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1、2022肝细胞癌微血管侵犯的研究进展（全文）虽然肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）采用以手术切除为核心的多方式、多学科治疗方式，但手术切除术后5年复发率可达到70%,肝移植术后复发率约为35%术后肿瘤复发是影响肿瘤患者预后的重要因素,多项研究表明微血管侵犯（microvascularinvasion,MVI）是HCC术后早期复发及预后不良的独立危险因素。但是MVI需要术后病理确诊的方式严重限制了其临床价值。本文将从MVI概述、预后、术前预测及治疗方案进行文献综述。一、MVl概述MVI于20世纪80年代提出，经国内多位学者研究后最终形成原发性肝癌规范化病理诊断指南
2、（2015版）1指南从病理学角度诊断MVI,其将MVI定义为在显微镜下于内皮细胞衬覆的脉管腔内见到癌细胞巢团，以门静脉小分支为主（含包膜内血管I同时，MVI的检出与病理取材密切相关，指南提出重要的7点基线取材方案，重点阐述肝癌外周的区域是高侵袭性细胞的重点集聚地，也是MVI的高发区域。此外，指南还根据MVI的数量及分布情况对MVI进行危险程度分级:M0未发现MVI;M1（低危组），MVl数目5,且发生于近癌旁（lcm）组织；M2（高危组），MVI数目5,或发生于远癌旁（1cm）组织。这为手术切除足够的切缘以保证肿瘤的根治性和提高无瘤生存率奠定病理学基础。二、MVl对预后影响目前研究发现MVI在
3、HCC的发生率为34.6%70.4%,其对预后影响将从肝切除术和肝移植两方面进行阐述。首先，MVI对肝切除术影响。Wang等回顾性分析469例行根治性肝切除发现，MVI无复发生存期(relapsefreesurvivalzRFS)(95%CI1.0441.865,P=0.024)和总体生存(overallsurvivalzOS)(95%CI1.5514.493,P0.001)的危险因素。有学者认为MVI与根治性切除的巴塞罗那A期HcC患者早期复发相关(P=0.029其次，MVI对肝移植影响。Nitta等研究了824例肝移植的HCC发现,MVI是影响OS和RFS的危险因素其术后5年OS(51.4
4、%对比80.6%)和RFS(60.9%对比89.9%)显著低于对照组。Giard等认为MVI是肝移植术后HCC(5cm)早期复发的独立危险因素。MVI的发生机制尚不明确，可能与癌细胞脱离基底膜发生免疫逃逸，进而发生肿瘤迁移有关。三、预测MVl(一)患者一般特征Zhang等回顾性分析714例非转移性HCC,发现年龄是MVI发生的重要影响因素。同时,有学者通过分析117例HCC,发现年龄400gL是MVI的独立预测因素。Yamashita等回顾分析了414例行根治性切除的直径158gL是发生MVI的危险因素之一。针对AFP对于MVI的预测存在以下问题：第一,部分HCc患者可表现为AFP阴性，这可能
5、会影响术前预测MVI;第二，目前众多研究发现MVI发生时AFP的临界值目前尚未统一笫三AFP与MVI发生的具体机制不详。2 .异常凝血酶原(PIVKAII):PIVKA-II作为HCC的重要中间代谢产物，研究发现其在MVI组的比例明显高于对照组。Ma等回顾性分析117例HBV相关性HCC发现,PIVKA-II40mAU/ml是MVl的独立危险因素。He等认为PIVKA-II作为MVI的独立预测因子的条件是超过178mAmlPIVKA-IIMVI的具体机制不详，可能与其促进上皮-间质转化使得血管内皮细胞增殖进而发生转移相关。虽已有多个国家将PIVKA-II纳入诊断肝癌指南中,但其对MVI的预测研
6、究仍存在不足第一,PIVKA-II的结果很容易受到维生素K或其拮抗剂的影响；第二，目前针对PIVKA-II的研究均为回顾性研究，预测MVI的灵敏度、特异度相对较低，有待进一步研究证实。(四)炎症及相关蛋白系统性炎症因子及其蛋白可参与细胞侵袭和转移，促进肿瘤血管形成过程进而发生转移。血清SlOO钙结合蛋白P(SlOOP)在MVl患者中呈现高表达，可能与其通过上调CD44增强肿瘤细胞的迁移、侵袭、细胞骨架的排列及肿瘤生长相关。中性粒细胞、血小板、淋巴细胞等炎性细胞可在一定程度上反应机体免疫防御功能,Yu等研究157例直径102是HCC发生MVI的独立危险因素。(五)乙型肝炎病毒感染乙型肝炎病毒(h
7、epatitisBvirus,HBV)是影响HCC发生、发展及预后的高危因素之一,Wei等研究重度MVI的患者HBSAg、HBeAg阳性率以及血清HBVDNA载量显著高于MVI阴性组，通过多因素分析证实HBeAg阳性和HBVDNA高载量是MVI发生的独立危险因素。Qu等也证实重度MVI的患者HBV感染率明显升高，HBVDNA定量100IU/L可作为MVI的预测因素。上述研究为HCC术后检测HBV、HBVDNA以及抗病毒治疗奠定重要理论基础。(六)循环肿瘤DNA循环肿瘤细胞(circulatingtumorcells,CTCs)是指从原发肿瘤或转移灶脱落后在血液中循环，导致进一步转移的癌细胞，现
8、已广泛应用于HCC的早期诊断及预后分层。循环肿瘤DNNcirculatingtumorDNA,CtDNA)是在肿瘤细胞释放入血的DNA片段我们可以通过检测CtDNA对肿瘤生物学、病理学特征进行追踪。Wang等利用液体活检分析73例HCC发现，MVI阳性者与MVI阴性组的CtDNA的检出率分别为100%、55%(P0.001),同时在所有的CtDNA阴性患者中均未发生MVIo研究还发现CtDNA等位基因频率(CtDNAallelefrequency,CtDNAAF)是预测MVI的独立危险因素(HR2.15,P=0.03),临界值为0.83%时，其灵敏度和特异度分别为89.7%、80%o止匕外，有
9、研究还发现与术前CtDNA阴性者相比，术前CtDNA阳性MVI的发生率更高(8.6%对比58%,P155gL以及NLR是MVI发生的独立危险因素，并以此三项因素建立列线图，通过列线图进行MVl预测的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和一致性指数分别为61.64%、71.53%、64.13%、69.31%和0.71,较单一指标其预测效能均有明显改善。Yamashita等以肿瘤大小、AFP和PIVKA-II3个危险因素建立评分风险模型后发现，存在2个因素或者3个因素的患者，预测MVI的阳性率分别为48.7%、69.2%（）MVI的影像学预测1. CT:CT作为诊断HCC最为重要的影像学检查之一
10、，其不仅可对肿瘤位置、大小、数目等基本特征进行阐述，同时还可发现肿瘤包膜是否完整、肿瘤边缘是否光滑，而这些特征对于MVI具有重要临床意义。一项纳入105例HCC的回顾性研究发现，利用增强CT发现肿瘤包膜缺失是MVI的独立危险因素。Kim等通过双能CT进行了三维测量肿瘤周围特征以及动脉期肿瘤区域内碘定量分析进行MVI预测。2. MRI:现已有研究利用MRI弥散加权像的表观扩散系数（ADC）和平均扩散峰度（MK）对HCC生物学行为及MVI进行预测。Wang等通过所有接受弥散加权成像（DWI）检查的受试者均在屏气下进行单次激发平面回波成像，进一步对3个b值点（0、100.600smm2）进行单指数拟
11、合计算ADC图像,最后提取ADC图像、数据建立卷积神经网络（convolutionalneuralnetworks,CNN）模型以预测MVIo该研究发现b600图像中的深层特征对MVI的预测性能（AUC0.74,P=0.004）优于b和bl00o此外，研究者术前采用铝塞酸二钠（gadoxeticacid,Gd-EOB-DTPA增强MRl从肝胆期延迟时间为5min、10min和15min图像中获得的MR图像得出的放射学参数,进而构建模型预测MVI,发现肝胆期15min的预测模型具有最佳鉴别能力。基于医学图像数据的放射线学方法在临床实践中可以提供可量化的图像特征，进而实现较高的预测性能。3. PE
12、T/CT:Li等回顾性分析术前接受PET/CT的80例BCLCO-A期HCC,通过Lifex软件在队列研究中获得的患者的影像学特征，进一步经过LASSO回归分析发现，根据其放射学特征而建立M-PET/CT模型具有良好的辨别力和校准度（AUC0.891r95%CI0.7990.984此外，PETCT可利用肿瘤高糖代谢特点，采用18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）的标准化摄取值（SUV）术前预测MVIz当最大SUV的临界值为3.2时,预测MVl发生的灵敏度和特异度分别为77.8%、74.5%影像学检查各有其自身的优劣势，腹部彩色多普勒超声由于其简便、快捷特点被作为初筛检查，但与CT.MRI相比较
13、其结果的判断主观性较强。增强CT、MRI对肿瘤、瘤周情况以及可视化模型均能为MVl预测提供重要的临床价值。PET/CT对于肿瘤转移灶均有较强的识别能力，但其价格相对昂贵、实用性相对差也是其临床应用受限的原因之一。因此，临床医师不仅需要通过影像学表现进行判断，还应结合患者肿瘤相关特征、肿瘤标志物、HBV等结果以更加准确地预测MVI。四、MVl的治疗目前术前精准预测MVl仍较为棘手，但通过联合肿瘤学特征及影像学相关特征可对高危患者进行重点检测，进而早期干预以改善预后。针对MVI患者的治疗将从以下三方面经行阐述。（-）术前对高危人群进行抗病毒治疗研究发现HBV活跃复制是导致MVI发生的重要危险因素之
14、一，因此，抑制病毒复制成为MVl患者治疗的研究突破点之一。Li等研究发现术前90d抗HBV治疗患者,其MVI的发生率下降9.9%（48.6%对比38.7%）,同时发现术后6个月、1年及2年复发率分别下降9.2%、12.5%、13.8%oHBV相关性HCC术前正规的抗病毒治疗不仅降低了MVI发生率,同时还可改善预后。（二）手术干预根治性手术切除是HCC最为重要的治疗方式之一,而MVI患者的手术治疗目前主要是针对手术切缘和解剖性切除进行分析。1 .手术切除：现已有研究证实MVI多发生于肿瘤边缘ICm内，Yang等研究929例MVl患者发现,采用宽切缘的545例患者拥有更好的OS率（44.9%对比2
15、5.0%）和更低的5年复发率（71.1%对比85.9%Zhou等发现切缘1Cm是HCC术后早期复发的保护性因素。采用切缘大于1cm的宽切缘是保证RO切除的重要方式。2 .解剖性切除：一项纳入38项研究的meta分析显示,解剖学肝切除组在术后1年、3年和5年OS率和无瘤生存率均有明显优势。同时,Shi等发现在MVI组采用肝切除可改善患者OS,而与MVI阴性组OS比较差异无统计学意义。我们认为术前通过相关手段判定为MVI的高危人群者，在术前肝功能良好，肝脏储备能力及残肝体积足够的前提下，术中可采用宽切缘和解剖学切除方式可将未发现的微小转移灶切除，进而改善预后。针对残肝体积不足，术前肝功能相对较差的
16、患者，术中行解剖性切除可能会增加术后肝衰竭的发生率，建议采用1cm的宽切缘以降低复发率。（三）术后挽救性治疗在术前未进行规律抗病毒治疗以及手术干预不足的情况下，术后病理证实MVI时，均需要采取一系列的挽救性措施以改善预后。1 .肝动脉化疗栓塞术：肝动脉化疗栓塞术(transcatheterarterialChemoembolization,TACE)作为HCC非手术治疗的重要方式之一,可降低肿瘤复发率和增加总体生存率。Li等回顾分析250例经RO切除HCC,采用病例对照研究发现TACE组的MVI患者在1年、2年和3年时的复发转口死亡率显著低于非TACE组。Yang等纳入1873例HCC(824
17、例术后TACE治疗)发现，术后TACE治疗不仅可减少HCC复发，还可以显著改善MVI患者的OS和RFSo我们认为术后TACE并不是去识别术中残留的MVI病灶，而是在于发现术前影像或术中探查可能未发现的肝内转移病变。2 .化疗：肝切除术后辅助放疗(adjuvantradiotherapyafterhepatectomy,RT)能有效预防肿瘤的早期复发,延缓复发的进展。一项纳入136例MVI研究发现，与TACE组相比,RT组可显著提高RFS和OS,进一步亚组分析显示,针对手术采用窄切缘的患者，术后RT在RFS和OS方面也优于TACEoWang等通过PSM分析117例MvI发现，术后RT组的中位RF
18、SK25.748.12斤月优于TACE患者的中位RFSR9.181.67斤月而2组患者OS经过PSM后则差异无统计学意义P=0.262因此，在患者的身体条件和经济条件允许的情况下，放疗可能使得患者获益。3 .分子靶向药物及免疫抑制剂：索拉菲尼是一种多靶点、酪氨酸激酶抑制剂，已广泛应用于HCC治疗。Zhang等发现与单纯手术切除相比，MVI患者术后联合索拉非尼能够延长术后1年OS（65%对比85%）、3年OS（51%对比66%）及5年OS（37%对比57%）,同时能够改善其1年RFS（55%对比72%X3年RFS（36%对比47%）及5年RFS（19%对比39%XHuang等认为索拉非尼不仅是M
19、VI患者RFS和OS的保护因素,还能够降氐术后复发率。Kudo等发现相对于索拉菲尼，仑伐替尼可能有更佳的中位生存时间（12.3个月对比13.个6月此外，2020年最新研究显示，相比于索拉菲尼，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）可降低42%的死亡风险（HR0.58zP0.0001）其1年OS率分别为54.6%（索拉菲尼）和67.2%（T+AI同时，T+A方案中位RFS为6.8个月，明显高于索拉菲尼组的4.3个月（HR0.59zP0.0001综上所述，我们认为对术前存在MVI高危因素HBV相关HCC患者，术前可联合肿瘤科、影像科、消化内科、麻醉科、病理科形成多学科诊治（MDT）中心，根据患者情况采用个体化方案。术前及时予以抗病毒治疗，充分评估手术指征、切除范围、肝功能分级，术中采用宽切缘切除、解剖性肝切除均能不同程度改善预后，而术后挽救性治疗需要结合一般情况、肿瘤的特点、并发症和诊疗中心的专业水平来综合制定。五、结语MVI作为影响HCC预后的重要因素之一，需要依靠术后病理确诊方式极大地限制了其临床意义。术前进行MVI预测对HCC患者的治疗及预后具有重要临床应用价值。MVI预测现有研究以回顾性单中心研究为主，需要更多的大样本量、多中心、随机前瞻性研究进一步证实。此外，目前研究中MVI在发病机制、术前预测方式、治疗尚存争议，还有待基础研究、病理、影像学及临床多学科进一步探索。
