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1、2022肠肺轴对早产儿支气管肺发育不良的影响机制研究进展(全文)摘要肠肺轴是指胃肠道和呼吸道可能在多个层面上存在内在联系与相互作用。研究发现肠道菌群可能通过肠肺轴与早产儿支气管肺发育不良(bronchopu1.monarydysp1.asia,BPD)的发生和进展有着密切联系。研究二者之间相互作用的机制有助于从微生态学角度进一步探索BPD新的治疗靶点与方向。该文综述了肠道菌群与BPD的相关性，并从胰岛素样生长因子-1、代谢组学、免疫调控、直接转移及营养等方面分别阐述了肠肺轴对早产儿BPD的影响机制研究进展，为预防和治疗BPD提供了新的研究思路。研究发现，呼吸道和肠道的微生态环境相互影响，而且两
2、者都可以对早产儿支气管肺发育不M(bronchopu1.monarydysp1.asia,BPD)造成不同程度的影响，肺与肠的微生态平衡可以显著改善BPD的预后。肠道菌群失调损害肠道屏障功能引发的炎症和代谢紊乱等变化可能通过肠肺轴对早产儿BPD的发生发展造成影响。因此，研究肠肺轴的潜在机制可以从微生态学角度进一步探索BPD新的治疗靶点与方向。现就有关肠肺轴与早产儿BPD之间的相关性以及肠肺轴影响BPD的机制研究进展作一综述。1肠肺轴与BPD概念及诊治现状1.1肠肺轴近年来科学家们基于对肠道菌群深入研究后提出了肠肺轴概念，即胃肠道和呼吸道可能在多个层面上存在着内在联系与相互作用。肠道菌群对宿主的
3、重要性在于加强肠道屏障功能以抵御病原体、帮助食物消化吸收、药物代谢、产生短链脂肪酸(ShOrtchainfattyacids,SCFA)等物质参与宿主的代谢过程【解,以及通过刺激局部血管形成、增厚绒毛、增宽黏膜表面积、促进细胞增殖等途径协助肠道成熟。研究发现肠道菌群还可以促进免疫系统及神经系统的发育。肠道菌群和早产儿BPD之间存在着内在联系，虽然二者因果关系仍有待确定，但大部分研究者认为肠道菌群失调可能通过肠肺轴对BPD造成影响。1.2BPDBPD是早产极低出生体重儿(very1.owbirthweightinfant,V1.BWD和超低出生体重儿(extreme1.y1.owbirthwei
4、ghtinfant,E1.BWI)最常见的慢性肺部疾病。自1967年Northway等首次描述BPD以来，BPD的定义一直在不断演变。2000年美国国立儿童健康与人类发展研究所(Nationa1.InstituteofChi1.dHea1.thandHumanDeve1.opment,N1.CHD)等机构提出基于严重度分级的BPD定义：需氧支持至少28d,且根据校正胎龄36周或出生56d氧依赖程度分为轻度、中度和重度；2018年N1.CHD提出了BPD定义的新框架，采用校正胎龄36周作为评估时间点，不仅重申了放射学证据的重要性，还增加了通气模式，并对每一种通气模式的FiOz或氧流量水平作了等级
5、划分，并采用了新的严重度分级(I、口、In级)。在BPD定义演变中，2000年NICHD定义临床应用最广泛，但目前国内无论是临床诊断或流行病学研究的标准意义，已建议统一应用2018N1.CHD版。BPD的病理改变特点为肺泡发育简单化及肺血管发育异常，严重者伴有肺部实变及纤维化。随着围生期救治技术的日益进步，V1.BWI和E1.BWI存活率增加，BPD的发病率也逐年上升，重者在婴儿期可能出现反复肺部感染、持续肺动脉高压等情况，严重时可危及生命，也可能导致青春期及成年期的肺功能持续受损，从而影响活动耐量及生活质量。BPD是一种多因素的疾病，目前没有单一的干预措施被证明能够成功干预该疾病。近年来早产
6、儿管理虽然得到显著改善(例如产前类固醇、肺表面活性物质、无创通气、咖啡因等)，但是BPD仍缺乏特效的治疗药物和手段。针对早产儿早期肺损伤的发生发展进行干预，开发新的BPD治疗方案、明确新的诊断标志物和治疗靶点，促进早产儿肺部正常发育，远比中晚期治疗更重要。2肠道菌群与BPD的相关性肠道微生态会随着年龄增长而变化,BPD患儿在生命早期更有可能出现肠道菌群失调。Chen等研究发现BPD组早产儿第28天的肠道菌群多样性显著低于无BPD组早产儿。另一项研究发现出生后28d诊断BPD的患儿肠道菌群操作分类单元、相对丰度和Shannon指数均降低叫研究发现孕鼠暴露于抗生素的新生小鼠BPD模型中，肠道菌群的
7、破坏导致了更严重的以肺纤维化为特征的肺损伤，小鼠肠道和肺的菌群失调加重了高氧导致的肺泡和血管损伤，形成一种更严重的BPD表型，与小鼠的病死率和肺纤维化程度加重有相关性通过研究与观察，许多专家提出营养、肠道菌群、肠道通透性以及全身和局部炎症在肠肺轴上是相互关联的，并且肠道菌群的变化会影响肺部的病理改变】。3肠肺轴对BPD的影响机制3.1肠道菌群通过调控胰岛素样生长因子-1(insu1.in-1.ikegrowthfactor-1,IGF-I)对BPD产生影响IGF-1可以通过调控人体生物学过程对BPD的发生发展起到一定作用，外源性添加IGF-1可减轻BPD患儿的肺部炎症、细胞凋亡，消除肺泡发育障
8、碍。目前正在研究的防治BPD的新方法之一就是补充IGF-1及IGF结合蛋白3(IGF-bindingprotein3,IGF-BP3),IGF-1可能成为治疗BPD的新靶点I%。肠道菌群可动态调整循环中IGF-1的水平。与成年无菌小鼠相比，长期定植肠道菌群的小鼠血清IGF-I水平显著升高，而广谱抗生素治疗的移植小鼠血清IGF-1下降，补充植物乳杆菌的无菌小鼠可恢复到野生型小鼠的IGF-1和IGFBP-3水平，证实肠道菌群可以促进IGF-1产生A。肠道微生物群衍生的SCFA已被公认为具有抗菌和抗炎特性，在肠道中浓度最高，同时也可以进入血液循环系统，在不同组织部位呈现不同程度的分布。用抗生素治疗常
9、规小鼠会降低盲肠中SCFA和血清IGF-1水平，再补充SCFA,则恢复了小鼠循环IGF-1的正常水平。鉴于SCFA与血清IGF-1水平呈正相关,可推测SCFA直接或间接作用于宿主肝脏和脂肪组织，增加了循环中IGF-1水平IM。另外，胰岛素/IGF信号传导在整个动物界高度保守，各物种都有同源基因。人类IGF-1的同源物是果蝇的胰岛素样多肽(drosophi1.ainsu1.in-1.ikepeptides,dI1.P),其诱导编码的胰岛素样受体，可实现与哺乳动物IGF-1受体相似的细胞内级联传导。研究者发现果蝇实验中SCFA可以增加dI1.P信号传导以促进果蝇生长发育口叫Store1.1.i等1
10、用植物乳杆菌定植果蝇,发现幼虫在营养缺乏条件下恢复了生长，dI1.P活性增加，提示植物乳杆菌诱导了dI1.P产生。这两项研究初步证实肠道菌群可能通过SCFA诱导IGF-1信号传导及促进生长发育。肠道菌群也可以调节生长激素(growthhormone,GH)IGF-1生长轴活性。GH是腺垂体分泌的能够促进系统生长及软骨成骨的蛋白类激素。循环中的IGF-1主要由GH刺激肝脏分泌，IGF-1水平升高负反馈调节GH的合成，共同形成GH/IGF-1生长轴。另外，IGFBP3具有GH依赖性,并与GH分泌量相关,故推测GH也能通过IGFBP3与IGF-1的结合而影响到IGF-I对靶器官的作用效应。对幼鼠和幼
11、鱼的研究发现，慢性营养不良状态下，肠道菌群能够增加GH/IGF-1生长轴活性口7】，给予无出生缺陷的生长迟缓的小牛补充益生菌(芽泡杆菌等)可以提高血清GH/IGF-1水平口叫因此，肠道菌群的定植可能对GH/IGF-1有正向调节作用U,通过上调IGF-1水平以减轻BPD的严重程度。3.2肠道菌群通过代谢组学对BPD产生影响肠道菌群可能通过产生SCFA、胆汁酸、氧化三甲胺(trimethy1.amineN-oxide,TMAO)等代谢产物及通过改变肠道通透性激活脂多糖诱导的炎症影响各种代谢。BPD患儿的尿液代谢物如乳酸、牛磺酸、TMA0、肌醇和葡萄糖酸盐都发生了改变【2。】；与非BPD患儿相比，B
12、PD患儿的尿液中丙氨酸和甜菜碱增加，而TMA0、乳酸和甘氨酸降低21】；肠道微生物群可以通过改变TMAO水平调节BPD的易感性【22】。补充由肠道微生物群产生的乙酸盐，可以降低暴露于高氧环境下的新生小鼠肺部的炎症水平，而且乙酸盐可调节BPD的肠道菌群，减轻炎症反应和肺损伤，这样可能预防新生儿BPD的发生23。粪便挥发性有机化合物也可能与BPD有关，协助早期诊断和预测急性呼吸窘迫综合征和BPD的发病。研究显示BPD患儿的一些粪便挥发性有机化合物，如十四烷、N亚硝基叱咯烷显著升高，这些数值的变化与BPD的严重程度有相关性24。3.3肠道菌群通过免疫调控途径对BPD产生影响BPD进展的一个重要因素就
13、是炎症激活。肺与肠道的微生物群失调可导致免疫紊乱，并通过影响炎症进程促使病情进展。肠道菌群可能对驱动新生儿免疫系统的发育有重要作用，与非BPD患儿相比较，BPD患儿的免疫基因表达水平也发生了显著改变。目前推测肠道微生物群可以通过改变炎症因子水平、启动TOI1.样受体，以及激活其他免疫细胞来调节免疫反应，达到对呼吸系统免疫调控的目的。3.3.1肠道微生态改变体内炎症因子水平肠道微生物群促进I1.-1sI1.-6和TGF-的分泌，其失调可以导致I1.-17A和I1.-22减少，同时改变I1.-6和TNF-C(信号通路2叫来自肠道微生物群的SCFA、多糖A、Ct半乳糖酰神经酰胺和色氨酸代谢物激活参与
14、免疫调节的I1.-22、I1.-10、I1.-21、I1.-17、IgA和Reg3,导致局部或全身炎症及代谢紊乱，当发育中的肺部接收到这些异常信号时，其对周围环境的感知就会发生改变导致肺部疾病26。粪便微生物群移植(feca1.microbiotatransp1.ants,FMT)通过下调TNF-a、I1.-1.I1.-6和TGF-的表达,可以减轻大鼠急性肺损伤中的炎症细胞浸润和肺间质渗出物【27。这些研究结论提示，肠道菌群可以影响体内炎症因子水平的变化，从而影响到肺部的病理改变。3.3.2肠肺轴间黏膜免疫与ToI1.样受体(to1.1.-1.ikereceptors,T1.R)T1.R识别病
15、原体相关的分子模式并触发多种免疫过程，包括微生物介导的抗原特异性CD4和CD8T细胞的激活、T细胞启动、树突状细胞(dendriticce1.1.rDC)迁移、微生物特异性抗体和炎症小体等，都受T1.R的调控。T1.R4信号已被证明介导肠缺血-再灌注后的肺损伤和炎症。肠道微生物群产生的代谢物(如脂多糖)被T1.R4识别，引起I1.-I的增加，进一步激活核因子KB,形成炎症级联反应，导致肺损伤2叫T1.R结合诱导的活性氧激活N1.RP3caspase-1通路，促进I1.-邛的产生，放大炎症过程2叫肠道DC识别抗原，并迁移到肠系膜淋巴结或肠道相关淋巴组织，激活B细胞和T细胞，从而到达肺上皮细胞，激
16、活肺免疫反应13。】。研究还发现，肠黏膜中的一些免疫细胞，如CD4+细胞和CD8+细胞，可以同时出现在肠道和肺部，黏膜免疫可能构成了肺和肠之间的免疫网络【313.3.3肠道微生态对免疫细胞的影响先天性淋巴样细胞(innateIymphoidce1.1.1.C)是一类与T细胞相对应的先天免疫细胞。I1.C-3表达I1.-22和I1.-17z主要在肠黏膜屏障上协调黏膜免疫，是最早在黏膜组织中定居的淋巴细胞之-,也存在于肺内。肺I1.C-3是一组前哨黏膜免疫细胞，对早产儿肺部感染防御至关重要。I1.C-3由I1.C前体分化，IGF信号通路对I1.C-3前体的增殖至关重要。来源于肺泡成纤维细胞的IGF
17、-I促进I1.C前体进一步发展为成熟的I1.C-3o暴露于高氧可能会减少肺成纤维细胞IGF-1的表达,从而减少新生小鼠肺I1.C-3细胞的增殖【32】。其次，I1.-22对于新生儿抵御呼吸道病原体是必不可少的。对于成年人，I1.-22主要来源于巨噬细胞、T细胞或自然杀伤细胞，但是新生儿肺组织中I1.-22的主要来源是I1.C-3o有研究表明，患有新生儿坏死性小肠结肠炎(neonata1.necrotizingenteroco1.itis,NEC)的早产儿肠道黏膜DC对肠道微生物群失调的感知会导致I1.C-3移行至新生小鼠的肺部，从而干扰肺的先天免疫及影响肺泡口型细胞分泌肺表面活性物质，从而导致
18、肺损伤【33】。Gray等134研究发现，肠源性DC可将I1.C-3驱动至肺，出生后供体定植菌中断或DC选择性缺失会阻断I1.-22及I1.C-3向肺部的迁移，使新生小鼠更容易感染肺炎链球菌，从而进一步证实出生后肠道共生细菌的定植可以介导肺黏膜免疫，这对于小鼠肺防御系统发育非常重要。早产儿循环中IGF-1浓度和肺内I1.C-3数量减少，可能与肺泡发育中断及呼吸道感染易感性增加相关。因此，可以推断，新生儿肺内I1.C-3平衡紊乱，IGF-I水平和肺I1.C-3数量下降，可能干扰肺黏膜防御系统的发育，导致发生呼吸道感染和炎症性疾病的风险增加，提高了BPD的发病率及严重程度。3.4直接转移途径肠道屏
19、障是肠道对病原体和内毒素的重要防御系统，可预防炎症和细菌移位。胎龄、喂养方式和抗生素可能都会导致肠道微生态失调，从而影响早产儿肠道屏障的成熟。新生儿合并NEe时，肠黏膜的巨噬细胞和免疫细胞杀死了大多数易位细菌，但存活的细菌及其片段/多肽可能到达肺并激活肺泡巨噬细胞，导致肺损伤13叫肠道产生的细菌产物（如细胞碎片、代谢物）通过体循环到达肺循环，可以刺激肺免疫细胞（如DC、巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞）激活炎症并引发肺损伤31DiCkSon等【36】发现，脓毒症小鼠模型的肺内和急性呼吸窘迫综合征患者支气管肺泡灌洗液中存在活的肠道细菌，这表明局部或全身炎症可能介导肠道微生物群移位，破坏肺微生态稳态。
20、因此，肠道微生态失衡增加了肠道通透性，从而可能促进细菌或者其产物直接转移到肺部，进一步加剧肺部的炎症反应。3.5其他途径在重症V1.BW1.与E1.BW1.的治疗过程中，营养支持必不可少。肠道微生物群失调、生长受限和BPD之间存在很强的相关性。早期能量和蛋白质供应充足与BPD风险呈负相关，生命早期的低热量补充与E1.BWI的BPD严重程度呈正相关。动物实验表明，出生后营养不良加重了新生大鼠BPD模型中高氧诱导的肺损伤和BPD相关的肺动脉高压H1.。肠道微生物群会影响早产儿早期体重增加，而且肠道微生物群的多样性和成熟度与出生后第一年的体重增加有相关性13叫对NICU中83例V1.BWI的调查表明
21、，肠道微生物群的纵向组成和稳定性与体重和身长的增长显著相关B叫对于V1.BW1.或极早产儿，通过肠道菌群改善营养不良从而防治BPD是可行的。系统综述和荟萃分析表明，亲母乳或捐赠母乳喂养可能会降低BPD的发生率【4。】，而纯配方乳喂养的V1.BWI则会增加患BPD的风险【41】。Pate1.等图研究发现,母亲母乳量每增加10%与矫正胎龄36周时BPD风险的降低相关。母乳能够降低BPD风险的原因可能为母乳中细菌和其他活性成分（例如乳铁蛋白）通过调节肠道微生物群来预防肺部疾病；母乳中存在可能保护和（或）支持肺发育的特定成分例如长链多不饱和脂肪酸可以促进细胞膜功能的成熟和肺表面活性物质的产生，且具有抗
22、炎特性，有利于新生儿肺损伤的修复；母乳中的生物活性成分，如人乳低聚糖和细胞外囊泡，对婴儿肠道微生物群和黏膜免疫系统的发展至关重要；母乳细菌是婴儿肠道微生物群的重要来源，丰富了肠道微生物群的多样性。研究显示，与配方奶喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿肠道微生物群中拟杆菌种类增加，厚壁菌种类减少，肠道炎症水平更低【43】。双歧杆菌和拟杆菌在母乳喂养的V1.BW的肠道微生物群中更加丰富，而在配方乳喂养的婴儿中，葡萄球菌的数量有所增加。故母乳喂养降低BPD的发生率也是通过调节肠肺轴中微生态及其代谢而发挥作用的。4展望目前对肠道微生物群与BPD之间关系的研究仍处于初步探索阶段。FMT或益生菌可能是治疗或预防BPD的有效选择。双歧杆菌可用于预防早产儿NEC及降低BPD的发病率，乳酸菌属可能改变肺泡结构和调节肺泡生长等。但是由于免疫系统发育不成熟，早产儿可能成为使用益生菌的高危人群，例如增加黏膜感染性疾病的发生，出现益生菌菌株导致的菌血症等。因此在确定肠道菌群作为BPD的治疗靶点之前，还需要进一步证明这些治疗方式的可行性和安全性。
