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1、高泌乳素血症临床诊疗共识,提纲,泌乳素生理高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断高泌乳素血症对女性生殖功能的影响高泌乳素血症的治疗妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用,泌乳素,泌乳素（PRL）垂体前叶分泌多肽蛋白激素其基因在人类第6号染色体上,PRL的分子结构,“小”PRL：分子量为22000：单节型激素，具有高亲和性与高生物活性“大”PRL：分子量为50000：为二节或三节型结构，低亲和性、低生物活性转化成单节型“小”PRL“大大”PRL：分子量更大，为100000，与受体结合力差，属低亲和性异型PRL：分子量为25000：比“小”PRL的免疫反应差，但是大量存在于血浆中,PRL的生理作用（1）,对乳腺的作用：促
2、进乳腺发育、乳汁生成、泌乳的启动和维持女性青春期：促进乳腺的发育妊娠期：PRL与雌激素、孕激素使乳腺组织进一步发育，具备泌乳能力却不泌乳，原因是此时血中雌激素与孕激素浓度过高，抑制PRL的泌乳作用。分娩后：血中的雌激素和孕激素浓度大大降低，PRL才能发挥始动和维持泌乳的作用。注：这些作用必须有雌激素（estrogen E)、孕激素（progesterone P)、生长激素（growth hormone GH)、胰岛素等的协同作用,PRL的生理作用（2）,对下丘脑垂体性腺轴的作用 中枢作用（短路负反馈调节）PRL下丘脑 DAPRLGnRH FSH、LH直接抑制LH的释放的频率和振幅性腺作用生理剂
3、量PRL有营养黄体的作用，高水平PRL产生抑制作用。男性在睾酮存在的条件下，PRL促进前列腺及精囊腺的生长，还可以增强LH对间质细胞的影响，使睾酮的合成增加。,PRL的生理作用（3）,参与应激反应 在应激状态下，血中PRL浓度升高，而且往往与促肾上腺皮质激素（ACTH）和GH浓度的增高一起出现，PRL可能是应激反应中腺垂体分泌的三大激素之一其他调节渗透压调节羊水成分和量调节免疫,PRL调节,多巴胺DA-胺基丁酸GABA,+,TRH,组织胺,5羟色胺,去甲肾上腺素,雌激素,前列腺素,血管活性肠多肽血管紧张素II,-,PRL,刺激因子,抑制因子,下丘脑,垂体,神经元合成并释放垂体后叶激素,垂体柄,
4、垂体前叶,垂体后叶,调节PIF,中枢神经系统调节：双向调节催乳素抑制因子（PIF）多巴胺（DA）下丘脑结节漏斗DA神经原产生垂体门脉系统垂体与催乳素细胞上的D2受体结合张力性抑制PRL分泌（抑制催乳素mRNA表达、PRL合成及分泌）保持生理性PRL低水平-胺基丁酸（GABA）正中隆起 GABA垂体门脉系统垂体抑制垂体对某些释放因子的反应抑制PRL分泌,调节PRF,催乳素刺激因子（PRF）促甲状腺激素释放激素（TRH）TRH刺激PRL转录TRH刺激PRL分泌组织胺5羟色胺：刺激PRL分泌血管紧张素IIPRL血管活性肠多肽：干扰DA的抑制作用去甲肾上腺素,调节3,激素调节PRL：短路负反馈调节PR
5、L 下丘脑PRL受体促进DA释放GnRH：促进PRL分泌（通过LH）雌激素：促进垂体PRL合成与释放（抑制PIF）孕激素：促进PRL分泌（通过GnRH）甲状腺激素：抑制PRL分泌（垂体）糖皮质激素：抑制PRL合成（干扰蛋白合成）,PRL正常值,一般低于1.141.37nmol/L（2530ng/ml）有的实验室正常值设为500mIU/L月经周期各期变化不大,PRL随年龄的变化,泌乳素的24小时节律变化,从妊娠至产后的PRL的变化,足月,孕8周,提纲,泌乳素生理高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断高泌乳素血症对女性生殖功能的影响高泌乳素血症的治疗妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用,HPRL诊断时要注意的问题,实验
6、室的检查变异性很大，应在同一实验室测定大“大”PRL的存在PRL过高超过实验室测定范围重复测定除外原发甲低、妊娠、肾衰、肝硬变等测定要求患者早晨进食糖水化合物10点来医院静坐40分钟到1小时，避免入睡11点前后取血,HPRL的流行病学,在非选择的正常成人中发病率为0.4在一个家族为单位的流行病学调查中HPRL发生率为5在育龄妇女中为9-17闭经患者中发病率9泌乳患者中发病率25闭经泌乳患者中为70有性功能减退和不育的男性患者中为5,诊断,首先确定存在高泌乳素血症确定病因生理性药理性病理性特发性,高泌乳素血症病因,药理性：任何影响DA代谢的药物，100 ng/mL病理性下丘脑PIF不足或下达至垂
7、体受阻原发性和/或继发性甲状腺功能减退获得自主性高功能的PRL分泌细胞单克隆株传入神经通过增强的刺激可加强PIF作用PRL肾脏降解受损肝性脑病时，假神经递质形成，从而PIF作用减弱特发性除外上述生理性、药物、垂体肿瘤或其它器质性病变所导致的PRL升高大多数表现为PRL轻度升高，病程较长，但可恢复正常,发病原因,Ref:Omar Serri et al.Diagnosis and management of hyperprolactinemia.CMAJ 2003;169(6):575-81,诊断流程,是否确实存在提示高泌乳血症的临床表现,复查是否确实存在PRL升高,病史是否找到生理性、药物性或
8、病理性因素,其他实验室检查以确定是否存在妊娠、甲减、肾功能低下等原因,MRI/CT,是,是,否,否，或PRL100ng/ml,重新考量临床表现，考虑其他诊断,随访监控症状，定期复查PRL水平,停药(不可轻易停用神经精神科用药）4872小时后PRL生理因素不存在时PRL,存在明确原因，进行相应处理,特发性高PRL血症，随访观察,不明确,不明确,是，反证确定,是,阳性,可疑患者,阴性,PRL腺瘤其他鞍区病变,HPRL者影像学检查流程,临床表现,溢乳影响卵巢功能各种程度闭经不育性欲减低和性欲高涨的失调绝经期症状第二性征缺如压迫症状头痛、头胀视野缺损：肿瘤压迫视交叉神经，可以出现视野缺损的症状,证实H
9、PRL的存在,详细采集病史血液检查鞍区MRI/CT会诊和咨询,提纲,泌乳素生理高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断高泌乳素血症对女性生殖功能的影响高泌乳素血症的治疗妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用,下丘脑,泌乳素升高可能激发下丘脑多巴胺释放抑制临近GnRH 神经元GnRH的分泌,垂体,促性腺激素的排卵峰及基础分泌受抑制由于GnRH受抑制因而垂体促性腺激素的排卵峰首先被抑制，继而影响到垂体促性腺激素的基础分泌PRL的旁分泌作用抑制LH分泌黄体功能不足，反复流产无排卵,卵巢,泌乳素可抑制卵泡细胞对促性腺激素的敏感性在高泌乳素血症的情况下，即使采用外源性促性腺激素，卵巢对外源性促性腺激素反应性降低或不反应血泌乳素过
10、高可使黄体提早溶解并抑制卵泡颗粒细胞合成孕酮,肾上腺,PRL参与调节肾上腺雄激素的产生，使循环中雄激素升高,HPRL对自然排卵的影响,HPRL使LH分泌的频率的下降颗粒细胞黄素化的维持作用减弱，黄体期缩短、不孕或/和早期流产形成卵泡黄素化不破裂（luteinizing unruptured follicles，LuF）可能引起卵泡发育延迟,HPRL对促排卵的影响,HPRL可干扰卵泡的成熟及黄体的功能需要促排卵的患者：如果泌乳素水平高，应首先选择降低PRL的水平，观察卵泡的生长及排卵情况若PRL恢复正常后仍无排卵，再考虑促排卵,在控制性卵巢刺激（COH）中高E2 对PRL分泌的影响,生理情形下雌
11、激素刺激作用使PRL上升：如妊娠及哺乳期在使用常规长短方案抑制垂体中，PRL并未上升，但随着E2水平的上升，PRL有显著上升的趋势，二者显著正相关，但100ng/ml提示PRL的分泌并不受LH及FSH的影响，而是因大量的Gn的使用（在下丘脑、垂体抑制的情况下）多个卵泡生长的E2水平明显增高，反馈刺激垂体PRL的分泌,提纲,泌乳素生理高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断高泌乳素血症对女性生殖功能的影响高泌乳素血症的治疗妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用,药 物,高泌乳素血症,手 术（泌乳素腺瘤）,放 疗,*:Gillam et al.August 2006,27(5):485534,治疗方案,垂体肿瘤的分级,药物
12、治疗适应症,微腺瘤在生长（7可生长为大腺瘤）大腺瘤局部或向周围的侵蚀，或对相邻组织的压迫高PRL血症引起的性欲减低、月经失调、溢乳、不孕、多毛、阳痿和过早的骨质疏松,甲磺酸溴隐亭（佰莫亭）,为多巴胺受体激动剂：对功能性或肿瘤所引起的PRL水平升高均可抑制使正常排卵、月经恢复副作用甚少（如恶心、眩晕和便秘）缺点为停药后或妊娠结束后又出现复发现象，再用药仍然有效,甲磺酸溴隐亭（佰莫亭）效果,PRL恢复正常占8290的患者可恢复月经5的患者不能耐受甲磺酸溴隐亭10患者应用甲磺酸溴隐亭无效,甲磺酸溴隐亭（佰莫亭）用法用量1,从小剂量开始渐次增加，1.25mg/日开始，递增到需要的治疗剂量常用剂量为每天
13、2.5mg15mg，分23次服用大多数病例每天7.5mg已显效达到疗效后可分次减量到维持量：通常每天1.25mg2.5mg,在初始治疗血PRL水平正常、月经恢复后，原剂量可维持不变36个月：微腺瘤患者即可开始减量；大腺瘤患者此时复查MRI，确认PRL肿瘤已明显缩小（通常肿瘤越大，缩小越明显），PRL正常后也可开始减量；减量应缓慢分次（2个月左右一次）进行，通常每次1.25mg，用保持血PRL水平正常的最小剂量为维持量；每年随诊至少2次血PRL以确认血PRL正常。,甲磺酸溴隐亭（佰莫亭）用法用量2,甲磺酸溴隐亭（佰莫亭）的维持和停药,大量的文献报道都认为难以避免终生用药，是否能够停药的问题文献不
14、多甲磺酸溴隐亭治疗PRL腺瘤是使肿瘤可逆性地萎缩，并不能消除肿瘤细胞，需长期维持小剂量溴隐亭维持治疗PRL水平保持正常、肿瘤基本消失者5年后可试行停药若停药后血PRL水平又升高，仍需长期用药,药物治疗的副作用,常见有恶心、呕吐、头晕直立性低血压通常只发生于治疗初期当剂量大于每日7.5mg时，偶有手指血管痉挛、鼻充血和抑郁,外科治疗,是药物治疗外的选择对于不能耐受或对多巴胺激动剂没有反应的患者肿瘤伴有精神病的患者对于有压迫症状的PRL瘤患者：过去认为应考虑手术治疗药物研究证明，在几周内甚至24-72小时内视野有显著变化,PRL微腺瘤术后预后结果的演变,PRL大腺瘤术后预后结果的演变,其他治疗,放
15、疗药物和手术治疗无反应的有较大病变的患者的辅助治疗立体定向放射治疗（刀和直线加速器）基因治疗动物研究阶段,促排卵治疗,克罗米酚（clomiphene）用于经溴隐停治疗后，虽PRL已经下降，雌激素正常，但仍无排卵希望的生育患者给药法：自然或人工诱发月经周期的第五天开始服用，50mg150mg，每日一次，共五天促性腺激素：用于手术或放疗所致垂体功能低减,提纲,泌乳素生理高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断高泌乳素血症对女性生殖功能的影响高泌乳素血症的治疗妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用,甲磺酸溴隐亭对发育中胎儿的影响,基本原则：将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内建议在开始DA激动剂治疗到月经周期建立采用工具
16、避孕当妊娠是治疗的主要目的时，应使用甲磺酸溴隐亭（佰莫亭）,妊娠对PRL瘤大小的影响,雌激素对PRL合成和分泌有明显的刺激作用，妊娠的激素环境能够刺激PRL细胞增生MRI扫描发现在妊娠过程中垂体的体积逐渐上升,妊娠过程中管理的建议,对于想妊娠的女性基本上选用溴隐亭有微腺瘤或小的鞍内大腺瘤而只用溴隐亭治疗的患者应在整个孕期内随访周期性的复查PRL没有益处视野检测和扫描只适用于有症状的患者对于肿瘤增大，并对再次溴隐亭治疗没有反应的患者，应手术治疗或早期结束妊娠,服甲磺酸溴隐亭中发现妊娠,无必要行治疗性流产可在妊娠诊断后终止甲磺酸溴隐亭的使用,大腺瘤,应在药物治疗使肿瘤体积缩小至正常后才能妊娠妊娠前
17、的放疗很少能够治愈，还可导致长期的垂体功能低下在整个孕期持续给予甲磺酸溴隐亭对于有肿瘤增大症状或进展性的视野缺损者需重复MRI分娩后需重复MRI,妊娠过程中管理的建议,假如使用这些方法的过程中，出现了有症状性肿瘤增大，再次用甲磺酸溴隐亭对母亲和胎儿的危害可能比手术小，优于手术减压在对甲磺酸溴隐亭没有反应及视力进行性恶化时应该作经蝶鞍的手术和尽早分娩没有证据支持哺乳刺激肿瘤生长,总结,高泌乳素血症是临床常见病，应给予足够重视诊断需要重复测定血清泌乳素值，并作鞍区MRI判断是否存在泌乳素瘤无论是泌乳素微腺瘤还是大腺瘤，药物治疗是首选的治疗方案，必要时需根据患者的个体反应调整治疗方案,Thank You!,瑞密斯医药Rxmidas Pharmaceuticals Company Ltd.,
