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1、胰腺 pancreas,糖尿病,分类 型(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM)自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌缺乏型(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR),Type I or insulin-dependent diabetes mellitus is the result of a frank deficiency of insulin.The onset of this disease typically is in childhood
2、.It is due to destruction pancreatic B cells,most likely the result of autoimmunity to one or more components of those cells.Many of the acute effects of this disease can be controlled by insulin replacement therapy.Maintaining tight control of blood glucose concentrations by monitoring,treatment wi
3、th insulin and dietary management will minimize the long-term adverse effects of this disorder on blood vessels,nerves and other organ systems,allowing a healthy life.,Type II or non-insulin-dependent diabetes mellitus begins as a syndrome of insulin resistance.That is,target tissues fail to respond
4、 appropriately to insulin.Typically,the onset of this disease is in adulthood.Despite monumental research efforts,the nature of the defect has been difficult to ascertain-in some patients,the insulin receptor is abnormal,in others,one or more aspects of insulin signalling is defective,and in others,
5、no defect has been identified.Because there is not,at least initially,an inability to secrete adequate amounts of insulin,insulin injections are not useful for therapy.Rather the disease is controlled through dietary therapy and hypoglycemic agents.,糖尿病治疗方法及展望,型糖尿病普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射)普通胰岛素结构改造(猪胰岛素 链
6、第 30 位的丙氨酸用苏氨酸代替)重组 DNA 技术利用大肠杆菌合成胰岛素,型糖尿病 控制饮食 药物治疗 常用药物种类 磺酰脲类 双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）胰岛素治疗,第一节 胰岛素,胰岛素的结构分子量为 58kD 的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A 链有21个氨基酸残基B 链有30个氨基酸残基。,（1）糖代谢：增加全身组织（脑除外）对葡萄 糖的摄取和利用，减少血糖的来源。,1.加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体（Glut-4）转运葡萄糖进入细胞内。2.促进肝脏等器官对葡萄糖的氧化和酵解。3.促进肝、肌肉的器官的糖原的合成。4
7、.促进葡萄糖转化为脂肪和氨基酸。5.抑制糖异生：抑制糖异生的关键酶,作用,Insulin-mediated glucose uptake-Insulin binding to the insulin receptor induces a signal transduction cascade which allows the glucose transporter(GLUT4)to transport glucose into the cell.,糖酵解 糖异生,丙酮酸羧化酶,磷酸烯醇式丙酮酸 羧激酶,1,6-二磷酸果糖磷酸酶,葡萄糖-6-磷酸酶,丙酮酸激酶,6-磷酸果糖激酶-1,己糖激酶,血
8、糖,血糖来源和去路,血液中的葡萄糖浓度：3.8-6.1mmol/L,（2）脂肪代谢 脂肪合成增加，分解减少。（3）蛋白质代谢：蛋白质合成增加，分解减少。（4）钾离子转运：促进K+进入细胞，有降血K+作用。（5）长时间作用 在躯体和内脏成长和发育重起关键作用。,作用机制,胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个-亚单位两个-亚单位-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。,S,S,S,S,S,S,P,P,P,P,亚单位TPK激活,IRS,SH2域蛋白,对激酶和磷酸酶的作用,改变关键酶的磷酸化方式,补充葡萄糖 转运蛋白,Ras,G摄取+,G利用+,G生成-,糖原
9、、蛋白、脂肪生成+,作用于 DNA及RNA,作用于关键 酶的合成,生长和基 因表达,G,血糖下降,体内过程,口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药 静注作用出现快，血浆 t 仅为 5-6 分钟。主要在肝、肾灭活。经谷胱甘肽胰岛素转氢酶还原二硫键成巯基，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸。,临床应用,1.糖尿病重症糖尿病(IDDM,型）（1）经饮食及口服降糖药未能控制的NIDDM。（2）发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒渗 性昏迷或乳酸酸中毒）的糖尿病（3）经饮食及口服降糖药无效的糖尿病（4）合并重度感染、高热、妊娠、创伤手术的糖 尿病,代谢定位：生成：肝细胞线粒体利用：肝外组织细胞线粒体,酮体的
10、生成和利用,CoASH,CoASH,NAD+,NADH+H+,-羟丁酸脱氢酶,HMGCoA 合酶,乙酰乙酰CoA硫解酶,HMGCoA 裂解酶,酮体的生成,NAD+,NADH+H+,琥珀酰CoA,琥珀酸,CoASH+ATP,PPi+AMP,CoASH,酮体的利用,琥珀酰CoA转硫酶（心、肾、脑及骨骼肌的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫激酶（肾、心和脑的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫解酶（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）,酮体生成的生理意义,*是肝脏输出能源的一种形式。尤其是长期饥 饿时的脑组织的重要能源。*酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于维 持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。,酮症酸中毒,酮尿,2.其他（1
11、）高钾血症（2）纠正细胞内缺钾极化液由胰岛素、葡萄糖与 KCl 组成纠正胞内缺 K+提供能量，防治心律失常，减少死亡率。,不良反应,1.低血糖反应：及早发现，严重者立即注射 50%葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷和严重酮症酸中毒昏迷 2.过敏反应：异体蛋白进入人体所致 3.胰岛素耐受性 4.局部反应：红肿、硬结和脂肪萎缩等,低血糖症状,发抖,出虚汗,心跳加快,头晕想睡,焦虑不安,饥饿,情绪不稳,头疼,四肢无力,视觉模糊,32,制剂,第二节 口服降糖药,常用药物种类 磺酰脲类 双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）,一、磺酰脲类,甲苯磺丁脲(tolbuta
12、mide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲(glibenclamide)格列吡嗪(glipizide)格列齐特(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮(gliquidone),(一)药理作用机制,1.降血糖 内源性胰岛素释放增加（胰岛 细胞）降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR 的数目和亲和力）2.对水排泄的影响氯磺丙脲：促进 ADH 分泌，抗利尿作用,磺酰脲类药物的降糖机制,(二)临床应用,糖尿病胰岛功能尚存的，饮食控制无效的非胰岛素依赖型糖尿病。对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量。氯磺丙脲
13、：促进 ADH 分泌，治疗尿崩症。,二.双胍类,1.减慢葡萄糖在肠道的吸收2.使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加3.促进肝对葡萄糖的摄取4.增加靶组织对胰岛素的敏感性5.降低胰高血糖素,(一)药理作用机制,临床应用肥胖的型糖尿病或饮食控制未成功病人不良反应可出现罕见的乳酸血症及酮尿,三.-葡萄糖苷酶抑制剂,新型口服降糖药机制：在小肠上皮刷状缘竞争性抑制水解碳水化合物的-葡萄糖苷酶，使淀粉、糊精、双糖在小肠的吸收减少。,抑制糖的分解 延缓糖的吸收,竞争性抑制糖苷酶减缓葡萄糖吸收入血,拜唐苹,寡糖,小肠细胞,餐后血糖峰值降低,延缓糖的吸收,四.胰岛素增效剂,(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性)
14、罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮,PPAR激活增加胰岛素的活性,PPAR,RXR,PPAR 激动剂,基因转录,蛋白合成,视黄酸,增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放,Adapted from Arner P.Diabetes Obes Metab 2001;3(Suppl 1):S11S19.,药理作用,降糖作用：作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖、降低血浆游离脂酸(FFA)、降低尿白蛋白排泄量。,肠道,肌肉,
