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1、“狼疮（lupus）”病名由来,Lupus（拉丁语）=Wolf 皮疹似狼咬后的瘢痕,红斑狼疮的分类Classification of lupus erythematosus,皮肤型：慢性 盘状红斑狼疮（DLE）深在性红斑狼疮（LEP）亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）系统性红斑狼疮（SLE）,2023/5/7,3,流行病学,全球发病率难以确切统计，不同人种发病率差异大非洲、加勒比人、亚洲人和西班牙裔人发病率较高，高加索人发病率较低美国51/10万人我国上海市纺织系统职工患病率 70/10万人，其中女性113/10万人男:女 1:7-10，育龄妇女多见发病同性别、年龄、种族、社会环境和经济状况有关
2、,2023/5/7,4,病因和发病机制,遗传：-多基因相关性疾病 人类白细胞抗原（HLA）基因：HLA-DR3、DR2、A1、B8，补体基因C2、C4等;非人类白细胞抗原基因：肿瘤坏死因子、T细胞受体、白介素6等内分泌激素：雌激素 泌乳素、促性腺激素释放激素、下丘脑-垂体-肾 上腺轴缺陷,2023/5/7,5,病因和发病机制,免疫：免疫反应异常：T、B淋巴细胞功能异常 细胞因子网络：IL-2、10，TNF-等 免疫调节异常：免疫复合物及凋亡细胞清除障碍、抑制性T细胞及NK细胞功能障碍、同种型抗体调节网络缺陷,2023/5/7,6,病因和发病机制,环境因素：紫外线：使DNA变为具有强抗原性的胸腺
3、嘧啶二聚体，诱导自身抗体产生 药物：普鲁卡因酰胺、肼苯达嗪、苯妥因钠、硫氧嘧啶，他巴唑 感染：细菌、病毒,2023/5/7,7,系统性红斑狼疮的发病机制,遗传,环境,内分泌系统,免疫功能失调,清除功能缺陷,抑制功能缺陷同种型调控丧失,DNA凋亡细胞,APCs,B细胞,T细胞,自身抗体,辅助性细胞因子过度,免疫复合物形成,组织损伤,补体活化,C C Mok,C S Lau,Pathogenesis of systemic lupus erythematosus,J.Clin.Pathol.2003;56;481-90,自身免疫性疾病基本病理改变：免疫复合物（Immune complex）介导的血
4、管炎某些特异性抗体（如抗红细胞、血小板的抗体）直接造成细胞溶解,病理机制 Pathomechanism,2023/5/7,9,皮肤免疫复合物沉积 Immune complex deposition in skin,2023/5/7,10,肾小球免疫复合物沉积 Immune complex deposition in glomerulus,2023/5/7,11,起病特点及诱因,急性、暴发性或隐慝性病初常有发热、关节痛一个系统或多个系统诱因：阳光、感染、妊娠、分娩、手术、药物、情绪等,临床表现-多系统受累Multisystemic manifestations,皮肤粘膜肌肉骨骼浆膜腔肾脏血液神经
5、,心血管呼吸消化内分泌全身症状：发热、乏力,皮肤受累Dermatological involvement,皮肤：-表现多种多样 发生率80%颊部红斑：蝶形红斑（典型）盘状红斑 血管炎样皮疹 荨麻疹、血管神经性水肿、水疱、网状青斑等 光过敏 粘膜：溃疡毛发：脱发、斑秃、易断指甲：指甲分离、凹陷、增厚、甲周红斑等,2023/5/7,14,蝶形红斑Butterfly erythema,2023/5/7,15,亚急性皮肤型红斑狼疮Subacute cutaneous lupus erythematosus,盘状红斑 Discoid erythema,光过敏 Photoallergy,血管炎（Vascu
6、litis）样皮疹,2023/5/7,19,指端坏疽 Finger tip gangrene,网状青斑 Livedo reticularis,2023/5/7,21,口腔溃疡 Dental ulcer,2023/5/7,22,脱发、斑秃Alopecia areata,2023/5/7,23,指甲改变 Nail change,2023/5/7,24,骨骼肌肉受累skeleton and muscle involvement,关节：对称性关节痛或肿，但常无关节破坏。Jaccoud关节-可复的非致畸性关节半脱位肌肉：肌腱炎、肌痛，肌力下降，肌酶升高骨骼：缺血性骨坏死、骨质疏松,2023/5/7,25
7、,Jaccoud关节病,狼疮肾炎 Lupus nephritis,是SLE最常见的临床表现之一有临床表现的：发生率5070%肾活检：肾脏病变发生率几乎100%表现为肾炎和/或肾病综合征，甚至急进性肾小球肾炎（RPGN）血尿、蛋白尿、管型尿，甚至肾功能衰竭,狼疮肾炎病理改变Pathology of Lupus nephritis,基本病理机制：免疫复合物介导的肾小球肾炎免疫荧光特点：“满堂亮”(full house)IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4、FRA等 于系膜区或毛细血管壁 等部位沉积,狼疮肾炎病理分型,病理分型：-决定临床表现及预后 I型 微小病变性 II型 系膜增生性 III
8、型 局灶性 IV型 弥漫性 V型 膜性 VI型 严重硬化性,不同病理类型的表现及预后,神经系统受累Neurologic involvement,目前定义：神经精神狼疮 Neuropsychiatric syndromes of systemic lupus erythematosus(NPSLE)发生率：国外 1475%，国内643%发病机制：免疫介导的神经细胞损伤、血栓形成、出血、白质损害等中枢神经 周围神经 植物神经严重，预后差,神经精神狼疮辅助检查方法,脑脊液：阳性率91.4%压力及蛋白升高 有时白细胞轻度升高 糖及氯化物多正常 免疫球蛋白升高、存在自身抗体影像学：MRI较CT更敏感脑电
9、图神经精神测试,神经精神狼疮MRI表现,受累率高，多与其他系统受累伴发白细胞减少：淋巴细胞减少为主 外周免疫破坏贫血:慢性病性贫血、自身免疫性溶血性贫血、肾性贫血等血小板减少：免疫破坏、血栓消耗等淋巴：淋巴结肿大，坏死性淋巴结炎,血液系统受累Hematological involvement,心血管系统受累Cardiovascular involvement,发生率约50%心脏心包炎、心包积液心肌：心肌炎、心律失常、心功能不全心内膜、瓣膜：LibmanSacks心内膜炎冠状动脉：心肌缺血、心肌梗死肺血管：肺动脉高压静脉：血栓性静脉炎、深静脉血栓,疣状心内膜炎 Libman-Sacks endo
10、carditis,早发冠状动脉粥样硬化Premature coronary atherosclerosis,女性，21岁SLE病史8年突发胸痛5小时心电图：I、aVL导联ST段弓背向上抬高心肌酶升高急性前间壁心肌梗死,2023/5/7,39,消化系统受累,胃肠道：平滑肌受累、肠系膜血管炎、血栓栓塞、蛋白丢失性肠病等，表现恶心、呕吐、腹泻、腹痛、肠梗阻、消化道出血等肝脏：肝功异常、黄疸、肝肿大脾脏：脾肿大、脾栓塞胰腺：急性胰腺炎,2023/5/7,40,肺部受累,胸膜：胸膜炎、胸腔积液肺实质：急性狼疮性肺炎、急性肺泡出血肺间质：急性间质性肺炎、肺纤维化（少见）肺血管：血管炎、肺栓塞、肺动脉高压,
11、2023/5/7,41,其他脏器受累,眼：巩膜炎、视网膜炎，眼底渗出、出血月经增多、胎死宫内、自发流产,2023/5/7,42,系统性红斑狼疮的发病机制,遗传,环境,内分泌系统,免疫功能失调,清除功能缺陷,抑制功能缺陷同种型调控丧失,DNA凋亡细胞,APCs,B细胞,T细胞,自身抗体,辅助性细胞因子过度,免疫复合物形成,组织损伤,补体活化,C C Mok,C S Lau,Pathogenesis of systemic lupus erythematosus,J.Clin.Pathol.2003;56;481-90,血清中存在自身抗体及其它异常免疫指标是SLE的重要特点,2023/5/7,43
12、,免疫学异常-自身抗体,抗核抗体（ANA）-SLE的筛选检查抗双链DNA（抗dsDNA）抗体：是SLE较特异的抗体，活动期SLE患者80-90%有此抗体。抗体滴度与SLE疾病活动程度相关，用于疾病活动度的判断及疗效观察抗Sm抗体：SLE标记性抗体，20%-30%阳性抗rRNP:SLE标记性抗体，10%-30%阳性抗组蛋白抗体、抗核小体抗体:SLE标记性抗体,免疫学异常,抗U1RNP、抗SSA：SLE相关抗体抗磷脂抗体：ACL、LA、抗2-GP1等疾病活动期补体下降：CH50、C3、C4高免疫球蛋白血症RF阳性ESR增快CRP升高或正常,2023/5/7,45,系统性红斑狼疮的分类标准（ACR1
13、997修订）,符合4项或4项以上者，可诊断SLE。其敏感性和特异性分别为95%和85%。,一、临床标准 1急性或亚急性皮肤狼疮表现;2慢性皮肤狼疮表现;3口鼻部溃疡;4非瘢痕性脱发;5炎性滑膜炎:可观察到2 个外周 关节肿胀或伴晨僵的关节压痛 6浆膜炎;7肾脏病变，尿蛋白 0.5 g/24小时或有红细胞管型;8神经病变:癫痫发作或精神异常，多发性单神经炎、脊髓炎、外周或颅神经病变、脑炎;9溶血性贫血;10.白细胞减少(4 109/L)至少1 次或淋巴细胞减少(1 109/L)至少1 次;11.血小板减少(100 109/L)，至少1 次。,二、免疫学标准 1ANA 滴度高于实验室参考标准;2抗
14、dsDNA 抗体高于实验室参考标准(用ELISA 方法须2 次均升高);3抗Sm 抗体阳性;4抗磷脂抗体阳性，即狼疮抗凝物阳性，梅毒血清学试验假阳性，抗心磷脂抗体水平异常;5补体降低，包括C3、C4、CH50;6直接抗人球蛋白(Coombs)试 验阳性(非溶贫状态)。确诊条件为:1满足以上4 项标准，包括至少1 项临床标准和1 项免疫学标准;2肾活检证实为狼疮肾炎且ANA 或抗dsDNA 抗体阳性。,系统性红斑狼疮的分类标准（ACR2009修订）,诊断敏感性和特异性分别为94%和92%。,早期不典型SLE的诊断,原因不明的发热，抗生素效果不佳多发/反复发作的关节痛、关节炎，但多年无畸形持续性/
15、反复发作的胸膜炎、心包炎不能用其他原因解释的皮疹、网状青斑、雷诺现象持续不明原因的蛋白尿血小板减少或溶血性贫血反复自然流产/血栓,2023/5/7,48,病情活动性评估,病情活动的临床表现中枢神经系统受累肾脏受累血管炎肌炎关节炎新发红斑、脱发浆膜炎发热,实验室检查提示活动性指标：抗dsDNA抗体滴度升高 补体降低 三系下降 血沉增快国际通用活动性评分系统：SLEDAI、SLAM、BILAG等,2023/5/7,49,SLEDAI评分表,抽搐8精神症状8器质性脑病症状8视力下降8颅神经受累8狼疮头痛8脑血管意外8关节炎4肌炎4管型尿4血尿4,蛋白尿4脓尿4新出皮疹2脱发2粘膜溃疡2胸膜炎2心包炎
16、2低补体血症2抗DNA抗体升高2发热1血小板减少1白细胞减少1,04分 基本无活动；59分 轻度活动；1014分 中度活动；15分 重度活动。,2023/5/7,50,病情轻重程度评估,轻型：累及的靶器官功能正常或稳定重型：血液：重症溶贫、血小板显著减少、粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜、动静脉血栓形成肾脏：急进性肾小球肾炎、肾病综合征神经系统：抽搐、意识障碍、昏迷、精神性发作、横贯性脊髓炎等皮肤：皮肤血管炎、弥漫性皮损、大疱等心脏：冠脉受累、心肌炎、Libman-Sacks心内膜炎等肺脏：肺动脉高压、肺泡出血、肺梗死消化：肠系膜血管炎、急性胰腺炎,2023/5/7,51,病情轻重程度评估,
17、狼疮危象：急进性肾小球肾炎严重中枢神经系统受累严重溶贫、粒细胞缺乏、血小板减少严重心脏损害严重狼疮肺炎、肺泡出血严重狼疮性肝炎严重血管炎,2023/5/7,52,治疗-仍是医学的一个挑战,诊治水平不断提高 西方国家90年代SLE的10年生存率90%，我国84%。迄今为止尚无根治方法治疗的副作用与疾病本身同样棘手，尤其是感染问题,2023/5/7,53,治疗原则,异质性疾病，无统一治疗方案，具体病情具体对待早期诊断、早期治疗早期应用激素或联合免疫抑制剂重症患者治疗要积极、大胆多数需要长期服药，终生跟踪观察，随时调整治疗方案加强患者教育,2023/5/7,54,抗疟药（氯喹、羟氯喹）：对皮疹、关节
18、炎、光过敏有效，减少血栓形成。目前作为临床的基础用药。主要不良反应：过敏、代谢产物沉积于眼底、心脏传导阻滞。,治疗药物-1,2023/5/7,55,冲击剂量：甲强龙2501000mg/d静滴3天-病情危重大剂量:泼尼松40 60mg/d-病情活动，有重要脏器受累中剂量:泼尼松30 40mg/d小剂量:泼尼松30mg/d维持量:泼尼松15mg/d鞘内注射：地塞米松 10mg/次、每周一次,治疗药物2-糖皮质激素,是治疗SLE的基础和关键用药剂量因人因病情而异,治疗药物2-糖皮质激素,糖皮质激素的常规用法：泼尼松（根据病情决定起始剂量）晨起1次服用病情稳定后2周或疗程4-8周后逐渐减量每1-2周减
19、10%，剂量越小时减量越慢至小剂量10mg/d左右维持,2023/5/7,57,治疗药物-2,糖皮质激素的主要不良反应：免疫方面：免疫抑制、感染几率增加肌肉骨骼：骨质疏松、缺血性骨坏死、肌病胃肠道：消化道溃疡、穿孔、出血Cushing综合征动脉硬化高血压糖尿病高血脂低钾血症,2023/5/7,58,治疗药物3-免疫抑制剂,适于中、重度患者，尤其是并肾炎、脑病、血小板减少等难以控制的重症环磷酰胺（CTX）：静注：0.5-1.0g/m2体表面积冲击，4周一次；或 200mg 隔日；或600-800mg，2周一次；口服：50-100mg/d硫唑嘌呤（AZA）：2-3mg/kg/d 口服,治疗药物3-
20、免疫抑制剂,甲氨喋呤（MTX）：5-20mg/w 口服或静注，10mg/次、每周一次鞘内注射环孢素A（CSA）：3-5mg/kg/d 口服霉酚酸酯（MMF）：1-2g/d 口服来氟米特（LEF）：10-30mg/d 口服,2023/5/7,60,治疗药物3-免疫抑制剂,免疫抑制剂的主要不良反应：环磷酰胺：胃肠道、感染、骨髓抑制、肝损、性腺抑制、出血性膀胱炎、恶性肿瘤等 硫唑嘌呤：骨髓抑制、胃肠道反应等甲氨喋呤：胃肠道反应、肝损、骨髓抑制、口腔溃疡等环孢素A：肾毒性、血压升高、多毛、齿龈增生等霉酚酸酯：感染、胃肠道反应来氟米特：胃肠道反应、腹泻、肝损、皮疹等,2023/5/7,61,Rituxi
21、mab（美罗华）抗CD20的人/鼠嵌合单克隆抗体与跨膜的CD20抗原特异性结合，可介导B淋巴细胞发生裂解静脉滴注，一次375mg/m2，一周1次，共4次主要用于重症及难治的狼疮性肾炎、血小板减少等其他生物制剂 抗CD22单抗、抗CTLA-4等,治疗药物4-生物制剂,2023/5/7,62,静脉用丙种球蛋白（IVIG）可以明显提高狼疮危象治疗的成功率。对SLE本身具有治疗作用，同时具有非特异性的抗感染作用。标准的静脉输注大量免疫球蛋白疗法是：每日剂量0.4g/kg，静脉滴注，连续35天为一个疗程。用于重症难治的血小板减少、合并重症APS、重症感染等情况,治疗药物-5,2023/5/7,63,血浆
22、置换中草药：雷公藤多甙干细胞移植免疫基因治疗,其他治疗,2023/5/7,64,治疗策略,仅有实验室异常-严密观察、暂不用药免疫学异常及面部红斑-抗疟药、必要时加用激素免疫学异常及周身症状-小中等量激素、必要时免疫抑制剂内脏受累、血管炎-大剂量激素加免疫抑制剂脏器严重受累、重度活动-激素冲击、免疫抑制剂病情控制后-逐渐减少药物剂量、药物种类病情缓解期-长期药物维持,2023/5/7,65,死因：近期：狼疮活动，尤其是肾功衰竭、脑病、肺泡出血等；感染远期：动脉粥样硬化、药物不良反应不定期随诊、不遵医嘱、不规范治疗也是复发加重的原因。,预后,病例 1,女性，24岁间断低热伴多关节痛3月查体：双颊部
23、红斑血常规：白细胞计数 2.9109/L,病例 2,女性，30岁分娩后3天，头痛2天，突发意识障碍1天既往史：妊娠后期颜面、双下肢水肿查体：BP 160/100mmHg 浅昏迷尿常规：红细胞 20-30个/HP 蛋白+腰穿：脑脊液 压力 210 cmH2O 蛋白 0.68g/L,68,思考题,SLE属于哪类疾病？SLE的基本病理机制是什么？狼疮性肾炎的病理分型及相应的临床特点。神经精神性狼疮可以有哪些临床表现、脑脊液检查有何特点？SLE治疗的原则是什么？,69,参考书目,Kelley s textbook of rheumatology 下卷 第74-76章中华风湿病学临床诊疗指南风湿病分册第八章,谢谢！,
