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1、2022年度宫颈癌前病变治疗进展（全文）子宫颈癌是最常见的女性生殖道肿瘤。我国子宫颈癌的发病率增高和年轻化的趋势，至今仍严重威胁我国女性的健康。2022年国家癌症中心报告囚，我国子宫颈癌新发病例119,300例，是女性恶性肿瘤第五位高发肿瘤；因子宫颈癌死亡人数37z200例，是第七位死因的高发肿瘤；特别是在1544岁女性中，宫颈癌无论是新发病例还是死亡病例均为第三位。世界卫生组织（WHO）在2020年11月发布加速消除子宫颈癌的全球战略，提出在2030年前实现90%女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种，70%妇女在35-45岁之间接受一次高质量的筛查，90%确诊宫颈疾病的女性接受规范的治疗。在消
2、除宫颈癌的战略中，疫苗接种-筛查-治疗三者缺一不可。随着加强对子宫颈癌的防治，经过筛查，在确诊为癌前病变和早期子宫颈癌后如何治疗成为关键的问题。01.子宫颈上皮内病变的概念1细胞学检查结果中的低级别鳞状上皮内病变和高级别鳞状上皮内病变在子宫颈癌筛查中，主要方法是应用细胞学检查（包括巴氏细胞学和液基细胞学），和高危型HPV检测。现在越来越多的国家和地区采用高危型HPV检测作为子宫颈癌初筛的主要方法。在阅读细胞学筛查结果时应注意，虽然名称与病理学结果相似。但属于两个概念。处理完全不同。在子宫颈癌筛查时，液基细胞学检查报告中应用的是宫颈细胞学贝塞斯达报告系统(TheBethesdasystem,TB
3、S)第3版作为细胞学筛查的结果。其中，提出了鳞状上皮内病变的术语，分别是：不除外高度鳞状上皮内病变的不典型鳞状细胞(ASC-H)、低级别鳞状上皮内病变(1.owgradesquamousintraepithe1.ia1.1.esion,1.SI1.)、高级另U鳞状上皮内病变(high-gradesquamousintraepithe1.ia1.1.esionfHSI1.)o当细胞学检查异常时，对于诊断意义不明的不典型鳞状上皮细胞(ASC-US)需要进一步行分流检查，而对于ASC-H.1.SI1.HSI1.则需要进行阴道镜检查，以明确有无癌前病变。2病理学报告的子宫颈高级别上皮内病变和子宫颈低级
4、别上皮内病变在第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类，继续沿用2014年第4版WHO分类中鳞状上皮内病变的两级分类,即低级别鳞状上皮内病变(1.SI1.),包括CIN1;高级别鳞状上皮内病变(HSI1.),包括CIN2和CIN3,另外原位腺癌(adenocarcinomainsitu,AIS)也称高级别子宫颈腺上皮内病变(highgradecervica1.g1.andu1.arintraepithe1.ia1.neop1.asia,HG-CGIN)美国阴道镜和宫颈病理学会(ASCCP)推荐采用HSI1.(CIN2)、HSI1.(CIN3)的报告形式。当组织病理学检查报告为子宫颈上皮内病变，临床医师
5、面临的则是需决定下一步治疗管理决策。本文阐述的是关于组织病理学结果为子宫颈上皮内病变的治疗策略。02、子宫颈高级别上皮内病变的管理策略目前在宫颈上皮内病变管理中存在问题是治疗不规范，有治疗过度或治疗不足的问题。1组织学为HS1.1./QN2的管理对于组织学为HSI1./CIN2,由于CIN2重复性差，部分组织形态类似CIN1.级或是CIN3级病变，病理医师有时难以确切报告是CIN2,故在2012年1.AST项目提出，生物学标志物p1.6INK4a蛋白可作为辅助诊断。然后，随着不断的研究发现，在CIN2中，50%患者会在两年内自然消退，32%持续存在，18%进展；30岁年轻女性则有60%消退、2
6、3%持续，11%进展。鉴于其生物学行为不同于CIN3,2020版WHO及2019版ASCCP均建议采用HSI1.CIN2sHSI1./CIN3分开的方式进行报告，强调不能过分依赖生物学标记物p1.6INK4a蛋白标记物，仍需结合组织形态表现做出诊断。所以,对于CIN2,除了常规治疗外，对于年轻有生育要求的CIN2,根据病变范围及转化区类型也可选择保守性观察。2组织学HSI1./CIN3的管理因CIN3进展风险更高，被认为是真正的癌前病变终点。WHO提出如果病理报告为CIN2-3,应该按照CIN3处理。早期研究的模型估计，不经治疗的CIN3平均观察时间13年，15%23%会发展为浸润性癌网。回顾
7、性队列研究显示，未正规治疗的CIN3患者30年内有31%的进展为浸润癌；而接受常规治疗的妇女30年内子宫颈或阴道穹隆患癌的风险仅为0.7%9。故因CIN3存在进展为浸润癌的风险高，需要治疗。多数作者对HSI1.主张子宫颈锥切手术治疗，尤其对病理证实为CIN3的更倾向做子宫颈锥切术。对有生育要求的年轻患者，经充分评估，除外浸润性癌和子宫颈腺性病变，且阴道镜下病变和转化区完全可见，也可慎重选择消融治疗，但治疗后需要密切随访。在我国由于不同地区诊断和治疗技术所限，建议要非常慎重选择做消融手术。综合以上临床对高级别病变的诊断治疗随访等问题,CSCCP专家委员会发表子宫颈高级别上皮内病变的中国专家共识1
8、。，以期规范对宫颈高级别病变的临床诊疗。3子宫颈原位腺癌.腺细胞异常的管理AIS/HG-CGIN是子宫颈腺癌的前驱病变，绝大部分AIS与高危型HPV感染关系密切，特别是HPV16.18亚型感染，50%的AIS与HPV18感染相关阿。而且AIS常为多灶性,且10%15%的患者存在跳跃性病变口21,不进行治疗，存在进展为腺癌的风险。当组织病理学确定为AIS/HG-CGIN,应行子宫颈诊断性切除术。03阴道镜评估在子宫颈高级别上皮内病变管理中的作用我国已制定了有关阴道镜应用的中国专家共识【13-14,对阴道镜检查的指征及注意事项做了明确的规定。根据阴道镜下观察宫颈转化区类型，确定子宫颈切除范围和深度
9、。强调在子宫颈高级别上皮内病变治疗前，需要在阴道镜下再次观察并确认病变部位及范围，治疗后随访中对于存在高级别病变残留/复发高风险的患者，如锥切标本切缘阳性(尤其是内切缘阳性)、锥切后ECC阳性、锥切后细胞学或HPV阳性者，应转诊阴道镜，尤其是高龄(50岁)女性均。04子宫颈高级别上皮内病变的治疗方法1组织病理诊断HSI1.(CIN2),HSI1.(CIN3)以及AIS为临床治疗对象主要有子宫颈冷刀锥切术(CoId-InifeConizationzCKC)和子宫颈环形电切术(IOoPe1.ectrosurgica1.excisionprocedure,1.EEP),二者疗效相当W,故选择两者均可
10、。应按转化区的类型决定切除子宫颈的长度：TZ1.型7-10mm;TZ2型10-15mm;TZ3型15-25mm。临床操作时，也应参考患者子宫颈长度等进行个体化的治疗1叫2AIS对活检组织病理学拟诊的AIS应行子宫颈诊断性切除术。子宫颈诊断性锥切术指征TO为：阴道镜下多点活检或ECC病理提示AIS:细胞学结果为不典型腺上皮细胞倾向瘤变(AGC-FN)、AIS者，虽经阴道镜检查及活检病理结果为低级别鳞状上皮内病变(1.SI1.)及以下者，也建议行子宫颈诊断性锥切术，尽可能保持标本的完整性，并建议行残留子宫颈管的ECCo在治疗后，强调对子宫颈HSI1.和AIS切除性治疗后的随访管理。3子宫颈锥切术后
11、的近期并发症主要为出血、感染和损伤远期并发症子宫颈狭窄粘连及可能对妊娠结局的影响，锥切术后妊娠应加强监护，超声监测子宫颈管长度2、妊娠中期发生子宫颈机能不全应及时保胎，必要时行子宫颈环扎术。4关于治疗HS1.1.选择性行全子宫切除的问题文献均提出子宫全切术不作为治疗HSI1.的首选治疗方法。当临床有以下情况时，经过充分评估，慎重决策后，可考虑性全子宫切除：HSI1.病灶残留且，再次行子宫颈切除性手术困难；无生育要求且切缘阳性的AIS;HS1.1.合并其他妇科疾病。绝经后女性子宫颈明显萎缩，穹隆消失，锥切手术困难者12221。5HSI1.治疗后HPV疫苗接种子宫颈HSI1.(CIN21.CIN3
12、)治疗后女性接种预防性HPV疫苗，可显著降低治疗后病变的持续/复发率2刃，而且无论基线HPV血清学和HPVDNA状态如何。因此，推荐适龄、无禁忌证、因宫颈HSI1.(CIN2zCIN3)治疗的女性接种预防性HPV疫苗，以降低其复发的风险。05子宫颈低级别上皮内病变的管理1低级别鳞状上皮内病变(1.S1.1.,CIN1.)目前，对1.SI1.的管理和规范还存在不足,主要对病理学诊断子宫颈1.SI1.者,如何避免HSI1.漏诊，另一方面如何避免1.SI1.的过度干预，需要进一步明确24。约超过80%的组织病理学诊断的1.SI1.是由高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)感染所致，但多为一过性感染，而外
13、生性的1.SI1.(生殖器疣)主要由低危型HPV感染所致25。2阴道镜检查存在主观性及缺乏精确性26,对子宫颈癌筛查异常者，尽管阴道镜下活检病理为1.SI1.者，仍有10%HSI1.漏诊可能皿。为防止CIN2的漏诊，阴道镜检查时需要注意对阴道镜下TZ3型者HSI1.漏诊风险增高，应加以关注。阴道镜活检我国专家认为阴道镜的操作应基于筛查风险及阻道镜印象514,1。:筛查低级别异常的低风险女性，包括细胞学无HSI1.sASC-H和不典型腺细胞（AGc）,且HPV16/18阴性、阴道镜印象完全正常（无醋白、化生或其他异常，且SCJ完全可见），不建议行无目标的活检；建议针对所有不连续醋白区域（化生或更
14、高级别病变遇行24块的多点定位活检以提高对CIN2+的检出27,28；筛查高级别异常者（细胞学HSI1.ASC-H.AGC及HPV16/18阳性），建议多点活检并酌情进行子宫颈管搔刮术（endocervica1.curettage,ECC）o子宫颈管搔刮术建议有以下情况者行ECC:转化区类型为TZ3;细胞学异常但宫颈阴道部未见相应级别病变者。对于存在高危因素者（年龄45岁，细胞学ASC-H、HS1.1.AGC及HPV16/18阳性）29,3。应更给予重视。3组织病理学诊断1.SI1.的管理原则上无需治疗，进行临床观察对于可能存在HSI1.风险的1.SI1.处理应慎重，应根据阴道镜前的细胞学筛查
15、结果进行分层管理。3.1 细胞学ASC-US.1.SI1.经组织病理学诊断的1.SI1.的处理原则：阴道镜检查转化区完全可见者，无需治疗，临床随访；阴道镜检查转化区不完全可见时应进一步评价、明确子宫颈管内有无HSI1.o3.2 细胞学为ASC-H.HSI1.经组织学诊断的1.SI1.的处理原则：复核细胞学、组织病理学和阴道镜检查，建议按照复查修订后的诊断进行管理；对阴道镜检查SCJ和病变的上界完全可见，如果ECC后组织病理学CIN2,可行6-12个月随访M1.；对细胞学HSI1.者，可行诊断性宫颈锥切术。对细胞学HSI1.的管理应比对ASC-H管理更积极。对于细胞学ASC-H,除了复核细胞学、
16、组织学或阴道镜以及满足随访条件者进行随访观察外，不建议首选子宫颈诊断性锥切术。在随访过程中，细胞学或HR-HPV任何一项检查异常者建议行阴道镜检查；细胞学HS1.1.持续1年或ASC-H持续2年者，建议行诊断性锥切术。33持续2年及以上组织学诊断的1.SI1.的处理原则首选继续观察，对于存在CIN2+高危因素者可进行诊断性锥切术。3.4细胞学为AGU原位腺癌（AIS）经组织学诊断的1.SI1.者处理原则对于细胞学为AGe-NOS、阴道镜活检病理未提示HSI1.或AIS者，在除外子宫内膜病变后，建议在1年和2年分别进行联合筛查，如有任何异常应转诊阴道镜。对于细胞学为AGC-FN及AIS的1.SI
17、1.者，建议行诊断性推切术及术中行残留颈管ECCe鉴于AGC-FNxAIS提示腺上皮病变或癌变风险更高Ri,因此，即使活检病理组织学未发现CIN2+或AIS+,也建议进行子宫颈诊断性锥切术。4HPV疫苗接种对于既往感染过HPV或子宫颈1.S1.1.患者，预防性HPV疫苗对其相应型别也有较高的保护效力。FaICar。等因报道，对于既往感染人群，疫苗组HPV16/18相关的6、12个月持续感染、1.SI1.风险明显低于未接种疫苗组，且预防既往感染人群HPV16/18相关宫颈病变的保护效力为87%o总之，无论是对筛查低级别异常、阴道镜印象低级别异常者，还是经组织病理学诊断的低级别异常者均有遗漏HSI
18、1.的风险，在管理时均应充分评估其可能存在的HSI1.风险，避免过度管理或管理不足。综上所述，对组织病理学确诊的子宫颈上皮内病变应根据不同的级别，采取精细化分层管理，在治疗中需要结合患者的年龄、病变程度、对生育的要求等综合情况进行个体化管理。对于如何做好子宫颈癌的预防，以实现WHO提出的消除子宫颈癌战略目标，尚需积累中国数据，为提出有效的精细化管理策略提供依据。参考文献1 ZhengR,ZhangS,ZengH1eta1.Cancerincidenceandmorta1.ityinChina,2016.JNationa1.CancerCenter,2022,2(1):1-9.https:/do
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