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1、内容概述,一、NSAIDs简介二、围手术期镇痛的进展 1、围手术期镇痛的新理念 2、NSAIDs在围手术期的应用 三、NSAIDs在慢性疼痛中的进展 1、疼痛治疗的现状 2、常用药物 四、NSAIDs应用注意事项,2,一、NSAIDs简介,人类使用非甾体抗炎免疫药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有710亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs
2、占25。,NSAID的处方情况,传统NSAID用于缓解疼痛和炎症已历经多年此类药物通常可用于多种病征：长期习惯性使用：类风湿关节炎、强直性脊柱炎、慢性背痛和骨关节炎短期间歇性使用：痛风、痛经和术后疼痛32%的骨关节炎患者会使用某种NSAID镇痛2006年，英国医师大约出具了2千万张NSAID处方,NSAIDs最新分类,COX-2抑制剂于99年后应用于临床,依托考昔（安康信）,NSAIDs,花生四烯酸,前列腺素,COX-2,前列腺素,血管扩张、通透性增加局部充血、水肿、疼痛增强缓激肽的致炎作用,COX-1,保证胃粘膜完整，肾、血小板功能正常,（广泛存在于各种组织中）,万络西乐葆特耐安康信,-,-
3、,-,炎症、创伤、肿瘤刺激,生理刺激,NSAIDs非甾体抗炎药,总体而言：COX-1和COX-2的活性具有调节血小板聚集、胃肠道保护和疼痛/炎症 的作用,血小板聚集,细胞保护,疼痛和炎症,促凝血素合成酶,TxA2,AA,前列腺素异构酶,PGI2,PGE2,前列环素合成酶,PGH2,PGH2,AA,PGH2,AA,血小板,炎性滑膜,胃肠道粘膜,COX-2,COX-2,COX-2,COX-1,COX-1,COX-1,COX-1,COX-1,PGI2,PGE2,磷脂质,细胞膜,磷脂质,磷脂质,前列腺素异构酶,前列环素合成酶,非选择性NSAIDs：作用机制,Platelet aggregation,C
4、ytoprotection,Pain and inflammation,TxA2,AA,减少血小板聚集,减弱细胞保护,减少疼痛和炎症,PGI2,PGE2,PGH2,PGH2,AA,PGH2,AA,COX-2,COX-2,COX-2,COX-1,COX-1,COX-1,COX-1,COX-1,PGI2,PGE2,血小板,炎性滑膜,胃肠道粘膜,磷脂质,细胞膜,磷脂质,磷脂质,促凝血素合成酶,前列腺素异构酶,前列环素合成酶,前列腺素异构酶,前列环素合成酶,COX-2抑制剂：作用机制,血小板聚集,细胞保护,Pain and inflammation,TxA2,AA,减少疼痛和炎症,PGI2,PGE2,
5、PGH2,PGH2,AA,PGH2,AA,COX-2,COX-2,COX-2,COX-1,COX-1,COX-1,COX-1,COX-1,PGI2,PGE2,血小板,炎性滑膜,胃肠道粘膜,磷脂质,细胞膜,磷脂质,磷脂质,促凝血素合成酶,前列腺素异构酶,前列环素合成酶,前列腺素异构酶,前列环素合成酶,对COX理论的修正,生理和病理状态下COX1和COX2并存COX1的生理和病理作用COX2的病理和生理作用,花生四烯酸,前列腺素,COX-2,前列腺素,血管扩张、通透性增加局部充血、水肿、疼痛增强缓激肽的致炎作用,COX-1,保证胃粘膜完整，肾、血小板功能正常,（广泛存在于各种组织中）,骨骼愈合、组
6、织修复、保护血管内皮、肾血流,炎症、创伤、肿瘤刺激,生理刺激,NSAID的作用,NSAID的作用镇痛抗炎解热降低血小板功能.,NSAID的副作用1、上消化道出血（溃疡在 15-30%）2、肝毒性3、肾毒性（慢性肾功 能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）4、血液系统损害5、过敏性损害,NSAID的适应症,各种关节炎痛风强直性脊柱炎非关节风湿病（1/10的人会患病）运动性挫伤术后疼痛牙痛痛经胆、肾绞痛发热ALEHEIMER（老年痴呆）心脑血管栓塞,慢性疼痛,急性疼痛,非疼痛性疾病,二、围手术期疼痛治疗的进展,1、围术期镇痛的新理念,关节手术患者语录,“昨天晚上一晚都没合眼，痛死了”摘自TK
7、A患者术后第一天“死也不做另外一条腿”摘自TKA患者术后第二天“虽说长痛不如短痛，可我实在没有勇气再做另一条腿的手术”摘自TKA患者住院期间“等我鼓足勇气再来住院做另外一条腿吧”摘自TKA患者出院时,术后疼痛治疗发展的历程,70年代,80年代,90年代,当前,度冷丁.吗啡肌注模式,单一模式、疼痛难忍时处理、阶梯升级,多模式新理念超前镇痛,吗啡 硬膜外模式,吗啡 PCA病人自控制模式,时程*,阿片类药物只能缓解疼痛症状,抑制超敏，才能根本镇痛！,术后疼痛：表面的症状、深层的危险,外周神经元,背角,脊根神经节,疼痛,NSAIDs抑制COX过量表达降低中枢敏化,传入,调制,外周伤害感受器,损伤,阿片
8、类药物与阿片受体结合产生镇痛作用,NSAIDs抑制COX过量表达降低外周敏化,多模式镇痛的理论,硬膜外阻滞或其它局部麻醉技术,疼痛要及早治疗：防止敏化,痛觉超敏,痛觉过敏,正常疼痛反应,刺激强度,疼痛程度,损伤,*,17,手术后急性疼痛转化为慢性疼痛,急性疼痛对躯体机能的负面影响 心血管系统 内分泌系统 影响手术后恢复影响生活质量和劳动效率形成疼痛恐惧的记忆迁延成为慢性疼痛甚至神经病理性疼痛影响医院和科室的服务声誉,从急性到慢性手术后疼痛,急性疼痛治疗不充分可能转变成慢性疼痛,从急性到慢性手术后疼痛,Perkins和Kehlet研究表明，术后慢性痛形成的手术前因素包括：中到重度痛长于1个月、精
9、神易激，多次手术术中和术后因素包括：损伤神经、中到重度痛、放疗、化疗、精神抑郁，其中最突出的因素是术后痛控制不佳。周围伤害感受器敏化并进一步导致脊髓背根敏化是慢性神经病理性疼痛的主要机制。,急性疼痛治疗不充分可能转变成慢性疼痛,疼痛消失,急性组织损伤,急性疼痛,神经系统可塑性改变,慢性疼痛,正常恢复,药物治疗,自发痛 牵涉痛 痛觉过敏 痛觉超敏 疼痛异化 精神心理损害,神经微创介入治疗,神经病理神经生化神经电生理,神经病理性疼痛,*,21,现代围术期镇痛的考虑！,止痛最大镇痛最低副作用最高满意率最少用药量消除疼痛所带来的危害降低高凝降低应激减少ICU 停留时间减少肺部并发症术后慢性疼痛,炎症反
10、应神经损伤,中枢敏化,疼痛,手术,炎症时中枢神经COX-2表达上调：,Broom et al,Poster(756.7)presented at 2002 Annual Meeting of the Society for Neuroscience,外周炎性反应导致中枢敏化,目前临床常用镇痛药物优缺点,阿片/弱阿片类药物(PCIA)NSAIDs类药物选择性COX-2抑制剂非选择性NSAIDs局麻药（PCEA)辅助药物,阿片类药物作用特点,与阿片受体结合，阻断疼痛冲动传导1,有效抑制重度疼痛1不会增加出血风险1无封顶效应2,阿片类相关不良反应严重2,3容易形成耐受性及成瘾性3无抗炎作用不能抑制超
11、敏，只能暂时阻断疼痛,1Moreland LW et al.Rheum Dis Clin North Am.1999;25:153-191.2Atcheson R et al.Management of Acute and Chronic Pain.1998:23-50.3Power I et al.Surg Clin North Am.1999;79:275-295.,作用机制 临床优势主要限制,重度疼痛、癌痛不可替代,非选择性NSAIDs作用特点,同时抑制COX-1和COX-2，从而抑制前列腺素表达1,具有抗炎作用1无阿片类相关不良反应1降低运动性疼痛2多模式镇痛1,胃肠道不良反应，尤其对
12、于会发生应激性溃疡的术后患者更加危险1影响血小板功能，增加围术期出血风险1封顶效应3肾脏功能衰竭患者慎用,1Power I et al.Surg Clin North Am.1999;79:275-295.2Grass JA,Sakima NT,Valley M,et al.Assessment of ketorolac as an adjuvant to fentanyl patient-controlled epidural analgesia after radical retropubic prostatectomy.Anesthesiology.1993;78:642-648.3At
13、cheson R et al.Management of Acute and Chronic Pain.1998:23-50.,作用机制 临床优势主要限制,通过特异性抑制COX-2从而抑制前列腺素的表达1,抗炎作用，有效抑制运动性疼痛2不影响血小板功能3无阿片类相关不良反应2更好的胃肠道安全性多模式镇痛2,封顶效应5肾脏功能衰竭患者慎用5,1Needleman P et al.J Rheumatol.1997;24(suppl 49):6-8.2Power I et al.Surg Clin North Am.1999;79:275-295.3Noveck RJ et al.Clin Drug
14、 Invest.2001;21:465-476.4FDA Web site.5Atcheson R,Rowbotham DJ.Pharmacology of acute and chronic pain.In:Rawal N,ed.Management of Acute and Chronic Pain.London,England:BMJ Books;1998:23-50.,选择性COX-2抑制剂作用特点,作用机制 临床优势主要限制,阿片类药物是否导致痛觉过敏？,2006年最新研究显示，连续服用口服吗啡，1个月内可导致阿片耐受及痛觉过敏短期服用阿片类药物治疗急性疼痛，也可导致具有临床意义的痛
15、觉过敏。,1.Chu LF,Clark DJ,Angst MS.Opioid tolerance and hyperalgesia in chronic pain patients after one month of oral morphine therapy:a preliminary prospective study.J Pain 2006;7:43 8.2.Zarate E,Sa Rego MM,White PF,Duffy L,Shearer VE,Griffin JD,Whitten CW.Comparison of adenosine and remifentanil infu
16、sions as adjuvants to desflurane anesthesia.Anesthesiology 1999;90:95663.3.Guignard B,Bossard AE,Coste C,Sessler DI,Lebrault C,Alfonsi P,Fletcher D,Chauvin M.Acute opioid tolerance:intraoperative remifentanil increases postoperative pain and morphine requirement.Anesthesiology 2000;93:409 17.4.Angst
17、 MS,Koppert W,Pahl I,Clark DJ,Schmelz M.Short-term infusion of the mu-opioid agonist remifentanil in humans causes hyperalgesia during withdrawal.Pain 2003;106:49 57.,局麻药：PCEA并发症,重度硬膜外血肿:1/150.000硬膜外脓肿:0,2 2/10.000轻度排尿困难:15 28%尿潴留:15 47%体表感染:从第4天 30%恶心、呕吐、呼吸抑制、褥疮 PCEA 不充足或导管移位,PCEA：限制和不足,可能发生运动障碍：肌肉
18、进行性乏力感觉障碍：躯干或四肢麻木抗凝治疗相关考虑药物过敏和全身毒性反应创伤性神经损害,PCEA的优点,更完善的止痛，不影响神智和病情观察，也可做到不影响运动和感觉功能。在下腹部和下肢手术，几乎可以完全制止过高的应激反应。T3-T5硬膜外手术后镇痛，可改善冠状动脉血流量，减慢心率，有利于纠正心肌缺血。下肢硬膜外手术镇痛，下肢深静脉血栓的发生率较低。,麻烦：患者、医生限制应用,2、NSAIDs在围手术期的应用,（1）为什么要应用NSAIDs？,Yi Feng，JuHui J of Pain 2008,、炎症反应是所有手术后必然要经历的！,局部IL6度明显高于静脉膝关节和髋关节手术类似IL6的浓度
19、与疼痛评分正相关,NSAIDs局麻药阿片？,NSAIDs抑制COX过量表达降低外周敏化,NSAIDs抑制COX过量表达降低中枢敏化,阿片NSAIDs？,有效抑制外周炎症,全膝关节置换术(n=30/组)所有患者应用PCA吗啡帕瑞昔布40mg i.v.bid vs 安慰剂,Camu et al.WIP 2007,吗啡消耗量,*,*,-20%,0,24,48,72,0,10,20,30,40,50,60,安慰剂,帕瑞昔布,时间(hs),累积吗啡消耗量(mg),运动痛,*,*,=5.1,=3.3,0,10,20,30,40,50,60,70,0,2,4,6,8,10,时间(hs),VAS评分,安慰剂,
20、帕瑞昔布,血浆IL-6浓度,*,*,*,0,12,24,36,48,60,72,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,550,安慰剂,帕瑞昔布,IL-6血浆浓度(pg/ml),时间(hs),NSAIDs应用方式：联合阿片类自控镇痛优势,解热、抗炎、镇痛,协同阿片类镇痛,减少阿片类用药30-50%,降低阿片类相关副作用,提高苏醒期的质量,（2）如何选择NSAIDs？,非选择性：非昔布类（传统）高选择性：昔布类（COX-2),面对各种争议辩论、经验.，如何合理选择NSAIDs？良好的疗效不良反应：平衡心血管和胃肠道（GI）风险,Flurbiprofen
21、iv,iv,iv,昔布类,目前临床上应用IVNSAIDs？,急性疼痛？酮洛酸（iv）氟比洛芬酯注射液 凯芬（iv）帕瑞昔布 特耐（iv)氯诺西康丙帕他莫,个体化原则：手术类型经济情况患者状况,?,NSAID给药方式探讨,间断注射、透皮贴？目前可用的静脉NSAID：麻醉中一次：超前：麻醉前；麻醉中 术中间断：长时间手术 术中间断+术后BID：有效药物浓度？连续注射？,三、NSAIDs在慢性疼痛中的应用进展,疼痛问题概述,医生平均治疗10,000名患者中约有1000-2000名有慢性疼痛1,2（1/10)这些患者通常需要6,250次疼痛相关的诊治3只有50%使用常规NSAIDs治疗的患者获得满意的
22、疗效4只有40-45%接受扑热息痛单独治疗的骨关节患者得到了足够的疼痛缓解5,6大约有40%的患者对某一NSAIDs没有反应，而对另一种NSAIDs有反应7,1.Gureje O et al.JAMA 1988;280:147-151.2.Rigge M.Which?Way to Health 1990;4:66-68.3.Frolund F et al.Scan J Prim Health Cara 1986;4:97-100.4.Hawkey CJ et al.Aliment Pharmacol Ther 2000;14:177-185.5.Schnitzer TJ.Clin Ther 2
23、001;23(3):313-326.6.March L et al.BMJ 1994;309:1041-1046.7.British National Formulary 2004;47:477.,医生对患者的疼痛关注度不高,疼痛科：患者看病分散在各个科室,疼痛调查英国.患病率：3,800名受访者态度：300名受访者,慢性疼痛会摧毁生活平均而言，慢性疼痛会影响生活达7年（1/5的人忍受疼痛的影响超过20年）43%的慢性疼痛患者认为他们的医生更关注于他们的疾病而不是他们的疼痛,目前的镇痛效果差强人意,NSAIDs治疗慢性疼痛,痛风骨关节炎类风湿性关节炎强直性脊柱炎慢性痛老年？,骨关节炎治疗,非药
24、物治疗减重理疗等药物治疗手术治疗,最新EMEA非选择性NSAIDs使用指南,非选择性NSAIDs是关节炎和疼痛的重要治疗药物非选择性NSAIDs，特别是长期大剂量使用时，可能有轻度升高血栓形成事件的绝对风险按照产品说明书，基于各自非选择性NSAID的总体安全性，并考虑患者个体化风险因素（如胃肠道、心血管和肾脏风险因素）来使用非选择性NSAIDs，则其总体效益-风险可依然保持正向平衡,EMEA：非选择性NSAIDs效益-风险平衡回顾通讯稿。2006年10月。,COX-2抑制剂应用原则,处方 COX-2抑制剂时，其效益-风险须保持正向平衡。依照最新权威处方指南，使用处方 COX-2选择性抑制剂时，
25、应遵循如下意见：,EMEA：COX-2抑制剂答疑.http:/emea.eu.int/pdfs/human/press/pr/21074506en.pdf,EMEA指南（1）,选择性COX-2抑制剂禁用予以下疾病患者：明确缺血性心脏病明确脑血管病中重度充血性心力衰竭（NYHA II-IV）周围动脉疾病选择性COX-2抑制剂禁用于以下疾病患者：活动的消化性溃疡胃肠道出血或炎性肠病,EMEA：COX-2抑制剂答疑.http:/emea.eu.int/pdfs/human/press/pr/21074506en.pdf,EMEA指南（2）,处方选择性COX-2抑制剂需要对总体风险的个体化评估选择性C
26、OX-2抑制剂，应该使用最低有效剂量和最短使用时间。应当定期重新评估患者的治疗需求导致过敏反应比较罕见，一旦发生则严重，乃至致命的皮肤反应。大多数情况下，上述反应发生于用药首月，具有药物过敏史的患者发生上述反应的风险可能更大。,EMEA：COX-2抑制剂答疑.http:/emea.eu.int/pdfs/human/press/pr/21074506en.pdf,药物治疗：NSAIDs,到目前为止，OA 治疗仍以非甾体抗炎药物，包括传统的或选择性NSAIDs 为最主要用药1面对各种争议，如何合理选择NSAIDs？2良好的疗效不良反应：平衡心血管和胃肠道（GI）风险,1.杨庆铭.解读“骨关节炎诊
27、治指南（2007 年版）.老年医学与保健.2007,13(6):321-4.2.American College of Rheumatology Ad Hoc Group on Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs.Recommendations for use of selective and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs:an American College of Rheumatology white paper.Art
28、hritis Rheum.2008;59(8):1058-73.,急性痛风性关节炎临床研究a,药物患者数量年份,吲哚美辛 vs 保泰松 281973普罗喹宗vs 吲哚美辛181978舒林酸 vs 保泰松 471979非诺洛芬 vs 保泰松 301979非普拉宗 vs 保泰松241980甲氧胺苯酸钠 vs 吲哚美辛201983氟比洛芬 vs 保泰松331985氟比洛芬 vs 吲哚美辛 291986吲哚美辛+别嘌呤醇 vs 阿扎丙宗931987替诺昔康101987秋水仙碱 vs 安慰剂431987酮基布洛芬 vs 吲哚美辛591988依托度酸 vs 萘普生601990依托度酸 vs 萘普生6119
29、91依托考昔 vs 吲哚美辛 1502002依托考昔 vs 吲哚美辛 1892004,a列表只包括了以英语MEDLINE文献搜索（搜索关键词为药物名称和痛风；文献发表日期没有限制；2004年1月获得）为基础的口服制剂的双盲研究。不一定包含了所有的双盲研究。,依托考昔治疗急慢性疼痛,痛风骨关节炎类风湿性关节炎强直性脊柱炎痛经急性痛慢性痛,帕拉塞尔苏斯箴言：“万物皆毒，剂量为本”,取得了非常好的疗效,四、NSAIDs应用注意事项,NSAIDs和剂量的个体化避免同时服用两种或两种以上NSAIDs饭后服药或使用肠溶制剂（除COX2抑制剂）如口服肠胃不能耐受时，可选用另外途径给药，如外涂、塞肛或肌注尽量
30、避免长期大量使用特耐针剂建议3天,缩短给药间隔可能导致不良反应程度和频率增加！封顶剂量：如酮洛酸胶囊使用剂量不宜过大（不超过40mg/d）！静注时间不少于15秒；肌注缓慢给药！一般无镇静和抗焦虑作用！静注或肌注和口服给药的持续时间不宜过长！建议：连续口服给药不超过七天，针剂连续使用不超过3-5天。,临床使用禁忌,胃肠溃疡患者、肾功能不全的患者禁用！对阿司匹林或其他非甾体抗炎药过敏的患者禁用孕妇和哺乳期妇女禁用（产后?)对疑有或确诊有脑血管出血，有出血倾向、止血不完全和高危的出血患者禁用禁与5-氨基水杨酸或其他非甾体抗炎药合用,*,56,围术期是否需停用NSAID,高危患者:眼、脑、大出血手术病人阿司匹林：停57天其他NSAID：24h48h选择性NSAID：可不用停 有血栓高危患者、依赖镇痛患者，不停因为阿司匹林不可逆地抑制环氧化酶，故其抑制作用持续至血小板在循环中的生存周期,可以持续7-10天。很多非阿司匹林的NSAIDs药物可逆地抑制环氧化酶，因此其作用时间依赖于药物种类、剂量、血浆浓度和半衰期。高选择性的COX-2抑制剂（如celecoxib）对血小板作用无影响，即使是高于治疗剂量。对于类风湿性关节炎患者依赖NSAIDs药控制其症状者，围术期停药会增加疼痛和僵直的症状，应考虑以镇痛药物和小剂量激素替代治疗，促进术后恢复。,谢 谢！,
