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1、2023泌乳素瘤的诊断和药物治疗(全文)泌乳素瘤是来源于腺垂体内泌乳素细胞的分泌泌乳素的良性肿瘤，是最常见的功能性垂体腺瘤，占所有垂体瘤的40%泌乳素瘤在女性和男性中均可见，根据初次出现时的大小可细分为泌乳素微腺瘤(40mm大小)肿瘤的泌乳素正常化率下降到60%-68%俵2)o此外，卡麦角林对男性巨泌乳素瘤的缩小效果是显著的(图3)o在多达三分之一的患者中(inuptothirdofthecases)达到腺瘤完全消失。70%-90%的男性视野得到改善，并可在治疗开始后几天内看到改善。对泌乳素微腺瘤女性的治疗通常持续2-4年，或直到成功怀孕,并尝试观察治疗停止后高泌乳素血症是否会重新出现。在许多
2、情况下，大腺瘤男性患者需要超长期(1.ong-1.ife)服用多巴胺激动剂，虽然剂量很小，因为大多数尝试撤药都失败了。总的来说,在停用多巴胺激动剂时,只有约40%在MR1.上未见泌乳素瘤腺瘤残余的(少数患者)将保持缓解。对于女性，绝经期是一个需要重新采取继续多巴胺激动剂治疗的合理时期(themenopauseisareasonab1.eperiodtoreaccesstheneedforcontinuingdopamineagonisttherapy)o对于伴有无症状泌乳素微腺瘤的绝经期的女性，建议停止多巴胺激动剂治疗，而如果腺瘤没有缩小和/或高泌乳素血症持续，则应继续治疗泌乳素大腺瘤。总之，
3、与生育年龄期间的治疗相比，绝经期期间使用较低的多巴胺激动剂剂量可以实现泌乳素控制。在最近的荟萃分析中总结了55篇文章，其中3564例泌乳素瘤患者接受多巴胺激动剂治疗，70%的参与者是女性，67%的参与者是大腺瘤，腺瘤中位直径27.6mmz86%的肿瘤具有侵袭性。在平均治疗间隔24个月后，81%的患者出现多巴胺激动剂治疗下的泌乳素正常化。在亚组分析中，91%的泌乳素微腺瘤患者获得激素缓解，88%的患者接受卡麦角林治疗。这些比率在泌乳素大腺瘤患者(77%)和泌乳素巨腺瘤患者(41%)中较低。停用多巴胺激动剂后的长期疾病缓解率为34%,随访时间中位数为26个月。停用多巴胺激动剂后，泌乳素微腺瘤患者缓
4、解率为36%,泌乳素巨腺瘤患者的缓解率为28%o卡麦角林停药后的长期缓解率随着多巴胺激动剂治疗时间的延长而增加，停药前肿瘤大小显著减小，卡麦角林停药前减低到最小剂量。总之，高泌乳素血症复发后重新开始的卡麦角林治疗与停药前的一样有效。泌乳素大腺瘤男性患者继续使用最小剂量的卡麦角林，这将控制泌乳素和肿瘤体积。对于长期随访接受卡麦角林治疗的泌乳素大腺瘤患者，只要泌乳素达到并保持正常水平，MR1.随访通常是不必要的,因为泌乳素瘤不可能在没有催乳素水平平行升高的情况下增大。泌乳素恢复正常后，有20%30%的男性患者，睾酮水平不能恢复正常，可能需要睾酮替代。影响性腺功能减退持续的因素包括基线肿瘤大小、泌乳
5、素和睾酮水平。如果在持续正常泌乳素血症3-6个月内未能达到正常的性腺激素水平，主要是如果性腺功能减退症持续，睾酮替代疗法是有指证的。睾酮替代的一个潜在风险是睾酮芳构化成雌激素(testosteronearomatizationintoestrogen),导致泌乳素细胞增殖和增生，罕见地会引起男性对多巴胺激动剂的抵抗耐药。如果对多巴胺激动剂治疗有抵抗耐药的女性想要生育，那么可以诱导排卵，不需要抑制泌乳素就可以怀孕。耐药的泌乳素瘤对多巴胺激动剂的耐药，定义为连续卡麦角林治疗（2mg（通常标记的最大周剂量）或3.5mg周）不能使催乳素正常化,或卡麦角林的最大耐受剂量和/或腺瘤体积缩小不足（最大直径或
6、体积缩小50%）,约10%的患者使用卡麦角林治疗。大多数抗性腺瘤表现出部分抗性，催乳素被抑制，但未恢复正常（催乳素最低水平3U1.N）,然而，对催乳素水平没有影响的完全抗性很少观察到。患者可能对卡麦角林反应缓慢，只要剂量增加导致更好的催乳素抑制，耐药性无法确定。大泌乳素瘤很少需要超过12个月的持续治疗才能达到泌乳素正常化。对卡麦角林的耐药性可能发生在侵袭性大腺瘤的男性中，但对微泌乳素瘤的耐药性在女性中也存在，尽管频率较低。卡麦角林通常比漠隐亭更有效，25,许多以前发现对演隐亭没有反应的患者可以用卡麦角林成功治疗。很少情况下，卡麦角林对催乳素抑制或腺瘤萎缩的反应是选择性的即使在长期使用催乳素和控
7、制肿瘤后，多巴胺激动剂治疗的继发性耐药性也很少遇到，这可能表明良性腺瘤不寻常地转变为转移性催乳素分泌癌导致多巴胺激动剂抗性的分子机制尚不清楚，但可能包括乳营养细胞受体的遗传变化和下游信号失常。其中包括乳营养细胞中D2多巴胺受体表达水平的降低，D2多巴胺受体长短异构体比例的改变,以及Gi/Go蛋白与腺甘酸环化酶结合的活性。失活多巴胺受体突变与多巴胺耐药催乳素瘤无关。多巴胺激动剂的副作用第一剂多巴胺激动剂后可能立即出现的副作用包括恶心和呕吐、头晕、体位性低血压和晕厥，以及头痛。可以通过低剂量开始治疗，在睡前服用药物，与食物一起服用，并逐渐增加剂量，来避免或减少这些症状。其他副作用包括冷感受(co1
8、.dsensitivity)、血管痉挛和鼻塞。与漠隐亭相比，卡麦角林或诺果宁的副作用较少。虽然卡麦角林被证明是更安全的，卡麦角林和溪隐亭均有报道包括精神病加重在内的精神病学的副作用。症状包括情绪变化、错觉和幻听，停药后通常会消失。多巴胺激动剂治疗大的和侵袭性大腺瘤时，可以出现脑脊液鼻漏和垂体卒中，特别是在药物治疗的头几个月。据报道，经高剂量治疗后，麦角碱海生的多巴胺激动剂可导致帕金森病患者的心脏瓣膜病。多巴胺激动剂相关的心脏瓣膜病的一种拟议机制是通过刺激5羟色胺(5-HT)受体，导致成纤维细胞增生。患有泌乳素瘤的男性偶尔需要较高剂量的卡麦角林，这可能使他们暴露于损伤心脏瓣膜的风险中，并应考虑对
9、这些男性进行超声心动图随访。然而，服用标准剂量卡麦角林(高达2mg周)的患者不容易发生心脏瓣膜病。一项关于接受卡麦角林治疗的高泌乳素血症患者发生心脏瓣膜病的荟萃分析显示，与对照组相比，接受卡麦角林治疗的患者有更多的三尖瓣反流(tricuspidregurgitation)然而，没有患者有与心脏瓣膜病相关的临床症状。多巴胺激动剂治疗的一个罕见并发症是冲动控制障碍，也被称为高多巴-睾酮血症(dopa-testotoxicosis)，包括病态行为,如性欲亢进，赌博和浪费金钱，强迫性购物，强迫性饮食，强迫性服药和冲动。在最近发表的一篇文章中，在有赌博、吸烟或饮酒史的男性患者中，高多巴-睾酮血症更为常见
10、。未观察到与累积多巴胺激动剂剂量相关情况。多巴胺激动剂的奖赏通路刺激以及长时间性腺功能减退状态的快速恢复可能是这一罕见现象的原因。由于症状的高度私密性，这种情况可能被低估了。对发生性欲亢进或赌博和浪费金钱死亡男性，应考虑停止多巴胺激动剂治疗。儿童和青少年儿童和青少年垂体腺瘤和泌乳素瘤的患病率比成人的低得多。在年轻患者中，大多数(50%的所有腺瘤)是泌乳素瘤，与成人一样。大多数患病的患者(75%)是女孩，许多患者患有大腺瘤。在一项由平均年龄为16岁的77例年轻患者(51例女性)组成的大型的法国队列研究中，最常见的症状是青春期疾病(49%)、视觉问题(24%)和生长迟缓(24%)。这些年轻患者中有
11、14%发现有AIP或MEN1.突变(分别有70%和74%的患者检测了这些突变)。大多数(74%)接受多巴胺激动剂治疗的患者，泌乳素水平恢复正常。因此，药物治疗是这一年轻人群的首选治疗，因为这些患者与泌乳素瘤成人患者一样对多巴胺激动剂治疗敏感。泌乳素巨腺瘤泌乳素巨腺瘤，测得最大直径超过40mm,仅占所有泌乳素腺瘤的2%-3%(图1D)。它们被诊断时有非常高的泌乳素水平，主要是男性，报告的男女比例约为9:1。除了性腺功能减退和垂体功能减退症状，症状通常与肿块占位效应有关，包括头痛和视觉损害。报道的许多泌乳素巨腺瘤患者的庞大的鞍区外扩张，可能导致各种独特的神经病学表现，包括癫痫、痴呆或脑积水。这些进
12、袭性肿瘤大多是良性的,60%到70%的患者对多巴胺激动剂治疗反应良好，泌乳素正常化，在40%-67%的男性泌乳素巨腺瘤患者中，性腺激素水平恢复正常（表2）o巨腺瘤可通过联合大剂量多巴胺激动剂治疗、必要时的手术治疗和放射治疗获益。长期的（通常是终身的）药物治疗可以保持防止泌乳素的增加和肿瘤的再生长。囊性泌乳素瘤囊性泌乳素瘤是泌乳素瘤的一种亚型，影像学上腺瘤的囊性部分占主导地位（占50%的体积）（图1.E）o这些腺瘤被认为对用多巴胺激动剂体使积缩小有一定的抵抗性。然而，最近的报道显示多巴胺激动剂在治疗这些囊性肿瘤中的疗效，导致大多数接受药物治疗的患者囊性减少和泌乳素恢复正常，包括那些有大的鞍上病变
13、和视交叉受压的患者。因此，对于这种独特类型的泌乳素腺瘤，使用多巴胺激动剂药物治疗应被考虑作为一线治疗选择。帕瑞肽帕瑞肽（Parireotide）是一种新的生长抑素受体配体，与生长抑素受体5（SSTR5）有更好的亲和力，已批准用于治疗肢端肥大症和库欣病。近年来,报道了几例帕瑞肽治疗多巴胺耐药性泌乳素瘤的成功的病例，泌乳素恢复正常，肿瘤缩小。帕瑞肽的作用可能是由在肿瘤泌乳素细胞上的SSTR5表达介导的。然而，在泌乳素瘤中,SSTR5并不常见(15%所研究的泌乳素瘤)；因此，在大多数对多巴胺耐药的泌乳素瘤中，帕瑞肽是无效的。替莫嘤胺患有进袭性泌乳素瘤和分泌泌乳素的垂体癌患者需进行垂体减瘤手术，并需要
14、辅助药物治疗。替莫嘤胺(TemOZOIomide)是一种口服烷基化药物,已被批准用于胶质母细胞瘤患者的治疗，被用于进袭性和恶性泌乳素瘤的超适应证化疗治疗，据报道疗效约为50%(见第9章)。结论在以闭经或月经稀发和溢乳为主诉的年轻女性中对泌乳素瘤作出诊断通常很简单。对男性，就较为困难，而且需要加以高度的怀疑(highindexofsuspicion)o有性腺功能减退症状的男性应转诊接受睾酮和泌乳素测量。然而，患有泌乳素瘤的男性，主要是年龄较大的男性，可能无症状或主诉轻微，多年未被发现，直到由于不相关的原因或在因贫血、男性乳房发育、骨质疏松或视觉退化的检查中通过脑部MRI检查得以确诊。对于约90%
15、的诊断为泌乳素瘤的男性和女性患者，泌乳素微腺瘤、泌乳素大腺瘤，以及局限性和侵袭性腺瘤的患者，多巴胺激动剂的药物治疗是有效的。大多数接受治疗的患者，升高的泌乳素水平恢复正常，性腺功能恢复，如果受到侵袭性肿瘤损害，腺瘤显著缩小，视力改善。滨隐亭是过去使用的主要激动剂，而卡麦角林是目前大多数国家使用的多巴胺激动剂。卡麦角林比溪隐亭有几个优点。卡麦谷林长效治疗允许每周一次或两次给药，患者可以有更好的依从性，提高疗效，降低多巴胺耐药性的可能性,有更好的安全性。此外，卡麦角林在停药后有更好的机会获得长期缓解。病人没有达到激素和肿瘤控制或对多巴胺受体激动剂部分应答的患者适合经蝶肿瘤切除术和/或鞍区放射治疗。最近报道几例对多巴胺耐药的泌乳素瘤对生长抑素受体配体帕瑞肽有应答反应。替莫嘤胺是对多巴胺耐药的进袭性(aggressive)泌乳素瘤和恶性分泌泌乳素的肿瘤的治疗选择。要点在以闭经和溢乳为主诉的年轻女性中对泌乳素瘤作诊断通常很简单。有高泌乳素血症的男性表现出性功能障碍，并常伴有侵袭性泌乳素大腺瘤，可能侵犯视神经束。在泌乳素瘤女性和男性患者中，使用多巴胺激动剂的药物治疗是非常成功的，大多数患者在数周或数月内抑制泌乳素恢复正常，也达到肿瘤缩小和临床改善，如果视力受损则可恢复。少数患者出现对多巴胺激动剂耐药，需要包括手术或放射治疗等非药物治疗。
