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1、当血脂长期升高后，血脂及其分解产物将逐渐沉积于血管壁上，并伴有纤维组织生成，使血管通道变窄，弹性变差，最后可导致血管堵塞。高血脂与动脉硬化密切相关。利用降血脂药可以减少血脂含量，防止动脉粥样硬化、预防冠心病。,降血脂药主要有：1、羟甲戊二酰辅酶A(Hydyoxymethyl-glutaryl coenzyme A,HMG-CoA)还原酶抑制剂。2、影响胆固醇和甘油酯代谢的药物（苯氧乙酸类，烟酸类，和其他类）,1 HMG-CoA还原酶抑制剂 血浆中胆固醇来源分内源与外源两部分。许多高胆固醇的患者，降低其摄入量并不改善症状，因体内2/3的胆固醇是自身合成的。由乙酰CoA生物合成胆固醇共26步反应，
2、其中由3-羟基-3-甲基戊二酰CoA还原酶(HMG-CoA还原酶)是限速酶。如下。,3-羟基-3-甲基戊二酰CoA（HMG-CoA），最后可还原成甲羟戊酸。是合成胆固醇的关键一步。,因此抑制了该酶的活性，从实质上降低了内源性胆固醇的水平，也可以使LDL水平下降,而使HDL水平上升，使胆固醇的结合形式从有害到无害。这类药物的研究成功是降血脂药的一个突破，对预防冠心病特别有效。,主要是一些他汀类。洛伐他汀(Lovastatin)由土曲酶生物合成，1987年美国首次上市，1988年占胆固醇药市场的32%，1989年占38%，被认为是当前最有前途的血脂调节药。,活性必须,开环后起作用,新伐他汀,Lov
3、astatin在结构上分为3部分，六氢萘环的母核，四氢吡喃基（或叫作六元内酯环），2-甲基丁酸酯基。,辛伐他汀(Simvastatin)结构较洛伐他汀多一个甲基，作用时间延长，长效，一日一次。二者均为无活性前药，在体内六元内酯环水解转化为-羟基酸才有抑酶活性。与HMG-CoA还原酶作用底物很相似。故能抑制羟甲戊二酰辅酶A还原酶，导致体内胆 固醇合成受阻。-甲基丁酰基是必需的。,普伐他汀,氟伐他汀，与前者结构完全不同，与HMG-CoA很相似。,这类药物选择性强，疗效确切，能显著降低LDL(低密度脂蛋白)中胆固醇水平，并能提高血浆中高密度脂蛋白（HDL）的水平。副作用较少。洛伐他汀(Lovasta
4、tin)对杂合性家族性高胆固醇血症，严重或轻度原发性高胆固醇血症疗效显著，能明显降低冠心病发病率和死亡率。具有肌毒性，致横纹肌水解。,影响胆固醇和甘油三脂代谢药 苯氧烷酸类 胆固醇的合成是从乙酸开始的，因而合成了大量的乙酸衍生物，已有数百种化合物进入体内试验，上市的有30种左右。首先发现的是氯贝丁酯(1962,Clofibrate),临床仍最为常用，对甘油三脂敏感，其代谢物也有降脂作用。,氯贝丁酯(1962,Clofibrate)有降低甘油三酯和VLDL的作用。不良反应较多，易形成胆结石。,化学名为2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(2-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl
5、propanoicacidethylester)，又称安妥明、降脂乙酯、氯苯丁酯。本品为无色或微黄色澄明油状液体，味初辛辣后变甜，有特殊臭味。光照后颜色加深，需遮光保存。本品具有酯的性质，在碱性条件下与羟胺生成异羟肟酸钾，再经酸化后，加1的三氯化铁水溶液生成异羟肟酸铁，显紫色。,苯氧烷酸类都有芳基和脂肪酸(或易水解的酯)两部分构成。吉非罗齐(Gemfibrozil)则在苯环邻位引入取代基。为非卤代的苯氧戊酸衍生物。吉非罗齐显著降低甘油三脂和VLDL，LDL，同时使HDL上升1982年美国首次上市，我国已有生产。,Gemfibrozil在体内广泛代谢，尿中排泄的原药只占5%，主要代谢物是苯环和苯环上甲基的羟化物，甲基氧化成羧酸以及原药的结合反应。从尿排出。,对苯氧乙酸类降血脂药的构效关系进行总结可归纳如下规律：以氯贝丁酯(Clofibrate)为标准，在氯贝丁酯结构中增加苯基数目，活性增加趋势，如苄氯贝特(Beclobrate)和非诺贝特(Fenofibrate)的降血脂作用较氯贝丁酯为强。,烟酸类(对血中甘油三脂)烟酸和烟酰胺最早是防止皮肤粗糙的药物，后发现有降脂作用。但烟酸有致心率不齐副作用，且可以扩张面部毛细血管而引起面部潮红。副作用是由烟酸的羧基引起的。,一些烟酸酯类可以减少这些副作用。3-吡啶甲醇（烟醇，nicotinyl alcohol）可以氧化代谢成烟酸。,
