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1、2022年度神经内分泌肿瘤药物治疗进展(全文)引言神经内分泌肿瘤(neuroendocrineneop1.asms,NENs)是一类起源于神经内分泌细胞及肽能神经元的高度异质性的少见肿瘤。NENs的治疗方式包括手术、介入、药物、核素等。药物治疗又包括生物治疗、靶向治疗、化疗以及免疫治疗。2022年中国抗癌协会组织相关领域专家，在现有循证证据基础上结合已有国内外指南和共识制定了首版NENS诊治指南。在该版指南中,对进展期胃肠胰、不明原发灶以及肺与胸腺NENs的药物治疗选择策略进行了相应推荐，具有临床借鉴价值。除此之外，在2022年度，NENs药物治疗领域亦有一些研究进展，本文将就2022年NEN
2、s药物治疗领域的进展进行盘点总结,为临床治疗提供参考。01生物治疗在长效生长抑素类似物(somatostatinana1.ogues,SSAs)的应用拓展方面，SPINET随机双盲安慰剂对照III期研究结果提示了SSAs除在胃肠胰及原发不明神经内分泌瘤(Neuroendocrinetumor,NET)之外，对肺典型/非典型类癌亦有一定疗效。该研究共纳入了77例晚期肺典型/非典型类癌，经标准剂量兰瑞肽治疗后，兰瑞肽组治疗至失败时间(timetotreatmentfai1.ure,TTF)为13.3个月,而安慰剂组为9.8个月。其中典型类癌组的无进展生存期(progressionfreesurvi
3、va1.1.PFS)时间可达到21.9个月，非典型类癌组则为13.8个月，而安慰剂组则分别为13.9个月和11个月2,提示了典型类癌组的疗效更佳。此外，值得注意的是该研究纳入的90%以上的患者，肝转移负荷25%。根据RPOMID和C1.ARINET两大经典研究结果,高肝转移瘤负荷显著缩短SSA类药物的有效时间3-4。因此对于肝内大肿瘤负荷患者，早期采用手术或者肝动脉介入栓塞(transarteria1.embo1.ization,TAE)减低肝内肿瘤负荷后可延长药物治疗的PFSo我们团队回顾性研究了SSAs联合TAE的治疗效果，研究共纳入了116例G1/G2肝转移NETo结果显示，总体的中位P
4、FS时间为13.6个月,TAE的有效率可达78.4%。对于肝转移瘤负荷25%50%及50%的患者如果TAE达到完全缓解或部分缓解则PFS可以显著延长。其中肝转移负荷50%组的亚组分析显示TAE联合SSAs治疗的中位PFS时间可达到123个月，远好于PROMID临床试验中肝转移负荷50%组SSAs单药的4.6个月4,提示了通过TAE肝内减瘤后可延长SSAs的疗效。02靶向治疗仑伐替尼为一种多靶点TKI药物，在针对转移性低级别NETs的II期TA1.ENT试验中，共纳入了55例胰腺和56例胃肠NET,结果显示仑伐替尼在胰腺组中可获得44.2%的客观有效率(objectiveresponserate
5、,ORR),疾病控制率(diseasecontro1.rate)更是达到了96.2%,持续有效时间可达19.9个月6,但由于该研究中仑伐替尼使用剂量达到了24mg天，而常规剂量仅为812mg天，因此，不良反应较大,93.7%的患者因不良反应需要减量或终止用药。该研究同时分析了系列血浆促血管生成因子与仑伐替尼疗效的关系，结果显示FGF2和Ang2的水平与ORR显著相关7,因此这两个血清标志物未来在新辅助或转化治疗中或有应用潜力。随着影像组学研究的发展，我们团队基于CT影像组学模型来预测抗血管生成靶向药物舒尼替尼在胰腺NET治疗疗效的研究亦于2022年发表8,研究显示CT值比(同一患者的肿瘤CT值
6、/腹主动脉CT值)以及基于CT的影像组学模型可以准确预测舒尼替尼治疗的胰腺NET患者的肿瘤退缩和PFSo关于靶向药物在高级别NET和神经内分泌癌(Neuroendocrinecarcinoma1.NEC)中的应用，亦有一些临床试验正在进行探索。一项II期临床试验评估了顺柏联合依维莫司对晚期肺外NEC的疗效及安全性，该研究一共纳入了39例患者，结果显示虽然DCR为82.1%QRR为58.9%,中位PFS时间为6.0个月，但中位生存期(overa1.1.surviva1.fOS)时间仅为8.7个月9,总体而言,靶向药物目前在高级别NET和NEC中尚未能显示出令人满意的疗效。03、化疗对比替莫嘤胺单
7、药和替莫嘤胺+卡培他滨联合方案在进展期胰腺NET中疗效的前瞻性期ECOG-ACRINE2211临床试验的最终结果于2022年ASCO年会上进行了报道，研究共纳入了144例转移/不可切除的G1/G2级胰腺NET单药组和联合用药组的总生存期OS时间和ORR分别为53.8个月和34%vs58.7个月和40%,无统计学差异，但联合用药组的3-4级不良反应率要高于单药组(45%vs22%),且研究结果显示MGMT的缺失与更高的ORR相关才是示了MGMT可能是预测替莫嘤胺疗效的标志物。STEM研究是一项由国内8家医院参与的多中心II期随机对照临床试验，对比了替吉奥+替莫嘤胺与替吉奥+替莫理胺+沙利度胺在进
8、展期或晚期胰腺及非胰腺NET中的疗效10。研究纳入了80例非胰腺NET患者以及60例胰腺NET患者，结果显示非胰腺组中，三药和两药的ORR分别为23.1%和17.1%胰腺组中三药和两药的ORR分别为30%和36.7%。提示了三药和两药联合治疗胰腺NET的效果好于非胰腺NET,显示出了差异。但对总体研究对象来说，三药和两药组的PFS时间分别为12.9个月vs11.5个月，无统计学差异。另外，该研究也再次证实了MGMT表达与替莫嘤胺疗效的关系。STEM研究显示，MGMT低表达组的ORR与PFS时间为36%和19.1个月，而MGMT高表达组的ORR与PFS时间则为8%和5.4个月，差异显著。2022
9、年在化疗联合靶向，化疗与靶向序贯治疗方面亦有一些值得关注的临床试验结果。在化疗联合靶向方面，FO1.FoX联合贝伐珠单抗治疗转移性NET的回顾性研究结果显示中位TTF时间为15.5个月，其中胰腺组和G3组均获得了50%的ORR,提示了在胰腺NET和G3级NET中可尝试FO1.FOX联合贝伐珠单抗作为烷化剂化疗的替代治疗方案11。然而FO1.FIRI对照Fo1.F1.R1+贝伐珠单抗二线治疗EP方案化疗失败后进展期NEC的期前瞻性临床试验（PRODIGE41-BEVANEC）却没有显示出化疗联合靶向在NEC中的疗效。研究结果显示Fo1.F1.R1.组和联合组的PFS时间和OS时间分别为3.5个月
10、和8.5个月vs3.7个月和7个月，无统计学差异。另有II期ET-NEC研究探索了替莫嘤胺联合依维莫司一线治疗转移性高级别胃肠胰NENs的疗效。共纳入38例患者，总ORR达30%,PFS时间为10个月，OS时间为26.4个月。亚组分析显示NET组的PFS时间和OS时间明显好于NEC缜12.6个月vs3.4个月，31.4个月vs7.8个月），提示了该方案对于NET患者具有一定疗效。欧洲多中心SEQTORIII期临床研究探索了化疗与靶向序贯治疗的疗效，该研究比较了依维莫司和链眠霉素（STZ）+5-FU不同给药顺序在胰腺NET中的效果。共纳入141例G1/G2胰腺NET按1:1随机入组至依维莫司序贯
11、STZ5-FU组和STZ+5FU序贯依维莫司组。主要研究终点为12个月的PFS率，结果显示两组分别为69%和61%,无统计学差异提示了在进展期胰腺NET中，化疗和靶向的先后顺序并不影响治疗的PFSo但在ORR方面,依维莫司序贯STZ5-F组和STZ+5FU序贯依维莫司组分别为11%和30%,有统计学差异，提示了对于有新辅助或转化需求的患者，先用化疗可以获得更高的ORR,新辅助及转化治疗成功率也会更高。此外,在2022年的ASCOGI上报道了长期使用替莫喋胺与继发血液肿瘤的关系。文献回顾显示，替莫嘤胺治疗超过12个月出现继发血液系统肿瘤，如急性白血病或骨髓增生异常综合征的几率升高12。因此，建议
12、在使用替莫嘤胺6个月时根据疗效评估决定是否继续使用，使用替莫嘤胺治疗的疗程尽可能不超过12个月，12个月后建议切换至其他治疗。尽量不要过早使用替莫嘤胺等烷化剂，并且序贯或者联合使用烷化剂及PRRT可能导致更高的继发血液系统肿瘤发生率。04、免疫治疗免疫治疗依旧是NENs治疗的的热点与难点问题，2022年亦公布了一些免疫治疗的重要临床研究结果。因免疫检查点抑制剂单药对NENs的疗效有限，所以研究者们开展了一系列双免疗法、免疫检查点抑制剂联合靶向药物或联合化疗的探索性研究。DUNE研究为德瓦鲁单抗联合曲美木单抗用于标准治疗失败后的NENs的前瞻性期临床试验，其最终研究结果在2022年的ENETS年
13、会上进行了报道，共纳入123例NENs,分为肺类癌/不典型类癌、G1/G2胃肠NET、G1/G2胰腺NET及G3胃肠胰NENs四个队列，按照irREQST标准评估的ORR(irORR)分别为11%、0%、6.3%和9.1%,中位PFS时间分别为5.6个月、5.8个月、5.5个月和2.4个月，中位OS时间分别为未达到、29.5个月、23.8个月和5.9个月13。研究结果显示双免治疗用于标准治疗失败的NENs的疗效同样非常有限。在免疫联合靶向治疗方面,MDAnderson肿瘤中心发布了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗进展期G1G2NET的前瞻性期临床试验最终结果，研究分为胰腺NET和非胰腺NET两个
14、队列，胰腺组的ORR和PFS时间为20%和14.9个月非胰腺组的ORR和PFS时间为15%和14.2个月,胰腺组中5例PD-1.1.阳性表达的患者中4例获得较好的0RR14,提示了PD-1.1.的表达可能与免疫治疗的疗效相关。在免疫联合化疗方面，2022年报道了国际多中心、双盲、随机HI期临床研究ASTRUM-005的结果，该研究探索了PD-I抗体斯鲁利单抗联合依托泊昔+卡笆(EC)方案一线治疗进展期小细胞肺癌(sma1.1.ce1.1.1.ungcancer,SC1.C)的疗效，结果显示联合组与安慰剂组的OS时间分别为15.4个月和10.9个月，PFS时间分别为5.7个月和4.3个月，差异有
15、统计学意义15。在此研究的亚组分析中，PD-1.1.的表达与疗效无关。对比既往报道的阿替利珠单抗联合EC方案一线治疗进展期SC1.C的In期双盲安慰剂对照临床试验(Impower1.33)和度伐利尤单抗联合依托泊吉+顺的EP昉案一线治疗进展期SC1.C的In期随机多中心临床试巡CASPIAN)的研究结果，联合组的OS时间分别为12.3个月和13个月16-17,而斯鲁利单抗联合EC方案的OS时间达到了15.4个月，提示了斯鲁利单抗联合化疗在SC1.C中的应用潜力。文献报道SC1.C根据其三个重要转录因子ASC1.1.NEUR0D1和POU2F3的表达与否以及免疫相关基因的表达可分为四型，即：SC
16、1.C-A.SC1.C-NsSC1.C-P和SC1.C-Ie其中SC1.C-I型表现为三个转录因子!氐表达而免疫炎性相关基因高表达，且该型患者的预后较其他三型更好，更能从化疗联合免疫治疗中获益口8。在2022年报道的Impower1.33研究的后续分析中显示，SC1.UI型占18%,能够从EPPD-1.1治疗中有更长的生存获益，OS时间达到18个月。同样，CASPIAN研究的后续分析结果中也证实了这一结论，SC1.C-I型组的OS时间可达到17.6个月。2022年ASCO年会上报道了一项替莫嘤胺联合纳武利尤单抗治疗进展期NENs的II期临床研究的结果，共入组了28例患者，其中支气管NENs11
17、例，胰腺NENs3例，其他NENs14例，结果显示支气管组获得了较好的ORR(64%),同时研究也显示治疗后外周血CD8+T淋巴细胞水平升高可能与临床获益有关。西班牙多中心的II期非随机开放标签N1.CE-NEC临床试验是第一项评价在一线G3NENs化疗中添加免疫检查点抑制剂作用的研究探索了纳武利尤单抗联合顺粕/卡粕作为一线治疗在晚期或不可切除的胃肠胰或原发部位不明NENs中的治疗效果，纳入38例G3NENs患者,66%的患者Ki-6755%,81.6%为胃肠胰NENs,68%为NECo最新结果在2022年的ESMO大会上进行了报道，结果显示在G3NENs中采用标准一线含钠化疗联合免疫检查点抑
18、制剂的疗效有限，总体ORR为54.1%,中位PFS时间为5.7个月,中位OS时间为13.9个月。在Ki-6755%组中的ORR略好于Ki-6755%组(59.3%vs46.7%),并且胃肠胰来源患者的OS要好于结直肠组(胃食小肠vs胰腺vs结直肠OS时间分别为为未达到vs14.6个月vs6.4个月)19。上述研究显示免疫联合化疗目前在肺神经内分泌肿瘤特别是小细胞肺癌取得一定进展，但对于肺外神经内分泌肿瘤目前免疫治疗尚无突破，因此需要对神经内分泌肿瘤的免疫微环境以及疗效预测标记物做进一步探索。我们团队近期发表了一项对51例胸腺NET的免疫微环境的研究，其中包括PD-I,PD-1.1.的表达情况,
19、CD14+单核细胞、CD15十多核细胞、CD4+T细胞以及CD8+T细胞的浸润水平。发现胸腺NET主要呈现为PD-1.1.+TI1.s+或PD-1.1.TI1.s+型,这两类均为对免疫治疗有潜在敏感性的免疫亚型，并且胸腺NET中CD8+TI1.s水平与骨转移呈显著负相关，为预测骨转移的可靠免疫标记物20。该研究结果可能有助于在胸腺NET中筛选出对免疫治疗敏感的患者，但仍需进一步临床验证。05肽受体放射性核素治疗(peptidereceptorradionuc1.idetherapy,PRRT)2022年ESMO年会上报道了首个比较1.u1.77-奥曲肽PRRT对照舒尼替尼对不可切除进展期胰腺N
20、ENS疗效的多中心、前瞻性、期随机对照临床研究的初步结果。该研究共纳入84例患者，PRRT组41例,舒尼替尼组43例，两组80%以上的患者分级达到了G2及以上,肝转移负荷大于25%的患者比例也在40%以上，且40%以上的患者为二线治疗后。初步结果显示，PRRT比舒尼替尼有显著的PFS时间优势(20.7个月VS11个月其他对比1.U1.77-奥曲肽PRRT与依维莫司、对比1.u1.77-奥曲肽与依维莫司、CAPTEM以及FO1.FOX的临床研究也都正在进行中，这一系列的研究结果或将重新定位PRRT在NET治疗中的地位。06新药研发共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶(ataxiate1.
21、angiectasiamutatedandRad3-re1.ated,ATR）抑制剂能够通过合成致死机制发挥抗肿瘤作用。2022年的ASCO年会上报道了ATR抑制剂berzosertib联合拓扑替康治疗肺外小细胞NEC的II期临床研究,研究共纳入15例患者,ORR13.3%,其中两例患者获得PR,分别持续6.9个月和5.8个月。另一突破性的新药是缺氧诱导因子2抑制剂be1.zutifano抑癌基因VH1.的突变或缺失会导致缺氧诱导因子2上调并促进肿瘤生长及新生血管形成，be1.zutifan能通过抑制缺氧诱导因子2从而达到治疗VH1.基因突变相关肿瘤的目的。其II期研究结果亦在2022年的AS
22、CO年会上进行了报道,共纳入61例VH1.突变相关肿瘤，包括中枢血管母细胞瘤、肾透明细胞癌及胰腺NET1其中胰腺NET为47例并获得了90%的ORR21。该药被认为是VH1.综合征患者的曙光。另外，我们团队2022年发表的一项基础研究显示，在胃肠胰NENs中，Bc1.-2蛋白家族的高表达与肿瘤的预后呈负相关22而靶向Bc1.-2蛋白家族中Bc1.-x1.的新药APG-1252在临床前细胞学实验中亦显示出对NENs细胞株，尤其是胰腺NENs细胞的促凋亡作用。目前相应的I期临床药物临床试验亦已正在展开，抗凋亡通路可能是NENS治疗的新靶点。07总结总结2022年NENs药物治疗进展，SSAs联合T
23、AE降低肝转移瘤负荷的治疗能延长G1/G2级NET的PFS,临床排兵布阵时需要从策略上进行不同治疗手段的合理布局。如何优化及精准使用靶向药物是未来的研究方向。以替莫嘤胺为基础的烷化剂对胰腺NET的疗效和安全性进一步被前瞻性临床研究所证实，MGMT酶的表达缺失可以预测替莫嘤胺的疗效；以奥沙利粕为基础的化疗方案可以作为替莫嘤胺方案的替代方案。免疫联合化疗在肺小细胞神经内分泌癌取得进展，但在肺外神经内分泌肿瘤尚无突破,未来需要对NENS的免疫微环境及疗效预测标志物做更深入的探索。PRRT与各项药物的头对头对照研究正在进行结果可能改写其在NET治疗中的地位。在新药研发方面，be1.zutifan在VH
24、1.基因突变相关肿瘤的治疗中取得了突破性的进展，田期临床研究结果值得期待。参考文献1中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会.中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南(2022年版)J.中国癌症杂志，2022f32(6):545-580.2 HorschD,BaudinE,SinghS,eta1.1.anreotideautoge1./depot(1.AN)inpatientswithadvancedbronchopu1.monary(BP)neuroendocrinetumors(NETs):resu1.tsfromthephaseIIISPINETstudy.jAnnOnco1.2021;32(su
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26、treotide1.ARinthecontro1.oftumorgrowthinpatientswithmetastaticneuroendocrinemidguttumors:areportfromthePROMIDStudyGroup.JJC1.inOnco1.2009Oct1.;27(28):4656-63.doi:10.1200JC0.2009.22,8510.5 1.iuY,1.iuH,ChenWzeta1.Pro1.ongedprogression-freesurviva1.achievedbyoctreotide1.ARp1.ustransarteria1.embo1.izati
27、onin1.ow-to-intermediategradeneuroendocrinetumor1.ivermetastaseswithhighhepatictumorburden.J.CancerMed.2022;1.1.(13):2588-2600.6 Capdevi1.aJ1FazioN,1.opezC,eta1.1.envatinibinPatientswithAdvancedGrade1/2PancreaticandGastrointestina1.NeuroendocrineTumors:Resu1.tsofthePhaseIITA1.ENTTria1.(GETNE1509).JC
28、1.inOnco1.2021,10:39(20):2304-2312.7 Capdevi1.aJ,Jimenez-Va1.erioG,MartinezA,eta1.P1.asmabiomarkerstudyofIenvatinibingastroenteropancreaticneuroendocrinetumorsrevea1.sAng2andFGF2aspredictorsoftreatmentresponse:Resu1.tsfromtheinternationa1.phaseIITA1.ENTtria1.(GETNE1509):Wo1.tersK1.uwerHea1.th,2021.8
29、 Chen1.uo,WangWei1.JinKaizhoueta1.Specia1.issuewtheadvaneofso1.idtumorresearchinChinaw:PredictionofSunitinibefficacyusingcomputedtomographyinpatientswithpancreaticneuroendocrinetumors.JIntJCancer.2022:1-10,DO1.10.1002ijc.34294.9 1.evyS1VerbeekWHMzEskensF,eta1.First-1.ineevero1.imusandcisp1.atininpat
30、ientswithadvancedextrapu1.monaryneuroendocrinecarcinoma:anationwidephase2sing1.e-armc1.inica1.tria1.J.TherAdvMedOnco1.,2022,27,14:17588359221077088.10 ChiY,Song1.,1.iuW,eta1.S-1./temozo1.omideversusS-1./temozo1.omidep1.ustha1.idomideinadvancedpancreaticandnon-pancreaticneuroendocrinetumours(STEM):Ar
31、andomised,open-1.abe1.,mu1.ticentrephase2tria1.ECIinicaIMedicine.2022Sep26;54:101667.11 1.acombeC,PerrierM,HenticOzeta1.,FO1.FOX-bevacizumabchemotherapyinpatientswithprogressivemetastaticneuroendocrinetumors.Anna1.sofOnco1.ogy2021.32(supp1._5):p.S621-S625.12 ParkR,AminM,Trika1.inosNA.Temozo1.omidedu
32、rationandsecondaryhemato1.ogica1.neop1.asms:A1.iteraturereviewandimp1.icationsforpatientswithneuroendocrineneop1.asms.JNeuroendocnno1.2022Ju1.;34(7):e1.3178.doi:10.1111jne.1.3178.Epub2022Ju1.19.13 Capdevi1.aJ,Teu1.eA,1.opezCeta1.11570Amu1.ti-cohortphaseIIstudyofdurva1.umabp1.ustreme1.imumabforthetre
33、atmentofpatients(pts)withadvancedneuroendocrineneop1.asms(NENs)ofgastroenteropancreaticor1.ungorigin:theDUNEtria1.(GETNE1601)J.AnnOnco1.,2020,31:S770-S771.14 Ha1.perinDM,1.iuS,DasariA,eta1.AssessmentofC1.inica1.ResponseFo1.1.owingAtezo1.izumabandBevacizumabTreatmentinPatientsWithNeuroendocrineTumors
34、:ANonrandomizedC1.inica1.Tria1.J.JAMAOnco1.2022Jun1.;8(6):904-909.15 ChengY,Han1.,Wu1.zeta1.;ASTRUM-005StudyGroup.EffectofFirst-1.ineSerp1.u1.imabvsP1.aceboAddedtoChemotherapyonSurviva1.inPatientsWithExtensive-StageSma1.1.Ce1.1.1.ungCancer:TheASTRM-005RandomizedC1.inica1.Tria1.JJAMA.2022,27:328(12):
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36、etreatmentofextensive-stagesma1.1.-ce1.1.1.ungcancer(CASPIAN):arandomised,contro1.1.ed,open-1.abe1.,phase3tria1.1.ancet.2019,3;394QO212):1929-1939.18 GayCM,StewartCA,ParkEMzeta1.PatternsoftranscriptionfactorprogramsandimmunepathwayactivationdefinefourmajorsubtypesofSC1.Cwithdistincttherapeuticvu1.ne
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