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1、2022慢性萎缩性胃炎诊疗和羔羊胃提取物维B12临床应用专家指导意见(全文)摘要慢性萎缩性胃炎(CAG),以及在此基础上发生的胃黏膜肠上皮化生(GIM)使胃癌发生风险显著升高，阻断胃黏膜萎缩和GIM的发展对于降低胃癌发病率具有重要意义。既往研究认为，根除幽门螺杆菌可在一定程度上逆转胃黏膜萎缩。新近研究发现，GIM也可在一定程度上被逆转。临床研究表明，羔羊胃提取物维B12对GIM具有显著的逆转效应。本文就CAG诊疗和羔羊胃提取物维B12临床应用进行综述，并制定专家指导意见，以更好地指导CAG和GIM的逆转治疗。慢性萎缩性胃炎(ChrOniCatrophicgastritis,CAG)是慢性胃炎的
2、类型之一，是胃黏膜上皮和固有腺体萎缩、伴或不伴肠上皮化生和(或)假幽门腺化生的一种消化系统常见病。胃黏膜肠上皮化生(gastricintestinalmetaplasia,GlM)指胃黏膜被由杯状细胞、帕内特细胞、吸收细胞等组成的、分泌黏液的肠黏膜所替代的一种病理状态。在肠型胃癌发生的Correa模式(正常胃黏膜-慢性浅表性胃炎-CAG-GlM一异型增生T肠型胃癌)中，CAG属于癌前疾病，GIM和异型增生属于癌前病变。从广义上讲，胃黏膜萎缩、GIM和异型增生可以被统称为胃癌的癌前病变。其中，胃黏膜萎缩和GIM演变为胃癌的时间较异型增生长，是临床上干预胃癌发生的主要阶段。CAG和GIM是多种因素
3、综合作用的结果，与幽门螺杆菌(HelieObaCterPylOri,H.pylo*感染、环境、免疫、遗传、胆汁反流、高盐和低维生素饮食等因素有关，特别是Hpylori感染与CAG活动性改变和反复发作有关。既往研究认为，根除H0ov能够在一定程度上改善胃黏膜萎缩，但不能逆转GIM,但新近研究证实，随着随访时间的延长根除HpyMiKGIM的改善作用逐渐显现。CAG和GIM存在自发性逆转的现象，同时，某些药物能够促进GIM的逆转，其中羔羊胃提取物维B12(Lamb,stripeextractandvitaminB12capsule,LTEVB12)受到了越来越多的关注。多中心、随机、双盲、安慰剂对照
4、IV期临床试验结果表明，LTEVB12具有显著逆转胃黏膜萎缩和GIM的效果。为了规范LTEVB12在CAG和GIM逆转治疗中的应用，特制定本专家指导意见。CAG和GIM的流行病学由于多数CAG患者无明显临床症状，因此，本病在人群中的确切患病率尚不十分清楚。现有研究表明，CAG在不同国家、地区人群中的发病率和患病率各不相同且差异较大，此差异不但与各地区H0o感染率差异有关，而且与感染的”.0o7毒力基因、生活环境和遗传背景差异均有关。自然人群中CAG患病率一般随年龄的增长而升高【1】，这主要与H0o7感染率随年龄增长而上升有关，但与性别的关系不明显。世界卫生组织调查发现20-50岁人群CAG患病
5、率仅为10%左右，而51-65岁人群CAG患病率则高达50%以上。纳入14项前瞻性随访研究的meta分析显示，CAG的年发病率约为10.9%,其中胃癌高危人群和H0a7感染者的CAG发病率较高。一篇包含107项研究的meta分析表明，CAG的全球患病率为33%;其中，胃癌高发国家的CAG患病率高于胃癌低发国家(42%比23%),H0d/感染者的CAG患病率高于未感染者(46%比17%)(2o美国胃肠病学会2020年发布的meta分析显示,GIM在全球范围内的检出率存在显著地区差异，根据检出率高低依次为南美(23.9%)、东亚(219%)和东欧Q8.7%)412014年，由中华医学会消化内镜学分
6、会牵头开展的一项横断面调查，纳入10个城市、30个中心共8892例有上消化道症状且经胃镜检查证实的慢性胃炎患者，年龄为(49.413.2)岁，结果显示，在各型慢性胃炎中，内镜诊断慢性非萎缩性胃炎最常见(49.4%),其次是慢性非萎缩性胃炎伴糜烂(42.3%),CAG占17.7%;病理诊断胃黏膜萎缩占25.8%,GIM占23.6%,异型增生占7.3%o以病理诊断为”金标准”则内镜诊断胃黏膜萎缩的灵敏度仅为42%特异度为91%。由此可见，我国CAG和GIM的患病率较高，但内镜诊断CAG的灵敏度较低，需结合病理学检查结果。CAG的临床表现大多数CAG患者无明显症状678910,n,12,即便有症状也
7、多为非特异性9J2,且有无不适症状，症状的严重程度与CAG的分类、内镜下表现、胃黏膜组织学分级等均无明显相关性171。CAG常见临床表现与消化不良相似，可表现为中上腹不适、早饱感、餐后饱胀、钝痛、烧灼痛等19W1L13,多数患者有上腹痛和腹胀这2种症状，部分患者多种症状并存,也可表现为食欲减退或缺乏、暧气、反酸、恶心等1。，部分患者还伴焦虑、抑郁等精神心理症状网。病情严重的患者可存在贫血、消瘦、舌炎、腹泻等14。心理因素往往会加重患者的临床症状9O由自身免疫性胃炎引发的CAG患者可长时间缺乏典型临床症状，在胃体萎缩后首诊症状主要以贫血和维生素B12缺乏引起神经系统症状为主口，叫有研究表明，因胃
8、体黏膜萎缩、胃酸减少引起的缺铁性小细胞性贫血可先于大细胞性贫血出现口叫CAG伴恶性贫血者常出现乏力，可伴有维生素B12缺乏引起的症状，如明显的厌食、体重减轻等,一般消化道症状较少口。2】。CAG患者多无明显体征,有时可有上腹部轻度压痛或按之不适感，合并贫血者可见贫血外貌。CAG的诊断结合患者的临床表现、内镜检查、病理学检查和实验室检查可对CAG做出诊断其中内镜和组织病理学检查是萎缩性胃炎诊断的关键。CAG的发现依靠内镜医师对黏膜病变的观察，其最终诊断依赖于组织病理学。1.内镜检查：白光内镜下，萎缩性胃炎的特征性表现为黏膜红白相间，以白相为主，皱裳变平甚至消失，部分黏膜血管显露，可伴有黏膜颗粒或
9、结节状等16。窄带成像技术B,1队蓝激光成像技术口8,1叫共聚焦激光显微内镜技术等有利于观察胃小凹、上皮细胞、杯状细胞和血管等细微结构变化，对CAG的诊断更具优势，同时可帮助内镜医师对可疑部位进行靶向活体组织检查（以下简称活检），有助于提高活检取材的准确性。2.病理学检查：内镜医师可根据需求决定活检取材标本数（一般为25块）和部位。如取5块活检组织时，则胃窦2块（分别取自距幽门23cm处的胃大弯和胃小弯），胃体2块（分别取自距贲门8cm处的胃大弯和距胃角口侧4cm处的胃小弯），胃角1块。标本应足够大，并且达到黏膜肌层。对黏膜隆起、凹陷、变色等可见病灶应另取标本。不同部位的标本须分开装瓶，并向病
10、理科提供取材部位、内镜下所见和简要病史囚。病理活检结果示固有腺体减少，即可诊断CAGtuo病理科医师需观察胃黏膜黏液层、表面上皮、小凹上皮和腺管上皮表面有无Hpylori井道行描述。阿利新蓝-过碘酸希夫染色有助于对不明显的GIM作出诊断。在显微镜下，可以将胃黏膜萎缩、Hwy/。”感染和GlM分为轻、中、重度。3.实验室检查：血清胃泌素17、胃蛋白酶原（PePSinOgen,PG）I和胃蛋白酶原I与胃蛋白酶原II比值（theratioofpepsinogenItopepsinogen,PGR）测定，胃泌素17、PGI和PGR对于有无胃黏膜萎缩和萎缩部位的判定有一定意义。胃体黏膜萎缩患者血清胃泌素
11、17水平升高，PGI或PGR降低；胃窦黏膜萎缩患者血清胃泌素17水平降低,PGI或PGR在正常参考值范围内；全胃黏膜萎缩者则胃泌素17和PGI或PGR均降低1620,21,22。PGI70ng/mL和PGR3可以作为判断萎缩性胃炎的阈值123,24。PGl诊断萎缩性胃炎的准确性低于PGR或PGR联合PGI25,同时结合80o7.检测可提高诊断准确性26。感染检测，Hpylori感染是CAG最重要的病因，进行H0o7感染的检测既有利于萎缩性胃炎的诊断，也为治疗提供依据。H.py!ori感染检测的常用方法包括尿素呼气试验、快速尿素酶试验、胃黏膜组织苏木精-伊红染色、粪便H067抗原检测等。血清维生
12、素B12和自身抗体检测，对于怀疑自身免疫性胃炎的患者，建议检测血清维生素B12和自身抗体（抗壁细胞抗体、内因子抗体）等【27。CAG的治疗CAG的治疗应尽可能针对病因，遵循个体化原则。治疗目的是袪除病因、缓解症状和改善胃黏膜组织学，对严重的CAG或伴有异型增生的患者应注意预防恶变。1 .消除或削弱攻击因子：根除H.pyloril应评估所有CAG患者的40/。.感染情况,如为阳性，无论有无症状和并发症，均应进行H067根除治疗26，除非有抗衡因素（包括患者合并某些疾病、社区再感染率高、卫生资源优先度安排等）存在。根除“0”/有利于胃黏膜的修复，可显著改善胃黏膜炎症反应，并阻止或延缓胃黏膜萎缩和G
13、IM的发生、发展，甚至有可能部分逆转胃黏膜萎缩。2017年一篇包括52363例受试者的meta分析显示，H0”/根除患者胃腺癌的患病风险显著低于对照组（RR=0.56,95%置信区间0.480.66,P0.01）,CAG患者可因根除Hpylori获益,从而降低胃癌发生风险，而GIM或异型增生患者则获益不明显2汛然而，韩国一项对598例受试者进行为期10年随访的队列研究认为，H.pylori根除对胃黏膜萎缩和GIM均有逆转作用，Hq/根除后35年胃窦和胃体GIM可消失2叫尽管根除Kpylori对GIM患者的获益仍存在争议,但目前认为根除H0”/对延缓GIM进展和减轻胃部炎症均有积极作用。H.py
14、lori根除治疗方案应参照我国第五次H0o7感染处理共识Ml。抑酸或抗酸治疗，对于有胃黏膜糜烂或以胃灼热、反酸、上腹痛等症状为主者，根据病情或症状严重程度，可短期应用抗酸剂、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂进行抑酸或抗酸治疗。针对胆汁反流、消化不良的治疗，对于存在胆汁反流者，可给予熊脱氧胆酸，以及中和胆汁的黏膜保护剂如铝碳酸镁等；胃肠动力促进剂多潘立酮、莫沙必利、伊托必利等可消除或减少胆汁反流，同时适用于以上腹饱胀、恶心或呕吐等为主要症状者；对于存在明显与进食相关的腹胀、纳差等消化不良症状者，可考虑应用消化酶制剂。2 .增强胃黏膜保护：对于有胃黏膜糜烂或症状明显者，可应用胶体钠、铝碳酸镁、硫糖铝、
15、瑞巴派特、替普瑞酮、米索前列醇、吉法酯、依卡倍特等药物增强其胃黏膜保护田】。3,中医.中药治疗:多种中成药如摩罗丹、胃复春等，可缓解CAG的消化不良症状，甚至可能有助于改善胃黏膜病理状况囚，可应用于CAG患者的治疗。需要注意的是，中成药多缺乏多中心、安慰剂对照、大样本、长期随访的临床研究证据。4.其他：伴胃黏膜异型增生的处理，低级别异型增生可加强随访观察，高级别异型增生应考虑内镜下治疗。抗抑郁药、抗焦虑药、镇静药的应用，对于存在抑郁、焦虑的CAG患者，可酌情选用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（如帕罗西汀）或三环类抗抑郁药（如阿米替林）和复方制剂（如氟哌曝吨美利曲辛）等也维生素B12和叶酸的应用,
16、维生素B12和叶酸适用于有恶性贫血的CAG患者。抗氧化剂的应用，维生素C、维生素E、B-胡萝卜素和微量元素硒等抗氧化剂可清除H.pylori感染和炎症所产生的氧自由基，并抑制胃内亚硝胺化合物生成，对胃癌的预防有一定作用田】，可应用于CAG患者的治疗。CAG和GIM的癌变风险评估胃黏膜萎缩的范围和程度与胃癌的发生密切相关，胃黏膜萎缩累及范围越广，胃癌的发生风险越高132】。瑞典一项包括338911例患者、平均随访10年的队列研究表明,有1.18%的慢性胃炎、2.00%的CAG.2.56%的GIM、5.26%的胃黏膜异型增生患者在20年内发展为胃癌，CAG和GIM发生胃癌的风险值分别为4.5和6.
17、203。据估算，在东亚的胃癌高发国家,CAG和GIM的年癌变率分别为1.8%和10%3久荷兰一项对92250例胃癌前病变患者随访10年的队列研究证实，CAG患者的胃癌年发生率为0.1%,CAG合并GIM患者胃癌年发生率为0.25%35,胃黏膜萎缩和GIM均为胃癌发生的独立危险因素。1 .血清PG,胃泌素17和H.08/抗体检测有助于胃癌风险评估：感染Hpylori肘，胃窦对胃泌素的分泌增多，进而导致PG的分泌增加，PGn升高幅度较PGI明显，PGR降低，根除H0d/后则PGI、PGn水平下降，PGR升高。采用血清PG（PGIxPGIl和PGR）联合血清H0”/抗体检测，将血清PGI70gL且P
18、GRw3”定义为PG阳性，将HrWb/-免疫球蛋白G阳性定义为H0”/阳性。将人群分为A、B、C、D组:A组（H/和PG均阴性）、B组（HPyIori阳性、PG阴性）、C组和PG均阳性）和D组（H067阴性、PG阳性），不同组的胃癌发生率不同。这种胃癌风险的分层方法被称为ABCD法，能够有效识别胃癌高危个体，是胃癌风险的有效预测指标【36。国内研究进一步将PGRs./O-免疫球蛋白G、胃泌素17与年龄、性别，以及食用腌制、油炸食品等因素结合起来，构建胃癌风险评估量表（表D,能够有效鉴别胃癌中高风险人群并提高早期胃癌检出率3刀。*讹*ew格&介假IHB分俶0偈nGf)004ttt2S。9料5此）
19、0*P*L0经。，如）2机L)0BTMHAQtH5Xakl.4n4Rtt(0WMMn1IaWHftifttaai-n9AK做“R.gs分为lt1!MKJ,3“为。/育心rut为InlfIH#lVlltw表1胃癌风险评估量表出刀2 .可操作的与胃癌风险关联的胃炎评估（OPeratiVelinkforgastritisassessment,OLGA）和可操作的与胃癌风险关联的胃黏膜肠上皮化生评估（OPeratiVelinkongastricintestinalmetaplasiaassessment,OLGlM）系统分期有利于胃癌风险分层口盾】：2007年，国际研究小组提出了OLGA系统39,针对
20、胃黏膜萎缩程度和累及范围进行分期（表2）,并在OLGA系统的基础上于2010年进一步推出了OLGlM系统（表3）4。在临床实践中，推荐将OLGA与OLGlM联合使用可更精确地预测胃癌风险。国内外大量研究结果表明，OLGAOLGIM系统分期为HI或IV期者与胃癌存在显著相关性，高危OLGA/OLGIM系统分期（I或IV期）进展为胃癌的风险分别是低危OLGA/OLGIM系统分期（I或II期）患者的19.9和38.2倍41,42,43,44,45。因此，临床医师可根据患者OLGA/OLGIM系统分期制订个体化的内镜监测计划以有效实施胃癌的二级预防：分期为I期（轻至中度、局限于胃窦的CAG）者，建议每
21、3年复查1次高清内镜；分期为I或U期（伴有GIM的轻至中度CAG）者，建议每2或3年复查1次高清内镜；分期为In和IV期（累及全胃的重度CAG）者，建议每1或2年复查1次高清内镜132,46。对于自身免疫性胃炎患者的最佳监测间隔时间尚无定论。临床医师应认识到，对恶性贫血且近期未接受过内镜检查的患者，应进行内镜检查和靶向区域活检以确认有无以胃体为主的CAG,并采取风险分层以排除常见的胃肿瘤（包括神经内分泌肿瘤）亿4刀。GIM逆转的可能性已有多项研究通过长期随访发现了GIM的逆转129,48,49,501。在全球范围内，GIM组织学改善的累积回归风险在随访1、3、5年波动于19.4%29.7%5G
22、IM存在自发性逆转的可能。1990年，一项针对哥伦比亚高危地区1422名自愿接受胃黏膜活检的居民进行随访时间长达3-16年（平均5.1年）的研究发现，40岁和40岁人群GIM的自发性逆转率分别为3.7/100人年和5.4/100人年画。根除H.pylori也可能逆转GIMo2018年,一项随访时间长达10年的研究发现，H0o7根除治疗组随访510年后，胃窦和胃体GIM逆转率分别达33.9%和44.4%2叫2021年，一项在西班牙裔胃癌前病变人群中进行的随访时间长达20年的队列研究发现，接受H.037根除治疗的患者GIM逆转率约为20%,与CAG逆转率近似5叫一些药物（如塞来昔布、维生素BI2、
23、摩罗丹、LTEVB12等）干预也显示出对GIM的逆转作用53,54,55,56,57。基于以上研究证据，本指导意见认为，GIM是可以被逆转的。LTEVB12逆转胃黏膜萎缩和GIM的临床证据LTEVB12为复方制剂，具有分解蛋白质、促进胃肠道腺体分泌、改善消化道血液循环、提高消化道对营养成分的吸收能力、调节菌群失调等作用。采用多种色谱方法对LTEVB12原料药的药效物质进行分离、分析发现，其至少含有2种凝乳酶和1种胃蛋白酶成分，且原料药富含抗氧化活性成分，其糖蛋白成分能够增强益生菌生长活性5叫此外，通过对大鼠胃黏膜癌前病变的基础研究发现，LTEVB12可显著抑制大鼠胃黏膜癌前病变的进展5叫为了获
24、得LTEVB12逆转胃黏膜萎缩和GIM的高级别循证依据，我国于2012年开展了LTEVB12治疗CAG的IV期临床试验。该试验采用随机、双盲、安慰剂对照的设计，在17个中心纳入850例H.pylori阴性的CAG患者，按照2:1的比例将患者随机分为LTEVB12治疗组和安慰剂对照组，治疗疗程为6个月，采用慢性胃炎的新悉尼标准进行治疗前后的病理评价；结果表明,LTEVB12治疗胃黏膜萎缩和GIM的有效（评分下降1级）率分别为69.1%、69.3%,显著高于对照组的41.8%和38.3%（P0.0001）;治疗胃黏膜萎缩和GIM的显效（评分下降2级）率分别为23.2%和53.3%,显著高于对照组的
25、7.1%.13.3%（P0.000l）o以上结果提示,LTEVB12能够显著逆转胃黏膜萎缩和GIMo我国一项纳入240例CAG（伴或不伴GIM）患者的回顾性队列研究发现，患者接受LTEVB12规律治疗（110U/次，3次d）半年后，胃黏膜萎缩和GIM的逆转率分别为45.4%Q09240）和37.9%（91240）,总逆转率为62.9%（151240）;高危OLGA和OLGlM分期患者的逆转率高于低危分期患者，OLGAITV期患者的胃黏膜萎缩逆转率分别为4/13、30.3%（3099）x59.5%（5084）s70.6%（2434）,OLGIMIIV期患者的GIM逆转率分别为11.5%（761）
26、,49.4%（4489）、51.1%（2447）.13/19,OLGA和OLGIM高危分期（In或IV朗）逆转为低危分期（0期）的有效率分别为53.4%（63118）和54.5%（3666）;多因素分析显示，女性（。/?=1.798,95%置信区间1.055-3.064,A0.05）、补充维生素（3次/周）（。/?=3.730,95%置信区间1.197-11.627zP0.05）x”勿/。阴性或根除成功（。/?=2.817,95%置信区间1.171-6.779,AO.05）和轻度炎症（炎症评分为12分）状态（。/?=4.631,95%置信区间1.48014.4930.05）均与LTEVB12疗
27、效提高有关，而大量食用腌制食品（3次/周）与其疗效降低相关（。/?=0.384,95%置信区间0.2000.740）601.我国另一项纳入255例GIM患者的回顾性队列研究发现，规律接受LTEVB12治疗（IIoU/次,3次d）6个月的患者,GIM和胃黏膜萎缩的逆转率分别为52.95%和48.24%;GIM逆转失败的患者接受塞来昔布补救治疗（200mg次，1次/d,疗程为6个月）后,GIM和胃黏膜萎缩的逆转率分别为56.25%和51.56%;LTEVB12初始治疗联合塞来昔布补救治疗的GIM总逆转率可达85.93%其中OLGA和OLGIM高危分期（I或IV期）患者的GIM和胃黏膜萎缩逆转率比低
28、危分期（0期）患者更高；高盐饮食是LTEVB12逆转GIM失败的独立危险因素（OR=1.852,95%置信区间1.0443.285,P0.05);进一步亚组分析显示，治疗前后OLGA高危分期(I或IV期)降低的患者比例较OLGIM更高(A0.05),提示LTEVB12治疗胃黏膜萎缩的疗效优于GlM61。基于以上研究证据，本指导意见推荐，对于H0阴性或成功根除H.pyOri的CAG(伴或不伴GIM)患者,可给予LTEVB12进行逆转治疗，建议疗程为6个月，结束治疗时可复查胃镜进行OLGA/OLGlM分期评估疗效。对于未发生逆转或仍处于OLGA/OLGIMI或IV期的患者，可以考虑采用其他药物治疗，并应定期进行胃镜随访，密切监测胃黏膜早期癌的发生。
