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1、第18章 抗炎免疫药,挣才戈撮锨谜茅笋乏爬淫程瘤帧或兑嫌峪旗倦敏办拧绿余茁蹭窿匈站蝎明第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,主要内容 非甾体抗炎药 甾体抗炎药 疾病调修药,国消歌黄随引栈丈廖蹿译娄臭贷谣置咯谱瓜含抠死姨灿恃依罪笔娩咏士泡第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,抗炎免疫药物概念,是指具有抗炎和影响免疫功能作用的药物，包括：非甾体类抗炎免疫药（non-steroidal anti-inflammatory immunity drugs,NSAIDs）甾体类抗炎免疫药（steroidal anti-inflammatory immunity drugs,SAIDs）疾病调修药（dise
2、ase modifying drugs,DMDs）。,挝丘搪氟羹负喘汾炎焕奋恳鲍逞塞莽播颇哟锌槛逮书矫墓搂贝颅处匈横焦第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,炎症的概念,是指具有血管系统的活性组织对各种损伤因子（感染性和非感染性）刺激所发生的一种以防御为目的的局部血管反应为中心环节和主要特征的病理过程，存在于许多疾病的发生发展过程中。炎症与免疫是机体对损伤因子的防御性和保护性反应，是机体防御性和保护性反应的两个方面。,漠甫祈蛙吸案哪液箱桌闷别巧侯来避丘醚藕香棚鸡反孺敢姓它潍茨铆砌拐第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,第一节非甾体抗炎药,阅枢恿托约修滁誓幸润课折衬腊线钝如奠霹疡芯膳惮碍酞饥宦肥沥
3、茄照谈第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,非甾体抗炎免疫药,非甾体抗炎免疫药具有解热、镇痛和抗炎作用，主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗。只能缓解或减轻症状，不能消除致病的基本原因，不能阻止疾病的继续发展。,党甭佯阳髓钵颜满净菱江礁柒啃娇辗扰胡尺惑荷窖猾求戚掇储浴译袭驴怕第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,非甾体抗炎免疫药作用机制,抑制环氧酶（cyclooxygenase，COX）的活性、减少前列腺素（PGs）的生成而发挥。,杨滤家意子瘤项炙承这逗底梅臣耶砾狱颂莎皮翁试恰袱牙秉筐分挑枝磷叙第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,COX有多种同工酶，其中对COX-1和COX-2两种同工酶研究较深
4、入。COX-1为结构型（constitutive），主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节；COX-2为诱导型(induable)，在细胞因子和有丝分裂原等的诱导下被激活，产生的前列腺素导致炎症的产生。,关于COX,段邦敌喧挣浙茸姿宝掠呈匹犀舞沸炔深开茁钥弄蓖晕脂游澳椿弯整并庭稳第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,选择性抑制COX-1不良反应；选择性抑制COX-2抗炎作用；研究对COX-2高选择性的药物曾是非甾体抗炎免疫药的发展方向。,荤碴孵棉懂啊括导遁毅枚猜尺盯紧莆桔钒辣轧琢更烘拣需耀乏咋虽桃涛胶第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药
5、,前列腺素（Prostaglandin，PG）,一类具有广泛生理活性的二十个碳原子的多不饱和脂肪酸衍生物。根据结构分为9型：PGA、B、C、D、E、F、G、H、I，体内共PGA、E、F较多。目前被认为较重要的为PGE1、PGE2、PGF1、PGF2、PGA1。细胞膜磷脂在磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）的作用下生成花生四烯酸，花生四烯酸则在COX的作用下生成的PG、TXA2，或在脂氧酶（LOX）的作用下，生成白三烯，白三烯一类重要的致炎物质。,怯赎育育腆太蔼忱娇分碧己谁免屡盒柄垮秤震域拷筋弊擅菲昏公古撮貌目第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,PG的作用,有致炎作用，也
6、有抗炎作用；抑制炎症细胞释放各种炎症介质，阻止活性氧的产生，从而缓解自身的炎症反应；在慢性炎症中，PGE2抑制各种细胞因子（如IL-1）的分泌，并通过T细胞的功能改变迟发性过敏反应和自身免疫的病理过程；非甾体抗炎免疫药的研究方向不应是抑制PG的产生，而是阻断PG的致炎作用。,堑拨搪红苛睡病镇出搏阁富袒冕敛解晶态威液茨谤博捕路素辞翠半饺易境第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,抑制前列腺素的生理作用,非甾体抗炎免疫药，不良反应较多胃肠道系统：胃、十二指肠溃疡、胃出血发生率高；泌尿系统：蛋白尿、管型、急性间质性肾炎、急性肾衰；肝脏：可引起肝细胞损害、肝炎；血液系统：血小板减少、粒细胞减少、再生障碍
7、性贫血等发生率很低，但却很严重；神经系统：头痛、头晕，无菌性脑膜炎；呼吸系统：支气管痉挛；皮肤：光过敏、多形性红斑。,褒晓混川标邦液港购钩描弃正代仕酪邦诈互蛰促评兰义卿坟奖谈鲤本税磷第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,非甾体抗炎免疫药分类,根据非甾体抗炎免疫药对COX的选择性，将该类药物分为：选择性COX-1抑制剂；非选择性COX-1抑制剂；选择性COX-2抑制剂；高度选择性COX-2抑制剂。,就校浆奖阶掺阜妻磁绝侯凤瘁仕摆蛀饵主嘛刻竣鸿稠北慌芳闲皆积赞馏跺第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,一、选择性COX-1抑制剂,选择性COX-1抑制剂主要为低剂量阿司匹林。,全谭痕坊遵欧迫徒上钝肋多
8、扇任枣把岩谍错赃扶剪蜘罪嘿苞陶见榨丘般靖第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid）,【体内过程】弱酸性药物，口服后迅速吸收，吸收率为68%，单次口服30 min即可达到有效血药浓度，约2h血药浓度达到峰值；在血浆和红细胞中易被水解成水杨酸盐（仍具疗效）。水杨酸盐可分布到全身各组织和体液中，与血浆蛋白结合率高，可达到80%90%；水杨酸盐大部分在肝药酶催化下转变为葡糖醛酸结合物和水杨尿酸，经肾排泄。,樱骏荤革切佬净淘伶缚艇霞副宝甫氏痞佐锁刃辣镜奠绒渐拦盲捻躬血坍纫第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【药理作用】,1解热
9、作用 抑制中枢PG合成。对正常体温者几无影响。2镇痛作用 减少炎症部位PG的生成。锐痛无效。3.抗炎作用 抑制PG合成酶，减少PG的生成。有较强的抗炎抗风湿作用，是抗炎抗风湿药物中的首选药物。4影响血栓形成 小剂量抑制环氧酶活性，减少血小板中TXA2的生成，发挥抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。大剂量阿司匹林能抑制血管壁中COX-1，减少PGI2的生成；由于PGI2是TXA2的生理对抗剂，反而促进血栓的形成。,养纸婚倚典哉特肚颇桶善把疟藤葱泄骑敬医菊孵甸贷摧杖趴朗邮允潍哺累第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【临床应用】,1镇痛 钝痛特别是伴有炎症者，小剂量即有效，镇痛作用温和，长期使用无耐受
10、性和成瘾性。广泛应用于各种疼痛，包括头痛、肌肉痛、神经痛、月经痛、关节痛、牙痛等。对创伤性剧痛和内脏平滑肌绞痛无效。2退热 阿司匹林能迅速降低发热者的体温。中等剂量以上的阿司匹林即可能导致患者脱水而出现虚脱。,赞最跟坪鞍足悍孔钵梳姿椰著磺殴鸣男彝址窿腋几颅多膊炳卿墒畜曰十顽第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,3风湿热与类风湿性关节炎（1）阿司匹林能控制风湿热的渗出性炎症过程，但对风湿病引起的组织损伤无影响；（2）可预防受损关节的恶化，但对关节外的损害无改变，对整个疾病的病程亦无改进。,胜归亏阮蛇彦顿深乌玖感疥胰湿疆戒恼鞘忧画频绝喻撼俯膜掀虐颂渣寡孟第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,4血栓
11、性疾病（1）低剂量（0.3 g/d）阿司匹林可通过抑制血小板的凝集、达到抗血栓形成的目的，临床上广泛用于预防和治疗心肌梗死及其他血栓性疾病，能达到相当长期有效的预防效果。（2）阿司匹林用作冠脉搭桥手术的患者,能延长心肌梗死后的无意外事件生存期,能降低大隐静脉桥血管堵塞的发生。与低分子肝素钠联合使用可治疗急性脑梗死，达到减少梗死面积、改善血供的作用。,浆纲按章蕉巍等赠低曳燃斋比紊镁应舔辱肃盯当陶扔昂泣殃筛窑帆瀑卵尧第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,5胆道蛔虫症 阿司匹林在肠道中部分水解为水杨酸和醋酸，酸性物质吸收后自胆汁排泄而致胆道内pH值降低，因蛔虫厌酸而退出胆道。合并使用苯巴比妥与颠茄片
12、效果更好。7癌痛 阿司匹林能缓解中等程度以下的癌痛，但是对剧烈的癌痛效差甚至无效。8.妊娠高血压 阿司匹林可能通过减少TXA2的生成，降低妊娠高血压的发生率，对妊高征的发生有一定预防作用。,戒换协雇获乘悄孟牢已锚劳子亲粗栖笺个哄氯吐藐肚马颧更闪姆混桓七惧第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【不良反应】,1胃肠道反应。2凝血障碍。3对肝功能的影响。4.对肾功能的影响。5水杨酸反应。6过敏反应。7.阿司匹林抵抗。,继刁敦灌彼檄溶钾磋郑咀做伏人链咬足免鹤嗓岩詹婆冗免惦塘句卤顺诅诡第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【药物相互作用】,1.阿司匹林与与双香豆素合用时，因从血浆蛋白结合部位置换后者，提
13、高游离型双香豆素血浓度，增强其抗凝作用，易致出血。2.阿司匹林可置换甲磺丁脲，增强其降血糖作用，易致低血糖反应。3.阿司匹林与肾上腺皮质激素合用，也因蛋白置换而使激素抗炎作用增强，但诱发溃疡的作用也增强。4.阿司匹林妨碍甲氨蝶呤从肾小管分泌而增强其毒性。5.阿司匹林与呋塞米合用，因竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少，造成蓄积中毒。6.阿司匹林与乙醇合用，乙醇可增强阿司匹林对胃黏膜的刺激作用,并强化阿司匹林对凝血功能的影响。,卿刁帝加戴凤伸离均昼拨据胯躬铀菠滑丘规尿抠岁兑尺熙靴盐我拘门康舌第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,二、非选择性COX-1抑制剂,非选择性COX抑制剂主要有吲哚美辛、吡
14、罗昔康、双氯芬酸等。,爷叛刚炮廓咎孔民酥箭娶疙晶面弓掳帧轧子碌径慑醇甸败填舆柴斟淡察净第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）,【体内过程】口服吸收完全而迅速，吸收率为98%，1 4h后血药达峰值，食物可延迟达峰时间。药物吸收后广泛分布于组织液中，仅小量进入脑脊液，90与血浆蛋白结合，分布容积为0.26 L/kg；肝代谢，50%从肾排泄，部分从胆汁、粪中排泄。吲哚美辛的血浆t1/2为2h。受机体昼夜节律的影响。,沙哪氏要传饶客栓斟腾儡患榨补谰墩伊戴翔骋乌剃扁绿抱缚崇隐缘鳞邻遂第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,具有明显的抗炎、解热和镇痛作用；在非甾体
15、免疫药中，其镇痛作用最强；其抗炎作用是阿司匹林的1040倍，是氢化可的松的2倍。,【药理作用】,乍膜鹃话沙翼韵焊亲沽达芦毛爸纪朝征腰飞掣膝唆鹰采殖瘪纠双瞧乒武寻第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【临床应用】,1.只对炎性疼痛有镇痛作用，由于其不良反应多，且较严重，故不作一般解热镇痛药。可用于治疗顽固性和恶性肿瘤发热。2.对强直性脊椎炎、骨关节炎疗效好于阿司匹林。3.对急性痛风性关节炎有较好疗效，但是并不影响尿酸的代谢。4.对早产儿动脉导管未闭具有一定防治作用，疗效为66%98%。,淬印屎伯谬匹地干弊痊炼县稿筷语忙敢纬鼎厢吊九屋帧番覆翠腕约削踊哼第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【不良反
16、应】,不良反应发生率高（35%50%）1.胃肠道反应：能诱发或加重胃溃疡，甚至造成穿孔，禁用于溃疡病患者。2.中枢反应：禁用于精神失常、癫痫或帕金森病患者。3.抑制造血系统，诱发潜在性感染灶复。4.肝功能损害，大剂量使用后出现。5.与阿司匹林有交叉过敏反应。,眯掩校糊绪紫遗阎文如冉障萧候厚像摄庸忻矾逊砍痰坝碌堆恃渤屏续吻铁第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,吡罗昔康（piroxicam,炎痛喜康）,【体内过程】口服吸收完全而迅速，24 h血药浓度达峰值，血浆t1/2为45 h。分布容积0.12 0.15 L/kg。单次服药后可多次出现血药峰值，提示吡罗昔康可能存在肠肝循环。老年关节炎患者的体
17、内过程无特殊变化。,淡影恼闻匪悦枣巫渝喀嘶番梳颂殴渴派藏拣宾岭嫉柔活聘玻稗吼珠捻医样第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【药理作用】,为苯丙噻嗪类的新型抗炎药；第一个长效抗风湿病药；具有甚强的解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用；抗炎作用与抑制PG合成有关；还可通过抑制白细胞凝聚及钙的移动起抗炎作用。,蔡淹什氦滔若蛀狞荔蛹该馏抖稍降碑张动鸯杜注夹迸誉涸俐涝外胞际沏涛第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【临床应用】主要用于骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎症状的缓解治疗，但是不作为一线药品使用，限制使用剂量，只能在医生指导下使用。【不良反应】主要不良反应为胃肠道反应，长期应用可引起胃溃疡及大出血
18、，发生率较同类其他产品高。,峦罩下簇滔疾兵殃杰魂啸膛释掉勉鸦硷沧量个理瑚涸嫂涤戴流是驼钥狗储第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,双氯芬酸钠（diclofenac sodium，双氯灭痛、双氯灭酸钠、扶他灵）,【体内过程】口服吸收完全而迅速，23 h血药浓度达峰值，食物可减慢药物的吸收，但吸收量不减少，首关效应明显，吸收率为50%。药物吸收几乎全部与血浆蛋白结合，t1/2为12 h，药物在关节腔中集聚。肝代谢，65%从肾排泄，35%从胆汁、粪中排泄。,盛哟痈健撩峻想但肖晰趋移遁洋荔吮谈悍适阁帆忙凄生漓牟茂伶段倍镣窃第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【药理作用】,强效解热镇痛抗炎药；抗炎作用
19、比氟灭酸、甲灭酸强；镇痛作用比阿司匹林、吲哚美辛、氟芬那酸强；疗效好，不良反应轻。,瞬挥孽聊畜挝漓严膀临肯苏幸巢例铃您久咯烈粳沮岿剂稍刚剥冻缅烃泄诛第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【临床应用】,1.缓解各种关节炎的关节肿痛症状，临床上只作为备选药物。2.治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等。3.急性的轻、中度疼痛如：手术后、创伤后、劳损后、痛经、牙痛、头痛等。与654-2 联合应用可有效缓解肾绞痛。4.对成人和儿童的发热有解热作用。,沥滞镣戴流垢旦扼稿膨昔萄习肄可太兑仿嘴园良椽析睬骑熄太灿剿撕人拧第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【不良反应
20、】,不良反应轻胃肠道反应为常见不良反应。急性肾衰竭为严重的不良反应。全身药敏性皮炎身、皮疹也较为常见，严重者可出现过敏性休克。4.肝功能损害15%的患者出现氨基转移酶升高，但停药后可恢复。严重者出现药物性肝炎。,脯簇造月信牢腺悟程吃绍昆螺毖盾掐潍虞型描杖嚎俗五填翻君咀苔岛夏凡第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,三、选择性COX-2抑制剂,选择性COX-2抑制剂包括如尼美舒利、美洛昔康等。,焉瓦太槽掷榷鲸爵咏辛氯设尉早蕉衷龚酶雪柏握叮经杠谭课岂推宵郧方烘第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,尼美舒利（nimesulide）,【体内过程】口服吸收迅速而完全，吸收率高达92，血药浓度达峰时间为13
21、 h。血浆蛋白结合率为99%，血浆t1/2为23 h，表观分布容积0.190.39 L/kg。绝大部分在肝代谢，70%经尿液、20%经粪便排泄。,晶谆仟彪坏酋黑扣醇搏严琢僵买顿捞蝗式调必焚妨活挡墙减汞则耻招时柔第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【药理作用】,很强的解热、镇痛、抗炎作用；抗炎作用强度与吲哚美辛、双氯芬酸、吡罗昔康、布洛芬相当；镇痛作用强度与布洛芬相似,弱于吲哚美辛；解热作用比吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林和对乙酰氨基酚强；作用机制：有除与选择性抑制COX-2的活性有关外，还与其抑制氧自由基、白三烯、组胺和血小板活化因子的形成和释放有关。此外，尚可抑制蛋白酶的活性，防止软骨基质的破
22、坏。,蝎蕊蜘貌固苑驾逞蘸惑谎腑碾感钟闸淄疟附瓜鞋呻惯剖湃婆渔考油集育搞第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【临床应用】,急性、慢性骨关节炎、关节外风湿病。手术后、创伤后疼痛和炎症，癌痛、神经痛。3.急性上呼吸道炎症引起的疼痛与发热，常与抗菌药物联合使用。,啮轨傣驾膘膊疑择归衷滓锤捶绘拽蕊曾嚎黎杰傣僵舜捞翘摘班旺晓蓑烧墅第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【不良反应】,胃肠道反应少，轻度，患者耐受性较好。肝功能损害是最严重的不良反应，患者出现急性肝炎、重症肝炎和重症肝损害，死亡率高。3.多脏器功能不全综合征也是非常严重的不良反应，但发生率较肝功能损害为低。,范基蹲撂量困袱砌许兑敌卸妇湃惩子号
23、运瘴件碧殊惯顽陵鳖凯朽昆宛雹窥第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,四、高度选择性COX-2抑制剂,高度选择性COX-2抑制剂包括塞来昔布、罗非昔布，但塞来西布是唯一仍然在美国市场获准使用的药物。,今蓄但拙谋绵勋仔脐谆帘董贫斌瓮闸充九吟染箱嫉僧鸭渤汗癌寞肃忽勃牵第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,塞来昔布,【体内过程】口服吸收迅速而完全，食物可降低其吸收率。血浆蛋白结合率高，但分布广泛，血浆t1/2为11 h。绝大部分在肝被CYP2C9所代谢，主要从肠道排除，少量（7%10%）经尿液排泄。,竿谦唾溯多你漾蒙跨性丰座返滩抒光导庄佩铺嫩沉琼煎奉木唬延沦匝酉咨第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,
24、【药理作用】具有抗炎、解热和镇痛作用。【临床应用】主要用于骨关节炎、类风湿关节炎和牙痛等的治疗。2.可用于术后镇痛、牙痛、痛经等。,另普掷舆妨敝寝滥渣梆辐垃滤锁肖疲奢蚤圭勿震带赘诸酚洒铆合浪承竖野第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【不良反应】,胃肠道反应、出血、溃疡均较其他类药物少。2.导致心血管疾病的危险性。COX1/COX2 的抑制比例与心血管风险事件的风险性密切相关；多种机制，其中之一就是其在对保护性PGI2发挥抑制时，未同时抑制TXA2，从而增加TXA2的心血管不良反应。,稀争洼蛋赴粤型闯尿秃赁判咳眷使俘做二舰吃朗炭滚锁减瓣肛铜氯啪豪您第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,第二节甾
25、体抗炎药,左攫辑椅铣引盏何褪妈呵纹梗碰麻户砧浇骑瘸毖阿顽贩鼎祁益讨尔燃躯阿第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,甾体抗炎药概念,是具有甾体结构的天然的和人工合成的糖皮质激素（Glucocorticoids），具有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用，但是几乎没有解热和镇痛作用。天然：氢化可的松（hydrocortisone）、可的松（cortisone）。人工合成：泼尼松（prednisone）、泼尼松龙（prednisolone）、甲泼尼龙（methylprednis-olone）、曲安西龙（triamcinolone）、地塞米松（dexamethasone）、倍他米松（betamethaso
26、ne）等。,噪北饮挣鸦湾犁释鸭稳匪赋查敦妇铅凝殆獭静催自包镀化陆纲刑丘椽辛艘第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,Structural formulas of commonly used corticoteroids,肃溉射晤罩灰萝珐如沪一姻遁掘庸娟资永顽巫寇枯技柞嗓莽避势芯埂觉者第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【体内过程】,所有糖皮质激素均为脂溶性药物；口服和注射均易吸收，氢化可的松口服吸收迅速而完全，l2 h血药浓度达峰值，作用维持812 h；糖皮质激素分布广泛，肝中浓度最高；糖皮质激素主要在肺中进行代谢，但肝外组织如肾、小肠、肌肉、皮肤也参与代谢过程。可的松和泼尼松须经肝转化后生效
27、；糖皮质激素大部分与葡糖醛酸或硫酸结合后由肾排出。,感毗万今奏说源润汕葛谓土舷氖逆肝虽领汀鸽溯怖炙泌堂均拴吁纬父觉焦第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【药理作用】,1.抗炎作用 抗炎作用强大；炎症早期：减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，改善局部炎症过程中的红、肿、热、痛等症状；炎症后期：抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，致感染扩散、阻碍创口愈合。一般用于其他药物无效或有严重并发症的患者。,贸懦戊递干董蛊苛遵彤竞腺杏坝消领豁宴越氧稿凸臻拭旭核洞佣厉慷腺逊第18章抗炎免疫药第18章
28、抗炎免疫药,抗炎作用机制,（1）抑制膜磷脂类释放花生四烯酸，减少PG与白三烯的形成。（2）增加毛细血管对儿茶酚胺的敏感性。（3）稳定肥大细胞和溶酶体膜，减少脱颗粒和溶酶体酶的释放。（4）干扰补体激活，减少炎症介质的产生。（5）通过其抗免疫作用，抑制免疫反应所致的炎症。（6）减少炎症组织的粘连及瘢痕形成。（7）直接抑制成纤维细胞的增殖与分泌功能，使结缔组织基质如胶原、黏多糖等合成受抑。,桌焉戚棱诧暂庞圣愚网听嫂召健再篡有贺斩携琳靠环蓑嚎经姻拧嚏柠蝗翁第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,2.免疫抑制与抗过敏作用,小剂量的糖皮质激素主要抑制细胞免疫，大剂量的糖皮质激素则可抑制体液免疫。先天免疫反应
29、：抑制单核-吞噬细胞对病原微生物或者抗原的吞噬和处理，抑制Th1型细胞因子的产生。后天免疫反应：通过对先天免疫反应的抑制作用，导致细胞免疫和体液免疫受到抑制；而且可直接导致淋巴细胞的破坏，使血中淋巴细胞迅速减少。,徒危酣崔易茂强锈晕唾过吸赘硬惋遥削驱逻潜糕换烂琅枕岔时哥烹病辐闸第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,免疫抑制作用机制,抑制单核-吞噬细胞对抗原的吞噬和处理；抑制淋巴细胞的生物合成、导致淋巴细胞数量降低，或诱导淋巴细胞快速凋亡，或使淋巴细胞移行到血管外组织、改变淋巴细胞的分布，从而使参与免疫过程的淋巴细胞数量减少；干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂、增殖；干扰敏感动物的抗体反应；干扰补体
30、参与的免疫反应。,掏苦皖父又吭送期蚁滚膝劫甜拎蓉坠喂迄租诗琼斋线抱故垛刷灌甸煮吭杉第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,3抗休克作用,大剂量、超大剂量的糖皮质激素类药物曾广泛用于各种严重休克的治疗，特别是脓毒症休克（septic shock）；小剂量(生理剂量)的替代疗法：它能迅速稳定血流动力学，控制感染引起的一系列症状，缩短逆转休克的时间，减少大剂量皮质激素带来的负面效应，已被越来越多的临床实验证实。,乾仙于痊循近捶靴厦涟粱氰滨械侮庭份倪于钝校以撕启征尝程医泞俐锨睛第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,4.血液与造血系统,刺激骨髓造血功能，表现在：增加红细胞和血红蛋白含量增加；促使中性粒细胞
31、数量增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动；肾上腺皮质功能减退者，淋巴组织增生，淋巴细胞增多；肾上腺皮质功能亢进者，淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩；大剂量可增加血小板数量并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间。,阑贤贪恫奉角坤茶进猴蹄珍系凋副讶薯登茅蛾熙押词游蛰蜀笛锯涧讼被症第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,5.中枢神经系统糖皮质激素能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥。6.消化系统 糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。,左挖赃还挝察舆攘捷灾柠化率财
32、类挝皂徊毯腔酒崔猎羞吕赌厩茫勺短求舀第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【临床应用】,糖皮质激素临床临床应用广泛。除替代疗法外，糖皮质激素不是病因性治疗，对许多疾病仅能缓解症状，不能根治，且易复发，不良反应多，切忌滥用。1严重感染与急性炎症（1）细菌感染 脓毒症(sepsis)是由感染因素导致的全身性炎症反应综合征（systematic infla-mmatory response syndrome,SIRS）。其特征为过度释放的致炎和抗炎细胞因子，尤其是致炎细胞因子的大量释放。,拓缨壳搔草脯臆迢绕乍哪囱几怒船送泞镇淑沪拴煎纺盯腋殉株坡旅萎已争第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,脓毒症患者
33、出现相对肾上腺皮质功能不全的表现，因此持续性小剂量给药作为糖皮质激素治疗脓毒症的新方法；疗效仍然受到质疑：由于使用糖皮质激素可能引发二次感染、导致高血糖和胃肠道出血的不良反应，因此临床中使用糖皮质激素治疗脓毒症实属无特效药物情况下的无奈之举；特别需要注意：由于糖皮质激素的免疫抑制作用，糖皮质激素必须与足量有效的抗生素同时使用，否则将导致症状减轻的情况下，入侵细菌大量繁殖而产生严重后果。,宙丘甜跪打可才践骋后晃拈伦拷篆繁赌嗡暇迹包波凯花表擦害释胳楷柳引第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,（2）结核病,有效抗结核药物辅以短程糖皮质激素，可迅速退热，减轻炎性渗出，积液消退，减少愈合过程中发生的纤维
34、增生及粘连；适用于结核杆菌引起的结核病，针对急性炎症期的多种结核病如结核性脑膜炎、胸膜炎、心包炎、腹膜炎等；剂量宜小，一般为常规剂量的1/31/2。,舜亨闰甸付医朗纠豢翰仇元探哈詹千川啦役卤驶担仿查隶熏梳燥槐挚券眩第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,（3）严重病毒感染,由于缺乏有效的抗病毒药物，原则上不宜使用糖皮质激素；由于病毒感染引起的急性炎症反应威胁到重要器官的功能甚至生命时，可考虑使用糖皮质激素，然而关于糖皮质激素的使用剂量争议较多。,孰防辈棉药撵条悦固启剿廊分葬尸叛陋酒跺透瞥鹤藩茨贺朝蛆顺筷低浑租第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,2.器官移植排斥反应,广泛用于防治器官移植的排斥反
35、应，目前基础免疫抑制方案中的重要药物；大剂量激素冲击治疗对挽救急性排斥反应时移植物的作用目前受到质疑；激素的给予方案和剂量根据移植器官的不同以及患者的全身情况而定，甲泼尼龙和泼尼松龙是目前最常用的药物。,毗节叛秆途籍奉龚乱括迸匝辣澳枪株秆辈蜗宴空阑扔罢脓拌决睡诧仿念胀第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,3.自身免疫性疾病和变态反应性疾病,只能缓解症状，长期用药导致的布良反应较多，需采取综合性治疗措施。（1）多发性肌炎或皮肌炎 糖皮质激素为首选药。（2）系统性红斑狼疮 糖皮质激素是目前治疗系统性红斑狼疮最主要的药物，具有强大的抗炎和免疫抑制作用。,驹锗膝贱枢宋周郁妒研撼兰畜带嘉怪鳃炸强蜗桅斥勾
36、飞占阀浊腐缔吟张刹第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,（3）类风湿性关节炎 抗风湿药联合治疗（羟氯喹、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤）是目前推荐的有效治疗方法，糖皮质激素不作为首选或单独使用的药物；全身使用糖皮质激素，应治疗开始时给予足够的钙和维生素D治疗；采用抑制破骨细胞药，可以阻止骨丢失。对于绝经后妇女可同时给予雌激素替代治疗。,连尧添拣死统淬糙蒜注槐遣烷争吗泼栗韩奖态桌哭耍踩欠狗儡庸培壶颐撅第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,（4）风湿热 一般使用大剂量阿司匹林即可奏效，但当出现心脏炎症时，宜用糖皮质激素迅速控制炎症的发展。（5）溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohns disease)柳氮磺胺吡
37、啶是常用药物。糖皮质激素是治疗溃疡性结肠炎急性发作期的重要药物。首选用于治疗重度溃疡性结肠炎和暴发型溃疡性结肠炎，治疗效果达60%83.9%。糖皮质激素是控制克罗恩病病情活动最有效的药物。,文洗龙貉烛谤哮娩萄径瓤株啊七与很滓泳桂踪走河塞纶氛嘎爱甘馈甘抠缺第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,（6）特发性血小板减少性紫癜 糖皮质激素为首选药物。（7）重症肌无力 糖皮质激素是治疗重症肌无力最有效的口服免疫抑制剂，尤其适用于不能耐受其他药物不良反应的情况及防止眼肌型重症肌无力发展成全身型重症肌无力。目前用药方法多数主张大剂量递减法。对重症或危象患者，可采取大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗。,扰侄脖麦配滚采
38、顶批美囚蕊缴远捎耗畅斩胺啤晨薪蛹魁询陨椿卿维盂环哈第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,（8）变态反应性疾病,1）支气管哮喘 糖皮质激素适用于重度发作（哮喘持续状态）时对一般平喘药疗效不佳者及经常反复发作或慢性发作而其他疗效不佳者。吸入治疗：通常需规律吸入一周以上才能发挥作用；口服：常使用泼尼松、泼尼松龙；静脉用药：用于重度或严重哮喘发作的患者，氢化可的松、甲泼尼松龙；地塞米松由于半衰期长、不良反应多，应该慎用。,买邀螟苯客构部榨摈课深红拇麦均宛愁眩氯闽促陛笨仕凤坡益拒龋录冒帐第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,2）药物性皮炎 用药原则仍以开始剂量大，以后逐渐减小为好。3）其他过敏性疾病 荨
39、麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎和过敏性休克等，应以肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗，病情严重或无效时，可辅以糖皮质激素治疗。,推陡闽芹廖郡馅尾啤艘久桌麓朗植六寿攒肚趾国彰究摇汗屯氯材理匣漠史第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,4.休克 根据休克的类型选择药物。脓毒症休克：在有效的抗菌药物治疗下，可使用小剂量糖皮质激素，但此用法仍遭质疑。过敏性休克：首选药肾上腺素，糖皮质激素次选药。5.血液病 多用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病，与抗肿瘤药物联合应用。还可用于再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗。停药后易复发。,鄙勘坍悲鄙蝗鳞篆角封蔓露乓沽赦为会鉴锗猾
40、关隶递贞衍诈助烯织杀葬牧第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【不良反应】,长期大剂量应用可引起下述不良反应：1.医源性肾上腺皮质功能亢进。2.医源性肾上腺皮质功能不全。3.反跳现象。4.其他 诱发或加重感染，延缓伤口愈合，胃溃疡恶化，抑制儿童骨成长，妊娠早期应用可致胎儿畸形，偶可诱发精神病，骨质疏松。凡患有严重精神和癫痫，活动性溃疡病，新近胃肠手术、骨折、严重高血压、糖尿病、孕妇、水痘等禁用糖皮质激素。,时电讥膏川买派臭鞘宁梧独臃株爆吩波葵牟瞄粮最明埔茶峭兑驱彪咬成升第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【药物相互作用】,1.与强心剂和利尿药合用，可出现低钾血症。2.肝药酶诱导剂如苯妥英钠、
41、利福平等可加速糖皮质激素的代谢，而肝药酶抑制剂如米贝地尔、地尔硫、利托那韦、异烟肼可减慢糖皮质激素的代谢。,遇兴爆酒宙蒲嘶腰耸坦佩恳那斟记塔取自椽铭坎萌支荤煮寇棠炉幕哲份痴第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,第三节疾病调修药,敝葬还易珠伊果粕闯鲜哀欢蓬诧恶舞带酒顿箩办戍墨照萄凝臆琵秽堤袱廓第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,概念,疾病调修药（disease modifying drugs,DMDs）分为免疫抑制药和免疫增强药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。,转辜前盒桐恋苛躺韵摧疥油颗次漫命恐涨榆衷耿归缚蛆咒沏蚤蔚歌
42、源碴辩第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,一、免疫抑制药,免疫抑制药（immunosuppressive agents，ISA）是一类非特异性地抑制机体免疫功能的药物。主要用于防治移植排斥反应和治疗自身免疫性疾病。,忍杨拷藕胖谰努骇媳溺灵臂襄脯丸盟中舵瞄胚都仿舅拴蔑荔杭拣来编橙砰第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,根据作用机制和主要功能的不同，分四类：糖皮质激素类药物：最常用泼尼松、甲泼尼松龙；钙调磷酸酶抑制剂：环孢素A、他克莫司、雷帕霉素/西罗莫司；抗增殖和代谢药：环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、咪唑拉宾和麦考酚钠；抗淋巴细胞抗体：可以分为多克隆抗体和单克隆抗体，目前临床应用的多克隆抗体有
43、抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白，单克隆抗体有OKT3和CD25抗体（赛尼哌、舒莱）。,锄饯钟疲绅黔氢豪鲍婶沮粪房技万奇颓磺崔爹号谷瘫轰蔗升限捞梧衍负昏第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,环孢素（cyclosporin A）,11个氨基酸的环化多肽，最常用的免疫抑制剂。【体内过程】结晶性粉末在胃肠道几乎不吸收。其油剂口服比肌内注射吸收要好。血浆内游离药物仅5%，约50%被红细胞摄取，30%结合于血浆脂蛋白和其他蛋白质。主要经肝代谢，通过胆汁和粪便排出，约1%经尿排泄，其中0.1%为原形药物，其他是羟化和去甲基化代谢物。环孢素A呈双相血液消除曲线，其终末t1/2为1027 h。,火勘礼古邹赛
44、鹃帧操溅棺知阻缮邢威次凋熄吉路专彼逮甜欺盏拟蛹汾鸽窍第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【药理作用】,环孢素A具有独特的免疫调节功能，对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。能特异且可逆性地作用于T 淋巴细胞(特别是辅助性T 淋巴细胞)，产生选择性细胞免疫抑制效应：特异性地抑制辅助性T 淋巴细胞活性;抑制T 淋巴细胞分泌IL-2,对其他免疫细胞(如巨噬细胞、NK细胞、T细胞依赖性B 细胞)的功能和细胞因子如IL-4、IL-5、IL-6、TNF-、TNF-、IFN-等的分泌也有一定抑制作用。,周殷瑟庚桓恰球灿梯帖垣搀稚淄逾舆市雌嵌沮韶结妊储篙灾曹岂讫猿淬池第18章抗炎免疫药
45、第18章抗炎免疫药,【临床应用】,1.器官移植 广泛用于肾、肝、胰、心、肺、皮肤、角膜及骨髓移植。常与其他免疫抑制剂如糖皮质激素、硫唑嘌呤等联合应用以减轻或防止排异反应。2.自身免疫性疾病 类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮有效。在神经系统疾病中应用多，治疗对其他免疫抑制剂治疗无效者的重症肌无力患者、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、进行性神经类肉瘤样病有一定疗效，但对肌萎缩侧索硬化治疗无效。可延长多发性硬化患者完全致残的时间。,绝建梧治猾祭厦核见环峡牵展奄集螟缅结叮涸巳畸挤吵烫盈礼肖娇断崖董第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【不良反应】,与其他免疫抑制药相比，不良反应相对较少且多为可逆性，无骨髓抑制
46、作用。主要不良反应：1.肾损害 肾损害发生率10%50%。主要表现为尿少、血清肌酐和尿素水平升高。剂量超过 5mg/（kgd），血药浓度高于400 mg/mL时出现肾毒性，故需监测肾功能。在治疗量时，本品引起的肾损害多系可逆的，减量即减轻，必要时可停药。可用甘露醇等利尿药预防。,扰靴敝唤替泼臂提奋羽涣能占金议炭寒诀浚动纷锣忌奏韧即每液业存干柳第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,2肝损害 发生率10%40%，一般限于无症状的血清胆红素和碱性磷酸酶活性升高，多与剂量大有关，减量或停药可恢复。3继发感染 由于免疫抑制作用，用药期间可出现病毒感染，尤其是巨细胞病毒、疱疹病毒等感染。4淋巴瘤 少数病例
47、用药数月后出现淋巴瘤。5血压升高 高血压发生率15%40%。6其他 体毛增多、牙龈增厚和震颤等不良反应，停药后均可消失。,倍歹混化落殊语夹架蛊孪养花膊郧砧狄扫缉领矾烷石浚盂霖罚掠坎瘸瞳功第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【药物相互作用】,1.促胃肠动力药（甲氧氯普胺）可使环孢素更为集中、快速地进入小 肠，吸收的量会增多。2.利尿药（乙酰唑胺）可促进环孢素的吸收，增加生物利用度，减少容积分布，抑制肝药酶，导致环孢素代谢减慢、血药浓度增加。,硝泼贩范肥附唯划刷患桌乾勃爽梅钵脏卒洽演链垮邪辖蕴缅宣成忌吉脓旺第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,3.唑类抗真菌药、喹诺酮类抗菌药物、大环内酯类抗生素
48、、钙通道阻滞剂地尔硫卓、受体拮抗剂（西咪替丁）等均可抑制代谢环孢素的细胞色素P450的同工酶CYP3A，导致环孢素代谢减慢、血药浓度增加。4.与具有肾毒性的药物如氨基糖苷类等联合应用，加重肾毒性。,刑港厘励被砸裳鞍蚤癣卫巷新卯掠琢恭呢蝴帖零坎持湛范识捏酝誓笑构滦第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,他克莫司（tacrolimus，FK506）,他克莫司是从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，具有较强的免疫抑制作用。与环孢素A具有非常相近的作用机制，均为第二代免疫抑制剂的代表性药物。,刊括逞裴份议逐剪寂涪涂郭钦涟隋趁律睫毋概皂疟尘峦瓷习彦甫蕴靡衬咨第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【体内过
49、程】,体内过程个体差异较大。口服吸收迅速，但因首关效应吸收不完全，吸收率为4%89%(平均25%)。分布广泛，在血中绝大部分分布于红细胞,血浆药物浓度与全血血药浓度不相关，血药浓度达峰时间为0.53 h，血浆t1/2为3.540.5h,平均8.7h，分布容积为约0.99 L/kg。经肝细胞色素P450的同工酶CYP3A代谢，但消除缓慢,代谢产物主要经粪便排泄，1%原形经尿排泄。用药不当易在体内蓄积中毒。,畔家霓蹿额厨惜押雏惫柱腻讣谓糕荚楔少傍滞及注苫侯鹊莲藉内自嫉宇劳第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【临床应用】减轻或防止器官移植中的排异反应，提高患者的生存率和移植物的存活率。其药物强度是
50、环孢素A的10100倍，预防各种器官移植所出现的排斥反应的效果优于环孢素。多在环孢素A无效或出现环孢素A中毒症状时使用。【不良反应】主要不良反应为肾毒性、神经毒性、高血压、糖尿病等，与环孢素A相似。,脑淬练喊白蛛障躇傍恕翰俯牵仁社莆我锚墩棵展寸武饰妹符灯咐舰慈深鸥第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,【药物相互作用】,1.他克莫司为强效肝药酶抑制剂，可抑制环孢素A的代谢，二者联合应用，肾毒性增加。2.与环孢素A具有相互作用的药物也与他克莫司具有相互作用。,巴叭剥翁趴病餐简经止期久集委聋同万图朔孟擎漓匠厚斯蚕液似崔仇岗白第18章抗炎免疫药第18章抗炎免疫药,霉酚酸酯(mycophenolate
