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1、2022糖尿病个性化治疗临床决策支持系统的研究进展（全文）以患者为中心的个性化临床策略更有利于糖尿病患者的血糖控制，但从我国糖尿病患者的血糖控制现状来看，个性化血糖管理在糖尿病的临床治疗中并未得到广泛实施。临床决策支持系统（clinicaldecisionsupportsystems,CDSS）的发展和应用为实现糖尿病个性化治疗创造了更多机会与途径。CDSS可以从数据中学习，为具有相似临床特征的患者推荐个性化最佳临床决策。自20世纪70年代以来，越来越多面向糖尿病的CDSS得以开发，在辅助临床用药决策、智能化胰岛素剂量计算、个性化运动处方推荐等多个方面发挥作用。随着真实世界研究理念的深化和人工
2、智能算法的飞速发展，近几年CDSS在智能化方面有了更多进步。因此，我们就近年来糖尿病个性化治疗的CDSS研究现状与进展进行综述。一、CDSS的定义、类型与糖尿病个性化治疗决策支持系统的目标临床决策支持是利用临床知识和患者信息来增强医疗决策，以改善医疗服务的过程。CDSS则是实现这一过程的计算机化系统。CDSS的核心组件是推理机和知识库，传统的CDSS,又被称为基于知识的CDSS,主要是基于如果-那么（IF-THENy规则将临床指南或共识、高级别文献和临床专家的经验等循证证据中与疾病相关的症状、体征、用药、检查等一系列信息进行编译形成知识库，而推理机则将新患者的症状、体征、实验室检查等数据映射到
3、知识库，将该患者可能的最佳治疗决策输出给用户。基于人工智能的CDSS,也被称为非基于知识的CDSS,其知识库的核心是运用人工神经网络算法从大量真实世界数据中学习，从而得出的患者症状体征与用药信息之间的关联模式。然后，基于人工智能算法驱动的推理机将新患者临床特征信息与知识库的关联模式相匹配，找到符合该患者个体化情况的最佳治疗决策，输出到用户端。目前，CDSS主要面向的用户是临床医师或其他参与医疗服务过程的相关人员。但需要注意的是CDSS提供的诊疗建议只是协助临床医师作出医疗决策，而不能取代医师。1型糖尿病(type1diabetesmellitus,TIDM)和2型糖尿病(type2diabet
4、esmellitus,T2DM)是临床常见的糖尿病类型，两者的综合性治疗均需要充分考虑患者的个性化临床特征。然而，在糖尿病临床诊疗中，医师除了需要关注患者的血糖、糖化血红蛋白等基本信息之外，还需要全面综合评估患者的血压、血脂、饮食、运动、体重以及是否存在心血管、眼、足、肾等糖尿病合并疾病至少10个方面的信息，这无疑需要耗费医师大量的时间和精力。因此，CDSS旨在通过提供最佳用药建议、用药错误(如超剂量给药)提醒、疾病诊断、提高医师对临床指南的依从性、跟踪患者的历史诊治情况、降低医疗成本(如推荐更便宜的药物作为替代药物)等多方面功能，辅助医师决策，从而最终达到帮助患者改善血糖和预防糖尿病相关并发
5、症的综合目标。CDSS在糖尿病领域应用广泛，以下主要从TIDM个性化胰岛素剂量和T2DM个性化用药方案两方面进行综述。二、CDSS在糖尿病中的应用(-)T1DM中的CDSS:智能化的胰岛素剂量计算TlDM患者体内胰岛素绝对缺乏，必须依靠外源胰岛素支持以维持正常的血糖范围。TlDM目前常用的胰岛素治疗方式为每日多次胰岛素注射(multipledailyinjections,MDI)和连续皮下胰岛素输注(continuoussubcutaneousinsulininfusion,CSII其中CSn也被称为胰岛素泵,是指采用人工智能控制的胰岛素输入装置，通过持续皮下输注的一种胰岛素给药方式。研究显示
6、，CSn治疗TlDM患者降糖效果明显，与MDl相比对糖化血红蛋白的控制更佳，低血糖发生率低，安全性好。CSIL连续血糖监测(continuousglucosemonitoring,CGM)传感器和连接二者的控制算法共同构成人工胰腺(artificialpancreas,AP)的闭环系统。控制算法是AP闭环系统最重要的内容,AP闭环系统主要依靠控制算法模拟正常胰腺的内分泌功能，以实现血糖稳态。因此，目前TlDM胰岛素给药相关的CDSS多集中在开发更智能的控制算法上面。这些控制算法可以分为如下几类：(1)基于血糖调节模型的CDSS算法；(2)基于知识的CDSS算法；(3)基于机器学习的CDSS算法
7、：1 .基于血糖调节模型的CDSS算法：目前主要的两种基于血糖调节模型的控制算法为比例-积分-微积分(proportional-integral-derivativezPID)算法和模型预测控制(modelpredictivecontroller,MPCSteil等率先研究发现基于PID算法的胰岛素自动输送系统可以维持患者Id中75%时间的血糖平稳状态，且未发生低血糖事件。PID算法的主要优势在于其逻辑的简单性以及算法过程与胰岛细胞行为的相似性，目前唯一投入商用的AP闭环系统一美力敦MiniMed670G系统即是主要基于PID算法。但正是因为PID简单的单输入（CGM）-单输出（胰岛素剂量）系
8、统，导致该算法在面对多种干扰因素大范围影响血糖水平时难以表现出优越的控制能力。因此，PID算法经过临床和实际用户的验证正在不断被修改完善并添加许多辅助模块以增强其性能。与PID这种纯反应性的算法相比，MPC更具灵活性和个性化，能够通过预测葡萄糖分布来动态调整胰岛素剂量。2004年,Hovorka等最先描述了一种非线性MPC用于维持TlDM患者在无进食状态（如夜间）下的正常血糖，该模型使用贝叶斯估计来实时更新模型参数，可以适应不同患者机体血糖调节系统的时变性。Elleri等对Hovorka等的模型进行了修订,进一步提高了模型预测的准确性。此后,在基本的MPC算法框架基础上,又出现了区域MPC多参
9、数MPC拓展的MPC、多模型概率控制器等算法，为MPC在胰岛素输注方面的应用提供了更多思路。还有一类具有学习能力的MPC算法，称为逐次运行算法，Zisser等描述了该算法能够根据前1d的结果对后1d的餐前胰岛素剂量进行修正，可以在37d内将餐后血糖浓度降至目标范围内，他们认为该算法可有效改善TlDM患者的餐后血糖。2 .基于知识推理的CDSS算法：模糊逻辑（fuzzylogiczFL）算法和基于案例推理（case-basedreasoning,CBR）的算法是CDSS领域应用较为广泛的基于知识推理的CDSS算法。FL的工作原理是一个复杂的推理过程,如果我们将该过程视为一个黑箱，那么，简单地理解
10、FL的推理过程就是使用一系列模糊的mIF-THENm规则将输入空间（血糖）映射到输出空间（胰岛素剂量IMauseth等率先对FL在TlDM胰岛素剂量管理中的应用作出了基本介绍，并提出一种改进的FL算法，与传统的FL相比新增了关于不同碳水化合物进食量的调节参数，以便临床医师根据患者的实际膳食情况对基础参数设定进行适应性调整。最近的一项多中心随机对照试验结果表明，基于FL的高级AP闭环系统与基于PID的美力敦MiniMed670G系统相比,可以在不发生低血糖事件的条件下更大程度地降低血糖和更长时间地维持降糖效果，用户满意度更高。CBR的基本工作原理是预先将大量案例按照一个通用的知识结构存储在案例库
11、中，当遇到一个新患者时，系统将自动检测与该患者情况相似的案例，并将过去的解决方案根据当前患者的实际情况作出适应性调整，给出新的解决方案，最后将该患者作为一个新的案例存储在案例库中，这个过程也叫基于案例推理的生命闭环。1999-2002年间学者们发表了多篇论文，详细介绍了一种早期的基于CBR的TlDM远程医疗系统，该系统集成了患者和医疗两大模块,患者模块负责接收来自CGM监测的血糖数据，医疗模块主要向医师推荐治疗决策建议。Schwartz等在此基础上进行了进一步探索，还考虑了患者的个人信息和生活数据，如职业、病史、日常生活行为等，增加了CBR案例库信息来源的多样性。3 .基于机器学习(非基于知识
12、)的CDSS算法：与FL和CBR不同，机器学习(machinelearning,ML)是直接从数据当中学习症状、体征与诊断或处方用药之间的关联，确切来说，ML是从知识中学习而不是基于知识进行推理。在CDSS中,常用的ML技术有人工神经网络，深度学习、k近邻算法、k均值聚类、支持向量机、随机森林、强化学习等。Zhu等基于深度强化学习方法和CGM来优化餐时胰岛素剂量；Sun等基于强化学习设计了一种胰岛素剂量计算器，可以根据前1d的血糖水平、就餐时间、摄入碳水化合物量、胰岛素敏感性为TIDM患者提供个性化餐时胰岛素剂量的建议，之后他们又对该算法进行了优化，以支持该算法与胰岛素注射笔相结合。还有Tyl
13、er等报道了一种基于k近邻算法的CDSS,能够向使用MDI疗法的TlDM患者提供胰岛素剂量建议。(二)T2DM中的CDSS:个性化的最佳用药方案与TlDM对胰岛素的绝对缺乏不同，T2DM的治疗方案是多样化的。据2011年的一项研究统计J2DM患者可使用的药物多达13种，各种药物之间的组合方案可达256种，这其中尚不包括运动、饮食等生活方式或心理调节等辅助干预方案。尽管距CDSS概念的提出已有将近40年的历史,但由于T2DM的综合管理过于复杂且涉及方面众多，导致相关CDSS发展较为缓慢。起初，T2DM相关的CDSS研究多是围绕临床实践指南(clinicalpracticeguidelines,C
14、PG)展开，主要方法是提取几个重要的T2DMCPG中的治疗规则，形成一个知识库，该知识库集成在电子病历(ElectronicMedicalRecord,EMR)中可以向医师推荐适合患者情况的最佳处方。法国曾于2000年开展过一项名为ASlT的项目，目的即为设计此类基于CPG的CDSS用于社区门诊中以帮助医师管理如高血压、血脂异常、糖尿病等慢性疾病。但该系统在面对具有复杂治疗史的患者时存在明显的局限性,因此Ebrahiminia等对其知识库的结构进行了改进，使该系统可以进一步结合EMR中的治疗史为患者推荐药物加饮食、运动等辅助治疗的治疗建议。据作者声明，该系统对T2DM患者治疗建议的判断与实际医
15、师给出的治疗决策相比，准确率可达到99%o次年，学者们对该模型进行了进一步改进，以支持在知识库中治疗规则有限的情况下尽可能扩大该模型应用的疾病范围。Toussi等认为临床指南常落后于实践,因此他们基于决策树的方法从463名T2DM患者的实际用药数据中学习了27条治疗规则以填补临床指南的知识空缺。但近几年来,随着真实世界研究理念的兴起和大量基于EMR数据的积累,越来越多基于真实世界数据的CDSS得以开发。Vashisht等从6121例T2DM患者的EMR数据中提取了药物处方序列，并使用逻辑回归的方法归纳了与一线和二线降糖药物选择相关的主要临床因素，可以为使用二甲双服疗效不佳的患者推荐最佳二线治疗
16、选择。Wu等基于结果加权学习、匹配学习和加权学习结合改进的匹配学习方法从大规模的EMR数据中学习T2DM的最佳个性化治疗规则。Ng等使用局部监督度量学习的机器学习方法训练了一个可以计算患者相似度的模型，基于该模型的T2DMCDSS可以帮助医师搜寻与新患者疾病情况最相似的患者治疗药物方案，以支持医师在循证证据不足的情况下进行临床治疗决策。上述临床策略支持模型均为预测T2DM患者最佳口服药物处方策略,还有研究者开发了一种ML模型用于预测T2DM患者开始使用胰岛素治疗的最佳时间,最终发现医U市预测的准确率仅有43%而模型可达80%,模型可以更准确地判断进行胰岛素初始治疗的时间。与TlDM相比，T2DMCDSS相关研究多集中发表在近两年内且数量较少,这可能与T2DM药物处方规则的复杂多样性有关。综上所述，CDSS在糖尿病个性化治疗领域已经取得长足发展，特别是机器学习算法无论在TlDM胰岛素剂量预测或是T2DM最佳用药方案的推荐中均得到了越来越广泛的运用，预测准确性也随着算法的不断改进而得到提升。但CDSS距离大规模地运用在临床实际中仍然遥远，黑箱模型结果的安全性和可解释性、临床医生的接受度与满意度方面还需要长期的实践验证，未来研究在全面识别患者特异性、开发符合我国糖尿病患者用药特点的CDSS等方面仍需做出更多努力。
