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1、最新:变应性支气管肺曲霉病的诊断和治疗(全文)变应性支气管肺曲霉病(ABPA)是曲霉过敏引起的一种变应性肺部疾病,表现为支气管哮喘和反复出现的肺部阴影,可伴有支气管扩张。变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识(2022年修订版)是对2017年变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识的更新。一、诊断诊断ABPA应根据相应的临床特征、影像学表现和血清学检查结果,主要包括:(1)哮喘或慢性咳喘病史X2)血清总IgE升高,通常1000m1.;(3)血清曲霉S1.gE升高,或皮肤试验曲霉速发反应阳性;(4)血清曲霉S1.gG升高;(5)胸部影像学检查显示支气管扩张。其他有助于诊断的临床特征或辅助检查还包括咳黏液栓、外
2、周血嗜酸性粒细胞增多、胸部影像学检查显示片状游走性阴影和(或)黏液嵌塞征、痰培养曲霉阳性等38,43z44z4502013年国际人类和动物真菌学会(ISHAM)专家组提出了ABPA诊断标准30,简洁实用,有助于及时或早期诊断ABPA,及时治疗,改善疾病预后。因此在这一诊断标准的基础上,结合我国的疾病分布特点和临床实际情况,提出以下诊断标准。诊断ABPA须具备第1项、第2项和第3项中的至少2条。1 .相关疾病:(1)哮喘,特别是难治性哮喘或重症哮喘;(2)其他疾病:支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化等。2 .必需条件:同时具备:(1)血清烟曲霉S1.gE水平升高(0.35kA1.)或烟曲霉皮肤试
3、验速发反应阳性;(2)血清总IgE水平升高,通常1000U/m1.,但如果满足其他条件,41000m1.也可考虑诊断。3 .其他条件:(1)外周血嗜酸性粒细胞0.5x109个/1.;使用激素者可正常,以往的检查结果可作为诊断条件;(2)影像学与ABPA一致的肺部阴影:一过性病变包括实变、结节、牙膏征或指套征、游走性阴影,早期轻度的支气管扩张经治疗后可恢复;持久性病变包括支气管扩张、胸膜肺纤维化等;(3)血清烟曲霉S1.gG抗体升高。在具有相应的临床或影像学表现的患者如外周血总IgE水平明显升高例如500U/m1.),即需警惕ABPA可能,应进行血清曲霉S1.gE检测(或皮肤试验)、曲霉S1.g
4、G检测等。在缺乏上述检测条件的情况下,应转至具有条件的医院进一步诊治。ABPA的临床表现缺乏特征性,尤其是在疾病的早期,可被误诊或漏诊多年,但哮喘是最常见的临床表现。建议对所有哮喘患者进行血清曲霉S1.gE检测和(或)曲霉变应原皮肤试验,以明确曲霉致敏情况。对于曲霉致敏的患者,应行进一步检查以及时明确是否存在ABPA。对于存在曲霉致敏,但尚未达到ABPA诊断标准的患者应定期随访,以便在出现支气管扩张或肺功能明显受损之前获得及时诊断。二、治疗ABPA的治疗目标包括控制症状,预防急性加重,防止或减轻肺功能受损,预防支气管肺结构出现不可逆性损害。ABPA患者应尽量避免接触曲霉等变应原,脱离过敏环境对
5、于控制症状、减少急性发作非常重要。药物治疗在抑制机体曲霉变态反应的同时,清除气道内曲霉定植,防止支气管及肺组织出现不可逆损伤。(-)激素治疗口服激素是ABPA的基础治疗,能有效抑制过度免疫反应,并减轻曲霉引起的炎症损伤。早期应用口服激素治疗,可防止或减轻支气管扩张及肺纤维化。大部分患者对口服激素治疗反应良好,短时间内症状缓解、肺部阴影吸收(图5I口服激素的剂量及疗程取决于临床分期20有研究提示,中等剂量激素与高剂量激素在治疗效果上相当,同时不良反应更少48JO对于并发哮喘急性发作期的ABPA患者,推荐中等剂量口服激素,以尽量减少激素带来的不良反应。高剂量激素并不能为患者带来进一步疗效获益,也不
6、会延缓其进展为激素依赖性ABPA的时间30oI期和HI期患者使用的泼尼松起始剂量推荐为0.5mg/kg,1次/d2周名强以0.25mg/kg,1次/d,46周;然后酌情减量,建议每2周减510mg,可隔日给药2,30o治疗时间依据疾病严重程度不同而有所差异,总疗程因人而异。IV期患者可能需要长期口服小剂量激素维持治疗。合并糖尿病的患者应尽可能减少激素的剂量,并密切监测血糖,及时调整降糖药物49o关于单用口服激素和口服激素联合抗真菌药物的疗效比较,国内的回顾性研究表明联合治疗可延缓ABPA患者首次出现急性加重的时间50,而印度的1项随机对照试验也发现联合治疗组患者急性加重减少的趋势51o在口服激
7、素与伊曲康嘤(itraconazo1.e)联用时,需注意其相互作用可能导致糖尿病控制的恶化52o激素静脉冲击疗法可能对于难治性、长期使用激素但病情恶化的ABPA患儿有益53;对于部分囊性纤维化合并ABPA的IV期患者,急性发作且对口服激素和抗真菌药物无反应时,短时间(3d)激素静脉冲击疗法可有效54,55o单独使用吸入激素(ICS)并无临床获益56,57o但全身激素减量至10mg/d(泼尼松当量)时联合使用ICS可能有助于哮喘症状的控制,并减少全身激素用量。(二)抗真菌药物抗真菌药物通过减少气道真菌定植、减轻炎症反应而发挥治疗作用。抗真菌药物可以改善症状减少口服激素的剂量,减少反复急性加SI5
8、8,59,对于具有中心性支气管扩张患者的初始治疗,口服激素依赖或激素治疗后复发的患者,建议使用抗真菌药物。伊曲康嘤可减轻症状,减少口服激素用量,同时降低血清总IgE水平、减少痰嗜酸性粒细胞数目58,60,61o有研究发现伊曲康嘤单药或泼尼松单药治疗ABPA急性加重,均显示出明显疗效58,62,但伊曲康嘤具有更少的不良反应62o伊曲康嘤联合泼尼松治疗ABPA,治疗后1年内急性加重率较泼尼松单药治疗组低,且1年内急性加重率可降低10%以上51o成年患者伊曲康嘤常规用量为200mg次,口服,2次/d,疗程46个月;如需继续用药,可考虑减至200mg次,1次/d,46个月58o伊曲康嘤有口服胶囊和口服
9、液两种剂型。服用胶囊制剂需要胃酸以利吸收,可与食物或酸性饮料一起服用,应避免同时服用质子泵抑制剂和抗酸药;而口服液则需空腹时服用。由于口服伊曲康嘤生物利用度的个体差异大,有条件者建议进行血药浓度监测63o伊曲康嘤的不良反应包括皮疹、腹泻、恶心、肝毒性等63JO因此,建议用药期间监测肝功能。其他嗖类如伏立康嗖(voriconazo1.e泊沙康嘤(posaconazo1.e)也具有同样的疗效64z65Jo研究发现伏立康嗖单药与泼尼松单药治疗ABPA急性加重,具有相似的效果66o伏立康嗖的用法用量为:200mg次,口服,1次/12h(体重40kg),或100mg次,口服,1次/12h(体重40kg)
10、67;疗程同伊曲康嘤。伏立康嘤的不良反应包括肝功能损害、肢端水肿、皮疹、恶心、呕吐,均比较少见;视觉异常相对多见,停药后可很快恢复630应用伊曲康嘤、伏立康嘤无效或无法耐受者,亦可试用泊沙康嘤。()生物制剂1 .奥马珠单抗(Oma1.iZUmab):奥马珠单抗是重组人源化抗IgE单克隆抗体,通过与IgE的C3区域特异性结合,降低游离IgE水平,同时降低效应细胞表面IgE高亲和力受体FcRI表达而发挥作用。近年的临床研究显示奥马珠单抗治疗ABPA可改善症状,减少口服激素剂量,减少急性加重和住院次数,并改善肺功能68,69,70z71o安全性良好,不良作用少见(主要表现为支气管痉挛、低血压、晕厥、
11、尊麻疹、喉或舌的血管性水肿等对于激素依赖性或长期激素治疗有禁忌的患者可考虑使用。奥马珠单抗的治疗剂量需根据基线血清总IgE和体重,利用剂量表来确定给药剂量和给药频率每2周或4周给药1次)最大的治疗剂量为600mg,每2周1次。建议治疗16周后综合评估疗效,有效者建议继续用药,疗程至少12个月72o考虑到ABPA患者血清总IgE可明显升高,奥马珠单抗的最佳剂量选择仍需进一步研究明确。2 .其他生物制剂:如美泊利单抗(mepo1.izumab)、瑞利珠单抗(res1.izumab)、贝那丽珠单抗(benra1.izumab)、度普利尤单抗(dupi1.umab)等,通过阻断2型炎症反应而发挥治疗作用。有个例或小样本研究报道,用于常规治疗无效的ABPA患者,可改善症状,减少急性加重次数73,74,75,不良反应少,但目前不作为常规推荐。