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1、2022卵巢肿瘤保留生育力现状（全文）卵巢癌是常见的妇科肿瘤，大多数卵巢癌发生在绝经后，但仍有大量患者在育龄期发病，12.1%的卵巢癌患者年龄小于44岁，并且在这部分患者中IA期和IB期的5年生存率高达91.2%o由于生存率提高，这部分年轻患者的生活质量和生育需求成为新的焦点。保留患者的生育功能以满足患者的生育需求将显著改善其生存质量。年轻卵巢癌患者的生育功能障碍主要是由于单侧或者双侧卵巢切除以及化疗中的细胞毒性药物引起的卵巢早衰。因此，在开始治疗前进行保留生育功能的评估以及相应辅助生殖技术干预尤为重要。目前，保留生育功能的治疗策略主要包括保留生育功能的手术（ferti1.ity-sparin
2、gsurgery,FSS）以及在治疗前进行卵母细胞冻存、胚胎冻存和卵巢组织冻存等辅助生殖技术。本文将对卵巢癌患者保留生育力的治疗现状进行阐述并对相关的临床研究进行总结。1保留生育功能的手术治疗现状卵巢肿瘤主要包括上皮性肿瘤（90%）、性索间质肿瘤（5%6%）和生殖细胞肿瘤（2%3%）。上皮性卵巢癌的早期患者占25%30%;性索间质恶性肿瘤双侧卵巢累及的患者仅占5%8%;恶性生殖细胞肿瘤多发生在育龄期和青少年，且90%为单侧卵巢肿瘤；仅15%20%的无性细胞瘤为双侧肿瘤；这也为保留生育功能的手术治疗提供了理论依据。保留生育功能的手术在保证肿瘤治疗效果的前提下，保留患者子宫和至少一侧正常的卵巢，以
3、保存患者的生殖内分泌和生育功能，一般不建议单独保留子宫。FSS的实施主要与患者的年龄、病理类型、临床分期以及患者的保留生育功能的意愿等因素紧密相关。1.1 交界性卵巢肿瘤（border1.ineovariantumors,BOT）占卵巢上皮性肿瘤的10%-20%,具有低度恶性潜能的卵巢肿瘤，多见于育龄女性，5年总生存率高达99%,I期无病生存期为70个月，m期无病生存率为89%oBOT的保留生育功能手术主要是患侧肿瘤剔除或附件切除术，以及完全或不完全分期手术。分期手术包括：腹腔冲洗液细胞学检查、腹膜及脏器表面探查+活检/切除可疑病灶+腹膜盲检+可疑淋巴结（盆腔及腹主动脉旁）活检，黏液性肿瘤者需
4、行阑尾切除术。有生育要求的早期BOT患者，均可行保留生育功能的手术。保留生育功能的手术有较高的复发风险，但其对生存率无明显影响。年龄30岁、F1.Go期别较晚、双侧卵巢肿瘤、肿瘤破裂、腹腔细胞学检查阳性、浸润性种植、微乳头等是复发的高危因素。术后辅助治疗不推荐常规应用于BOT患者,NCCN指南建议对于浸润性种植BOT患者补充术后化疗。早期BOT患者术后若不需要增加辅助化疗，术后的3个月或半年后鼓励尽早妊娠。表1总结了有关BOT和保留生育功能的研究，患者妊娠率为12.96%34.15%。表1BoT的保留生育功能研究研究杼患先例数（例）分期（期）妊娠次数（次）妊娠患并（例）备孕患（例）妊娠率（%）
5、MOrriR等2000,43IA-D25122427.9!Zanetta2(X)1189IARI4144NK23.2Morice等200144IA-I1.1.1714NR31.82CamaMC等2002117-m87941.18FaUVd等2005162Ia-HI30216512.96Park等2009：184IA-IH33273114.67Uan等2010二411.1.1.1814NR34.15注:M1.：未报道1.2 恶性卵巢生殖细肿瘤（ma1.ignantOvariangermce1.1.tumors,MOGCT）包括无性细胞瘤、卵黄囊瘤、未成熟性畸胎瘤、胚胎性癌等，多数为单侧且对化疗敏
6、感。年轻且有生育要求的患者，不论期别和病理类型，只要子宫及对侧卵巢外观无肿瘤均可行保留生育功能手术。MOGCT患者的保留生育功能手术多采取单侧附件切除术和完全或不完全分期手术。当双侧卵巢受累，尤其是对于无性细胞瘤或未成熟畸胎瘤患者，手术方式首选单侧附件切除和对侧卵巢肿瘤剔除术。早期儿童及青春期MoGCT患者（25岁）不需切除淋巴结，大网膜仅需活检。除工期无性细胞瘤、工期G1.级未成熟性畸胎瘤患者无需化疗外，其他期别或病理类型的患者均应在术后进行34个疗程辅助化疗，化疗方案首选BEP（博来霉素+依托泊营+顺粕）或PVB（顺粕+长春新碱+博来霉素）方案。分析4项MOGCT临床研究，共103例MOG
7、CT患者，其中尝试妊娠者30例，26例妊娠成功,妊娠率达86.7%o1.3 恶性性索间质肿瘤（sexcord-stroma1.tumour,SCST）发病率不高，其中最常见的是颗粒细胞瘤，还包括颗粒卵泡膜细胞瘤和支持-间质细胞瘤，大多数预后较好，多见于儿童或年轻女性。因为诊断时多处于早期，且大多单侧发病，复发率低，所以对于病变局限于一侧卵巢的工期SCST患者可以进行保留生育功能手术。虽然建议对保留生育功能的SCST患者行全面分期手术，但对于早期患者可不进行淋巴结切除。早期SCST患者是否需要辅助化疗仍有争议，NCCN建议保留生育功能的I期SCST低危患者术后可选择严密监测随访，对于有肿瘤破裂、
8、IC期、低分化等高危因素或有异源成分的中危因素患者可进行严密随访或TC方案化疗。表2总结了有关颗粒细胞瘤和保留生育功能的研究，患者妊娠率为9.27%92.31%。表2累阴细瞬的保储生育功能研究硝U患者例数（例）分期（期）妊娠次数（次）妊娠患者（例）备孕患者（例）妊娠率（%）Perrin等1999”74IAM16192025.68Zanetta/20)1*138IA-IC55283220.29ZanagnUO等200439IA-ICI1.36NR92.31Tangir等200的64IA-I,47293845.31NisIIi。等20腑史30IAN481226.67Chan等2008”313IAN
9、NR29389.27注:K：未报道1.4 卵巢上皮性癌（epithe1.ia1.ovariancancer,EOC）恶性程度较高，根据现有指南，对IA或IC期患者可以进行保留生育功能手术。对于透明细胞癌以及处于IA期、G3级肿瘤的高危患者FSS的安全性尚存争议。在现有的最大回顾性系列研究中，1189例早期EOC患者中432例进行保留生育功能手术，结果显示IC期和G3级是生存的惟一独立危险因素。EOC的FSS手术应包括患侧附件切除的全面分期手术，以及腹水细胞学检查和多点活检，但是否行系统淋巴结切除尚有争议。中、高危EOC患者在FSS术后需行36个周期化疗，同时应尽量注意卵巢功能保护，避免使用高生
10、殖毒性的化疗药物。对仅行保留生育功能手术，术后不需化疗的EoC患者，建议于术后3个月或半年后尝试妊娠；对接受化疗的EOC患者，建议在化疗结束半年到1年后妊娠。大多数EoC患者可自然妊娠，试孕失败者可尝试辅助生殖技术。表3总结了有关EOC和保留生育功能的研究，妊娠率为40%80%,活产率为38%65%o表3EOC的保留生育功能研究研究并患先例数（例）分期OW）妊娠次数（次）妊娠患者（例）备孕患并（例）妊蟆率（%）Zanetta199656IA1720NH35.71MOTia!等2001251A-34416.00SrhiMrr等2002“52iAC26172432.69MoriCC等2005”34
11、IA-ICIO9NK26.47AnChrZarW2(X)9181AMB7673333Sd1.IaEh等2009“20IA-IC96NK30.00HIrk等2008C621ABC22151924.19Kaspag1.icsi1997*IOIA-IC23530.00BrgMh等2007“23Ia-Ic3015NR65.22注:NR:未报道2保留生育功能的辅助生殖技术现状现代辅助生殖技术的蓬勃发展为妇科恶性肿瘤患者的生育力保护提供了新的治疗策略。辅助生殖技术可以作为保留生育功能治疗的组成部分，通过对治疗前获取的卵母细胞甚至卵巢组织进行冷冻，扩大保留生育功能的人群，在降低肿瘤复发风险的同时又提供了生育
12、保障。年轻的卵巢恶性肿瘤患者在行保留生育功能手术评估时，进行生育力的评估也十分重要。若患者和配偶合并不孕症或不育症，可及时提供诊疗建议。术前、术后或化疗后的窦卵泡数量和抗米勒管激素水平可评估卵巢储备功能。现阶段辅助生殖技术干预的措施主要有：卵母细胞和胚胎冷冻保存、卵巢组织冷冻保存。2.1 胚胎冷冻（embryocryopreservation）经过40多年的辅助生殖技术探索，胚胎冻存是目前最成熟的生育力保留方法之一。冻存是否成功取决于取出的卵母细胞的数量和质量以及胚胎的存储，无任何肿瘤细胞植入的风险。由于胚胎冻存技术通常需要至少23周，仅适用于恶性程度较低且治疗窗较长的卵巢癌患者。胚胎冻存需要
13、精子样本进行受精，如果患者死亡或伴侣在胚胎使用前离异，会限制女性的生殖自主权，并引发有关胚胎的伦理和法律问题。2.2 卵母细胞冷冻(OOCytecryopreservation)卵母细胞冻存是也是成熟的辅助生殖技术，同样也没有肿瘤细胞植入的风险。与胚胎冷冻保存技术相比，该技术保持了女性的生殖自主权，并为那些在伦理或宗教上反对冷冻胚胎的群体提供了一种选择。对于不能延迟治疗的女性、患有雌激素敏感肿瘤的患者、青春期前的女孩以及在卵母细胞收获过程中被认为具有感染、出血或癌细胞扩散风险的患者，不建议进行卵母细胞冷冻保存。Rienzi等研究发现，38岁的患者进行卵母细胞冻存至少需要8个卵母细胞，而38岁的
14、患者需要超过8个卵母细胞。与胚胎冻存相比，卵母细胞冻存的妊娠率较低，仅4.6%12%,胚胎冻存为30%40%现已有一些关于卵巢癌卵母细胞冷冻保存后活产的病例报道，但肿瘤患者在卵母细胞玻璃化后的活产率较低。肿瘤患者诊断时的卵巢储备功能和对促排卵的反应较低。目前，尚不清楚这些差异是否与肿瘤本身或促排卵方案的差异有关，尚无随机对照试验加以证实。BRCA突变的年轻卵巢癌患者的卵巢储备功能较低，可能是由于突变引起的。研究表明，这些患者对促排卵的反应较差。携带BRCA突变的患者应选择卵母细胞和胚胎冷冻保存，因为卵巢组织冷冻保存不是理想的方案。此外，胚胎植入前基因诊断发挥着重要作用，可阻断BRCA基因突变的
15、传播。2.3 卵巢组织冷冻(ovariantissuecryopreservation)卵巢组织冻存一般在化疗之前通过手术切除整个卵巢皮质或组织条。收集组织后，应对一些碎片进行组织病理学检查，以确定是否存在肿瘤细胞并评估原始卵泡的密度。卵巢组织冷冻保存不会延迟癌症治疗，因为可以在正确分期后立即进行，并且独立于月经周期，且对于激素依赖性肿瘤是安全的，因为其不需要促排卵，是目前青春期前女孩保育的惟一选择。这种技术的主要优势在于：不仅可以恢复生育能力，而且还可以恢复内分泌功能。由于肿瘤细胞可在冻融过程中存活，因而卵巢组织冷冻保存的主要问题是存在重新植入肿瘤细胞的风险。虽然到目前为止，很少有关于肿瘤复
16、发的报道。良性和IA期交界性卵巢肿瘤患者可以建议进行卵巢组织冻存。2.4 其他未成熟卵母细胞的体外培养仍处于实验阶段。培养人类原始卵泡基质仍在探索中，冷冻保存方案和培养系统仍需优化改进。目前，已经在5岁的女孩中进行了卵母细胞体外成熟诱导，因此，青春期前女孩或那些没有时间窗进行促排卵的女孩可以尝试探索该技术作为保留生育功能的选择。人工卵巢是新兴的辅助生殖技术发展方向，分离原始卵泡并将其转移到专门设计的支架上将消除重新植入肿瘤细胞的风险，并使其能够用于卵巢癌患者。在2018年欧洲人类生殖与胚胎学会年会上，研究人员表示，他们已经在由脱细胞卵巢组织制成的生物工程卵巢支架上成功分离并培养了人类卵泡，并使
17、其具备生物功能。止匕外，生育保护性辅助治疗对于卵巢癌患者的保育也尤为重要，可以通过在治疗前或治疗期间施用药物来减少或消除化疗的性腺毒副反应。目前临床应用最广泛的是促性腺激素释放激素激动齐KGnRH-a）,可在化疗期间暂时抑制卵巢功能，但仍存在争议。在青春期前的女性中，不推荐使用GnRH-a,因为其卵巢周期尚未建立。正在研究的其他卵巢保护药物包括：1-磷酸鞘氨醇（S1.P）、氨磷汀、伊马替尼、沙利度胺、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、他莫昔芬、三氯镇（二氧乙烯-O,0，）、硅酸盐（AS101）和褪黑素。S1P、氨磷汀和伊马替尼可以抑制生殖细胞凋亡。沙利度胺是一种血管内皮生长因子抑制剂，可减少卵
18、巢血流量，从而降低到达卵巢的药物浓度。G-CSF刺激骨髓产生粒细胞和干细胞，并刺激缺血后的新血管形成。他莫昔芬是一种雌激素受体拮抗剂，可作为抗氧化剂，显著减少化疗引起的卵泡丢失并提高生育能力。AS101通过调控卵泡激活途径，减少卵泡激活。褪黑素治疗可保护化疗期间生殖细胞的消耗，并且与顺粕联合通过抑制PIP3AKTFOXO3a信号通路的激活防止原始卵泡丢失。3展望保留卵巢癌患者的生育力是提高患者生活质量最重要的指标，然而卵巢癌患者的保留生育功能选择非常有限。由于存在复发风险，保留生育功能手术必须谨慎选择，需要多学科会诊综合决策，以达到最好的肿瘤学结局。同时妇科肿瘤医生应联合生殖科医生对欲保留生育功能的患者及其配偶进行生育力评估，提供辅助生殖技术干预策略。胚胎冻存和卵母细胞冻存是目前最成熟的辅助生殖技术，卵巢组织冻存技术需要克服肿瘤细胞重新植入的风险，而GnRH-a或其他卵巢保护剂需要经过严格的临床试验验证后才能进行推广，未来人工卵巢和卵母细胞的体外成熟技术将为卵巢癌患者的生育功能保留提供新的治疗策略。（参考文献略）
