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1、细胞因子（cytokine）是由多种细胞，特别是免疫细胞所产生、具有广泛生物学活性的小分子蛋白（分子量约880kD）。其在免疫细胞分化发育、免疫调节、炎症反应、造血功能中均发挥重要作用，并参与人体多种生理和病理过程的发生和发展。目前，已发现200余种人类细胞因子，随着人类基因组计划的完成，新的细胞因子家族及其成员还在不断被发现。,第一节 细胞因子及其受体概述,一、细胞因子的来源和分布 体内多种免疫细胞（如T细胞、B细胞、单核/巨噬细胞、NK细胞等）和非免疫细胞（如血管内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞等）均可产生细胞因子。此外，某些肿瘤细胞也可产生某些种类的细胞因子。,一般情况下，免疫细胞是细胞因
2、子的主要来源，尤其是激活的淋巴细胞和单核/巨噬细胞可产生多种细胞因子。据此，可根据细胞因子的来源将其分为淋巴因子(lymphokine)和单核因子（monokine）。前者包括IL-2、IL-4、IL-5、IFN等；后者包括肿瘤坏死因子-（TNF-）、IL-1、IL-6、IL-8等。多数细胞因子是以可溶性蛋白的形式分布于组织间质和体液中，但某些细胞因子（如TNF等）可以跨膜分子形式表达于产生细胞的表面。,二、细胞因子的分类和命名,细胞因子的种类繁多，功能各异。其分类可按照细胞因子来源（见前）、作用的靶细胞不同或按其主要生物学功能给予命名并进行归类。本文介绍后一种常见的分类。,（一）白细胞介素（
3、interleukin，IL）自上世纪80年代起，鉴于陆续发现的多数细胞因子均来源于白细胞，并参与白细胞间的信息交通，故将它们统称为白细胞（间）介素。目前已证实，白细胞以外的其他某些细胞也可产生IL，但仍沿用此命名。迄今已发现35种，参与免疫调节、造血、炎症反应等过程。,（二）干扰素（interferon，IFN）IFN具有干扰病毒复制的作用，故得名。现已证实，干扰素具有十分广泛的生物学活性，在免疫应答和免疫调节中发挥重要作用，也是主要的促炎细胞因子之一。根据干扰素的来源、生物学性质及活性，可将其分为IFN-、IFN-和IFN-。,其中，IFN-主要由单核/巨噬细胞（及B细胞、成纤维细胞）产生
4、，至少有15个成员；IFN-主要由成纤维细胞产生。二者又称I型干扰素，主要的生物学活性是抑制病毒复制、抑制多种细胞增殖、参与免疫调节及抗肿瘤等。,IFN-又称型干扰素，主要由活化的T细胞和NK细胞产生，其生物学活性为：抗病毒、抑制细胞增殖、激活巨噬细胞、促进多种细胞表达MHC抗原、促进Th1细胞分化、参与炎症反应等。,（三）肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）此因子由于其在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名。其家族成员约有30个。其中TNF-主要由单核/巨噬细胞及其他多种细胞产生，具有极为广泛的生物学活性，例如：参与免疫应答、抗肿瘤、介导炎症反应、参与内毒素休克、引
5、起恶液质等。TNF-又称为淋巴毒素（limphotoxin，LT），主要由淋巴细胞、NK细胞等产生，其生物学活性与TNF-类似。,（四）集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）CSF是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子，包括巨噬细胞CSF（M-CSF）、粒细胞CSF（G-CSF）和巨噬细胞/粒细胞CSF（GM-CSF）等。此外，IL-3可刺激多谱系细胞集落形成，又称为multi-CSF；干细胞因子（SCF）可刺激干细胞分化为不同谱系血细胞；红细胞生成素（EPO）可促进红细胞增生、分化和成熟。上述因子也可视为CSF家族
6、成员。,（五）生长因子（growth factor，GF）GF乃一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子，根据其功能和作用的靶细胞不同，分别命名为转化生长因子（TGF-）、神经生长因子（NGF）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板源生长因子（PDGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）等。,（六）趋化因子（chemokine）趋化因子又称趋化性细胞因子，是一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族。趋化因子可由白细胞和某些组织细胞分泌，已发现60余个成员，分子量多为810KDa。该家族成员依据其分子N端半胱氨酸的数目及其间隔，可分为亚家族（N端含CXC，X为任一氨基
7、酸）、亚家族（N端含CC）、亚家族（N端含C）、CX3C四个亚家族。,三、细胞因子受体,细胞因子的重要生物学特征之一是其须与相应受体结合才能发挥生物学作用。换言之，只有表达特定细胞因子受体的细胞才能对相应的细胞因子产生应答。细胞因子受体主要表达于细胞表面。某些情况下（尤其受强免疫原性物质刺激），许多种类的细胞因子受体可从膜表面脱落，成为可溶性分子。这些游离形式的可溶性细胞因子受体（soluble cytokine receptor）可与膜型受体竞争，从而负向调节相应细胞因子的生物学作用。,（一）细胞因子受体的分类 细胞因子受体主要根据其胞外结构及氨基酸序列的相似性被分为5个家族。,型细胞因子受
8、体,（二）细胞因子受体的公有亚基（图6-2）I型和型细胞因子受体家族的多数成员由2个或2个以上亚单位组成，其中一个为信号转导亚单位，另一个为细胞因子特异性亚单位。信号转导亚单位常为若干种细胞因子的公有链(common chain)，参与信号转导。,例如：IL-2受体的链为IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15受体的公有链；IL-3受体的链为IL-5、GM-CSF受体的公有链；IL-6受体的gp130为IL-11、睫状神经营养因子（CNTF）、白血病抑制因子（LIF）、抑瘤素M（OSM）受体的公有链。公有链则使细胞因子的效应具有重叠性，如IL-2与IL-4、IL-7、IL-9等受体共
9、有链，均可促进T细胞增殖，从而彼此间可显示代偿作用。,细胞因子特异性结合亚单位，也称私有链(private chain)，其保证每一种细胞因子生物学效应的特异性，例如：IL-6与LIF受体均有gp130，但胚胎干细胞仅表达LIF特异性受体亚单位，故只有LIF才能维持胚胎干细胞处于不分化状态。,第二节 细胞因子作用的共同特点,细胞因子种类繁多，生物学效应各异，但其作用具有某些共同的特点。（一）作用的多样性 一种细胞因子可作用于多种细胞，取决于细胞因子浓度、所作用靶细胞的类型、微环境中其它细胞因子等条件，可产生多种生物学作用。,如上所述，细胞因子的生物学作用极为多样，包括：参与细胞增殖和分化、生长
10、抑制、凋亡、趋化和随意运动；抵御病毒感染；介导细胞毒和促吞噬效应；调节细胞间或细胞与细胞外基质间黏附；调节细胞膜蛋白（如MHC、黏附分子、共刺激分子等）表达；促进或调节细胞因子、急性期反应蛋白、一氧化氮合成酶、磷脂代谢酶、蛋白分解酶等的产生。,（二）作用的高效性 细胞因子与其受体高亲和力结合，使细胞因子的生物学作用具有高效性。在体内，pmol（甚至fmol）水平的细胞因子即可显示明显的生物学效应。例如，1pg干扰素即能保护100万个细胞抵御1000万病毒颗粒的感染。,（三）作用的局部性 细胞因子常以自分泌（autocrine）和旁分泌(paracrine)形式发挥效应（图6-3），即主要作用于
11、产生细胞本身或产生细胞的旁邻细胞。多种细胞因子在组织局部形成细胞外信息网络，成为免疫细胞间或免疫细胞与其他细胞间相互作用的主要信息分子之一。此外，某些细胞因子也可以内分泌（endocrine）形式作用于全身。,（四）作用的短暂性 通常情况下，细胞因子并非储存在细胞内，而是接受特定刺激后，激活细胞因子基因，通过转录、翻译而合成蛋白产物并即刻分泌至胞外。细胞因子的半寿期十分短暂，其合成过程也受到严密调控。因此，临床上应用细胞因子治疗疾病，须持续大剂量给药，从而易产生毒副作用。,（五）作用的复杂性 细胞因子在体内的生物学作用极为复杂，除上述的多样性之外，还表现为：1重叠性（或交叉性）不同的细胞因子受
12、体可具有公有链，故不同细胞因子可能作用于同一种细胞，显示相同或相似的生物学作用。,2双向性 特定的细胞因子，在不同微环境中或作用的靶细胞不同，可能显示完全相反的生物学效应。,3网络性 已证实：在生理或病理性因素作用下，机体并非仅产生单一类型细胞因子，且特定生物学功能也并非由单一类型细胞因子所执行。通常情况下，一种细胞因子的产生可影响其他细胞因子的合成、释放和功能。简言之，各种细胞因子在体内形成极为复杂的相互影响、相互制约关系，并以网络的形式发挥作用。,细胞因子的网络性具体表现为：1）一种细胞可产生多种细胞因子；同一种细胞因子可由多种细胞产生；2）不同细胞因子对同一细胞的作用可表现为相互协同或拮
13、抗；3）某些细胞因子可诱导或抑制其他细胞因子的产生；4）细胞因子可调节本身及其他细胞因子受体表达；膜结合型细胞因子可转变为分泌型细胞因子；细胞因子的生物学活性可受其他细胞因子或某些细胞因子拮抗物的调节。,4细胞因子的抑制性调节 目前已发现体内存在如下4类细胞因子拮抗物（图6-4）：（1）天然细胞因子受体拮抗物：此类分子存在于正常人体内，其与细胞因子受体结合，但并不启动胞内信号转导，故可竞争性抑制细胞因子与靶细胞受体结合。例如：IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）可与IL-1R结合，但无信号转导，从而阻断IL-1、IL-1与IL-1R结合。,（2）可溶性细胞因子受体：此类受体可与细胞因子结合，从而
14、竞争性抑制细胞因子与靶细胞的膜受体结合。例如：IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IFN、TNF、TNF、LIF等受体的胞外段可被酶解为可溶性受体，后者与分泌型细胞因子结合，从而抑制这些细胞因子的效应。,（3）具有负向调节作用的细胞因子：IL-4、IL-10、IL-11、TGF-等均为可下调细胞因子网络效应的重要细胞因子。,（4）假受体：某些细胞膜表面可表达细胞因子结合分子（假受体，deceptor），其与细胞因子结合后并不启动胞内信号转导，即不引发细胞应答。,第三节 细胞因子的生物学作用及其机制,一、细胞因子的生物学作用（一）参与免疫细胞的分化和发育 1.免疫细胞的起源与分化（图6-5）
15、骨髓造血干细胞分化为不同谱系的血细胞（免疫细胞）受各类细胞因子的严格调控。,2T细胞和B细胞的分化与成熟 T、B细胞分别在胸腺和骨髓分化、发育、成熟。此过程中，中枢免疫器官局部微环境是影响淋巴细胞分化、发育的关键因素。其中，各类细胞因子是构成局部微环境的重要组份。3免疫细胞在外周组织中的分化 某些进入外周血的免疫细胞，其进一步分化发育也有赖于细胞因子的参与。例如：外周血单核细胞分化为树突状细胞或不同组织的巨噬细胞，均需局部细胞因子参与。,（二）参与免疫应答和免疫调节 在免疫应答的全过程，不同种类细胞因子在不同环节分别发挥重要作用。例如：IFN等可诱导抗原递呈细胞表达MHC分子，从而促进抗原递呈
16、作用；IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等可促进T/B细胞激活、增殖和分化；趋化因子可诱导不同免疫细胞的定向运动，并参与其激活；TNF等参与免疫效应阶段的胞毒作用；等等。此外，细胞因子还发挥重要的免疫调节作用。一般情况下，多数细胞因子具有正向调节作用；但TGF-、IL-10等则具有重要的负向调节作用。,Cytokines of innate and adaptive immunity,（三）介导固有免疫和炎症反应 多种细胞因子参与天然免疫和炎症反应的启动及其效应。其中，IL-6、IL-1、IFN、TNF和趋化因子家族是启动抗菌性炎症反应的关键因子，又被称为促炎细胞因子（pro-inflam
17、matory cytokine）。细胞因子可介导不同炎症效应，例如：多种促炎细胞因子可促进炎症细胞表达黏附分子，从而增强白细胞与血管内皮细胞的黏附作用，促进白细胞的炎性渗出；IL-1、IL-6、TNF、趋化因子等可促进炎症细胞激活，增强它们的吞噬和杀伤作用；趋化因子可介导炎症细胞的趋化运动，促进它们向炎症灶集聚；,在炎症反应早期，IL-1、IL-6、TNF可促进肝脏产生急性期蛋白（acute phage protein），增强机体抵御致病微生物的侵袭（图6-6）；IL-1、IL-6、TNF还是内源性致热原，可作用于体温调节中枢，引起发热；某些细胞因子具有致痛作用；等等。此外，细胞因子在机体抗感
18、染的天然免疫机制中发挥重要作用。例如：干扰素可抑制病毒在体内复制并抗病毒感染；IL-15、IL-12等可分别促进NK细胞增殖及其胞毒作用；IFN-、TNF等可激活巨噬细胞，并促进其吞噬和杀伤作用；等等。,（四）决定免疫应答类型 近年发现，同一类（或同一亚类）免疫细胞可按其分泌的细胞因子谱而分为若干亚群。此现象的生物学意义在于：机体免疫应答的类型在相当程度上取决于免疫细胞所产生的细胞因子谱。例如，人CD4+Th细胞可依据所分泌的细胞因子谱分为两类：Th1细胞产生IL-2、IFN-、TNF-等细胞因子，主要参与细胞介导的炎症反应；Th2细胞主要产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10
19、、IL-13等细胞因子，主要介导体液免疫应答和I型超敏反应。,（五）其他 除上述免疫学作用外，细胞因子还具有广泛的生物学效应，例如：CSF家族成员刺激造血功能；细胞因子参与调节神经-内分泌系统的作用；等等。此外，细胞因子还在多种病理过程的发生、发展中发挥重要作用。,二、细胞因子的效应机制,细胞因子的效应机制涉及复杂的胞内信号转导，各条转导途径相互影响，形成细胞内信号网络，诱发一系列反应，最终引起细胞应答并发挥生物效应。其过程是：细胞因子与相应受体结合后，可诱导受体亚单位发生同源或异源性聚合（形成二聚体或三聚体），引起酪氨酸激酶等激活，导致细胞内一系列底物磷酸化或去磷酸化，从而启动不同的信号转导途径。,胞内信息分子所转导的信号使转录因子激活，后者转入细胞核内，与特异性基因序列结合，启动基因转录，促进或调节相应效应分子的合成，最终引起细胞应答，并显示广泛的生物学效应。,
