治疗很有希望,
