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1、最新：儿童应用GnRHa指南更新(全文)2019版儿童应用GnRHa指南是基于2009版指南更新而成，早在2009版指南发布时，儿科内分泌学科专家一致认为GnRHa的出现对CPP的治疗产生了巨大的影响，但如何在中枢性性早熟以及其他情况下更好地使用GnRHa仍然不够明确。为此，劳森威尔金斯(1.aWSOnWi1.kins)儿科内分泌学会和欧洲儿科内分泌学会邀请来自北美和欧洲的30位儿科内分泌学科专家共同召开共识讨论会，探讨GnRHa在儿童和青少年的临床应用。近年来，随着GnRHa相关研究以及临床使用经验的积累，GnRHa的临床应用发生了巨大的变化，但仍然缺乏规范出版物对这些变化做总结归纳。201
2、9年欧洲儿科内分泌学会临床实践委员会和国际临床指南委员会共同发起关于儿童应用GnRHa共识声明的更新项目，组织多个全球儿科内分泌学会指定的成员撰写了本次更新。2019版儿童应用GnRHa指南从8个核心内容切入，通过CPP诊断与评估、GnRHa种类及应用、如何选择CPP的治疗、GnRHa治疗后监测、GnRHa安全性、GnRHa治疗后的长期结局，以及其他如GnRHa在青少年变性、非CPP人群中应用，展开了分析与指导。首先，中外指南及共识均关注CPP诊断年龄及青春期发育问题，从2015年我国中枢性性早熟诊断与治疗共识推荐，性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行，应考虑性发育顺序或进程异常
3、，同时需评估是否出现生长加速，以评估是否为快进展型性发育，性腺发育评估可作为与正常及单纯乳腺早发育女孩鉴别诊断的辅助检查之一。那么，2019版儿童应用GnRHa指南也明确提出，不同种族青春期起始年龄存在差异，诊断CPP时应考虑不同的年龄标准。乳房发育年龄提前与月经初潮年龄提前以及是否存在CPP,需要明确诊断，因为这些表现不能盲目等同，也许与肥胖具有相关性。在明确CPP诊断方面，国内外指南均推荐1.H及GnRH激发试验始终是CPP诊断的标准指标，2019版儿童应用GnRHa指南更新了1.H是诊断CPP最有价值的生化指标，不再强调激发试验为诊断依据，可减少GnRH激发试验。指南更新的同时，GnRH
4、激发试验及1.H诊断界值也随之不断更新，2019版儿童应用GnRHa指南延续了1.H0.2IU/1.为青春期发育的标准，但在GnRH激发试验的界值方面给予了更新，具体标准为1.H在0.3-0.83IU/1.之间如临床表现不确定,需进行刺激试验；1.H5IU1.（ICMA,2小时）+E250pgm1.（24小时），敏感性和特异性可达100%。CPP诊断的另一项常用手段为盆腔超声检查，各国指南对盆腔B超诊断青春期的界值不尽相同，略有差异，2019版儿童应用GnRHa指南明确诊断标准为子宫长度3.5-4cm,卵巢容积2m1.o关于头颅影像学MRI检查，年龄的划分决定了具体的诊断标准与推荐。对于6岁C
5、PP女孩和所有CPP男孩，2009版指南推荐均应进行头部MRI检查，2019版指南明确推荐应行中枢神经系统MRI检查以排除颅内病变。对于6-8岁的CPP女孩,2009版指南认为是否均需进行头颅MR1.检查存在争议，而在2019版指南未做要求，由此可见随着指南的不断更新，CPP患儿的MRI检查需谨慎，这在近年的国际内分泌大会上均有提及，由于存在一定的争议，尚待进一步探讨。CPP的治疗目标及药物选择方案始终是临床关注的热点，国内外指南及共识一致推荐GnRHa是中枢性性早熟的标准治疗方法。2019版指南更是明确推荐长效剂型GnRHa是CPP的标准治疗药物。CPP的主要治疗目标是改善成年身高，这在国内
6、外指南与共识推荐中已明确，但是在具体推荐细则方面有一定的差异。2009版指南提出，GnRHa治疗的主要目标包括最大化身高、与同龄人同步青春期、减轻心理困扰和促进对发育迟缓儿童的治疗。我国2015年CPP共识提出需抑制性发育进程，延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高，避免心理行为问题。2019版指南推荐GnRHa治疗目标为减少和年龄、性别匹配的同龄人之间的身高差异，并保持或改善成年身高的潜能。由以上指南推荐可以看出，GnRHa治疗改善CPP终身高及身高获益的报道不尽相同，国外研究显示6岁前GnRHa治疗的性早熟女孩身高获益较多。但长期随访研究发现，终身高或治疗后身高的获益与年龄无明显相关性。6岁或
7、以上的CPP女孩，是否启动GnRHa治疗需进一步探讨。2019版指南更新提到了GnRHa用药剂量和方案在国内外存在差异。美国推荐4周剂型起始剂量为7.5-15mg,12周剂型起始剂量为11.25-30mg,可视患儿情况增加剂量。欧洲亚洲推荐通常使用标准剂量3.75mg,每4周注射1次；中国推荐初始剂量为3.75mg,此后剂量为80100g（kg4周），建议采用通常剂量3.75mg,每4周注射1次。由此也引发了对长效GnRHa选择的探讨。2019版指南更新建议12周和24周的长效剂型越来越常用,曲普瑞林是推荐药物之一。较为重要的讯息是，2019版指南更新提出不再常规推荐按体重计算GnRHa用药剂
8、量。与此同时，GnRHa起始治疗的时机也不断扩展。建议7岁的女孩和9岁的男孩发生进展性CPP,或初次就诊时青春期发育快速线性增长的患者，应采用GnRHa治疗，7岁乳房发育SMR2期的女孩，建议治疗前观察4-6个月以评估青春期发展速度。如果初潮发生早并对孩子产生压力，可启动GnRHa治疗。有关GnRHa联用生长激素1.2019年指南更新不建议常规采用GnRH联合GH治疗CPP患儿，需根据病例进一步探讨。2019版指南更新仍然对治疗安全性有大幅的报道。指南明确指出，10%15%的患儿可出现局部反应，过敏反应非常罕见。偶尔出现皮疹、潮红、头痛，通常短暂轻微，不影响治疗。部分患儿首次治疗3-7d后出现
9、少量阴道出血，与点火效应导致短暂雌激素水平增高、滤泡生长、囊泡形成有关。对于远期生育力的影响，尚没有确凿的证据表明,GnRHa治疗CPP会损害生殖功能或降低生育力。治疗或未治疗的CPP女孩到青少年中期的随访显示，PCOS或多囊卵巢形态的发展与普通人群无明显差异。GnRHa治疗不会影响CPP儿童在青春期或成年期趋向肥胖的长期进展。GnRHa治疗期间儿童骨量减少停止治疗后青春期晚期BMD在正常范围内。2019版指南更新首次分享的研究显示，CPP女童在治疗前，生理和心理压力评分较高，有抑郁倾向；GnRHa治疗1年后，压力评分均降低。无证据表明，接受或未接受治疗的CPP患者与普通人群的心理问题发生率不
10、同。CPP发病呈逐年上升趋势,CPP诊疗的规范化仍然是中外儿科内分泌医生关注的热点，纵观中外四大CPP指南及共识，诊疗要点存在一致性及新观念，GnRHa仍是CPP治疗的标准药物，更有指南推荐长效GnRHa成为CPP治疗常用药物，不再推荐按体重计算GnRHa用药剂量，成为一种新的用药趋势。中外指南及共识均证实了，GnRHa治疗CPP的短期及长期安全性良好，不但在生殖功能、体重及骨密度方面具有一致的安全性，且能改善CPP患儿心理健康问题。期待中外CPP的指南及共识不断推陈出新，规范CPP诊疗模式，为临床实践提供更多依据。参考文献：Banga1.oreKrishnaK,eta1.HormResPaediatr.2019;91(6):357-372.
