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1、限吁挚夸翁舀愚掩椿好盈铜合耽杠芽稠化眷煞奔缎钦面裴为盟梯砧商纺沫细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞增殖（cell proliferation）细胞通过分裂，使细胞数目增多，并将遗传信息传给子代细胞，保持物种的延续性。细胞分化（cell differentiation）在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的过程。其本质是细胞发生基因差别表达。,梢专酷航散劫暗赔扒卵溢演耻肛恫草息应破掘镣峦船摄跟灵轧惑塘足逻堤细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,人体生长、发育、衰老等时期，体内不稳定细胞通过分裂增殖，补充衰老凋亡或坏死的细胞，以维持细胞数量的相对平衡及正常
2、组织器官的结构和功能。若细胞增殖停止，机体就会趋于死亡；细胞分化不能正常进行，将导致机体内特定组织器官的结构形成、功能和代谢异常。,蔗旋轿篡糙撑宦琵孜敬徒碗汀径磊篱件娜嫁炬杨碳贼橇小矽基剔眨估歹甘细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞是在增殖过程中进行分化，分化过程离不开增殖，增值与分化在细胞生命活动中是紧密相连的。若细胞增殖低下，分化不良可致组织器官发育不全；细胞过度增殖，分化不全则导致恶性肿瘤。从基因水平看，细胞增殖分化异常，是细胞增殖分化基因的调控异常。,附步血死弟况撬玉愧狼姨媚后没溃萨群迟屑你饺休旗蚕蹬摘渺晴嗅柄善垣细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,内容提要细胞
3、周期与调控细胞周期调控异常与疾病,笆痪净爆你成署刑旋丹囱马死檄赫厨尼涩蔫雕届情童滁抑遁后靶滋嗓孽淫细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞增殖的调节过程，包括细胞生长、DNA复制和细胞分裂。细胞增殖是通过细胞周期来实现的。在细胞周期内，细胞出现一系列生化反应和结构、功能变化。一、细胞周期与调控 细胞周期的概念、分期和特点 概念 又称细胞增殖周期是指增殖细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的时期和顺序变化。,僧拯糕芝壹思脏逞鬼衡郎售谁担穿剿辙底宫伪泉宵蜂蔷揩镶砂懦戮花气蚤细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞周期的分期 G1期（first gap phase），DNA合
4、成前期；S期（synthetic phase），DNA合成期；G2期（second gap phase），DNA合成后期；M期（mitotic phase），有丝分裂期。,S期最关键，此期,细胞进行DNA倍增和染色体复制。,辗胶判滑豹臣摄聋蓬伞晦须代傣朽柔发柄揪昔朽梢掣崎永佩祸眉勒蹲磕荒细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,连续分裂的细胞按G1SG2M四个阶段循环，又称为周期性细胞（不稳定细胞）。有些细胞可暂时脱离细胞周期，不进行增殖，需要适当刺激才可以重新进入细胞周期，称为G0期细胞，如肝细胞、肾小管上皮细胞等等（稳定细胞）。还有些细胞如神经细胞、心肌细胞等永远脱离细胞周期，丧失分裂
5、能力，则成为终端分化细胞（固定细胞）。,闷篡送嵌叉汾凹舔苛蔽掉亢沛彭恫檬亢侧跌城徒苏万滑鸭乏届关梆躇贞豺细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,单向性 细胞只能沿G1SG2M方向推进，不能逆转。阶段性 各期细胞形态和代谢特点有明显差异，细胞可因某种原因而在某时相停滞下来，待生长条件适合后，细胞又可重新活跃到下一时期。检查点 控制各时相交叉处存在着检查点（checkpoint）决定细胞下一步的增殖分化趋向。细胞微循环影响 细胞周期是否顺利推进与细胞外信号、条件等密切相关。,细胞周期的特点,虹稿工屯痕惋革胚氯烛吧匙碧始询蔓鬼积烧屿其袖财坎既醚写翌奢岁渴泉细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常
6、与疾病,细胞周期的调控,细胞周期的自身调控,周期素（cyclin）随细胞周期不同时相，进行合成和降解调节细胞周期。目前已发现哺乳动物细胞中至少有8种cyclin，共14个成员，分为三大类：G1期细胞cyclin S期细胞cyclin G2/M期细胞cyclin,需与催化亚基CDK形成复合物，激活相应的CDK和加强CDK对特定底物的作用，驱动该期前行（表8-1）,蛾绕耪磅虐技赡妮惩浊竖担滞健要垃炽苹宵舒控综灾负单琐鲁脸勺力耿鄙细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,表8-1 cyclin-CDK复合物及其相关蛋白,筒拂卸耀懈抱治磁害翼佬术好纱咆哪圃凿净迈坟炒睹汞娄习洞岸慕仕禽贫细胞增殖分化
7、异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,cyclin 在细胞周期中以恒定的速度产生。有丝分裂时因降解大于合成而消失，在间期时合成大于降解而积累。,周期素依赖性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）,CDK 对细胞周期的调节方式,有序地磷酸化和去磷酸化来调节细胞周期。,娃娜婆剥塞深浪王迪臀狭沽裴法取荚膀眯异迁膘撇浅穴畦缉冤僚怜芋辐举细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,依赖于与cyclin的结合和其分子中某些氨基酸残基的磷酸化状态。含催化亚基的CDK需要cyclin提供调节亚基才能显示活性，只有cyclin浓度升高达到阈值时，才能与相应的CDK结合形成cyclin/CD
8、K复合体，CDK才能被激活；CDK分子中含有活化部位和抑制部位，其活化部位处于磷酸化和抑制部位处于去磷酸化状态，CDK才显示活性。CDK的活性还受其上游的CDK活化激酶（CDK-activating kinase，CAK）的影响。CAK是通过使CDK分子中的活化部位的氨基酸残基磷酸化来参与调控CDK的活性。,CDK的激活,扫杏值崩赃窿膝卫椰尿硕渗俩斥遭荧龙判炕戳听陡适桥空哀列匀留大盗链细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,CDK是一组丝氨酸/苏氨酸（serine/threonine）蛋白激酶，已发现有9种成员(CDK1 9)。,CDK的组成及家族成员,CDK的灭活,CDK的灭活，泛酸（
9、ubiquitin）介导的蛋白水解酶系外；CDI可特异性抑制CDK的活性。,峡起墓种鞍点才湖免悸隧索鲍蚕返该汽驴隅噎撬补敬睛全渴抱披绍衅匪侩细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,时相变化调节细胞周期。,CDK在各类细胞中，表达的分子浓度在细胞周期各阶段是稳定的，由于cyclin的周期性波动，所以CDK出现周期性的变化。,细胞周期素依赖性激酶抑制因子,CDI对细胞周期调节的方式,（CDK inhibitor，CDI）,CDI是CDK的抑制物，分子量较小，哺乳类细胞的CDI主要包括Ink4（Inhibitor of cdk4）和Kip（kinase inhibition protein，K
10、ip）等。,珠订扎存寻味吻祁牺缨验轿裂矢胀债哺钾埠掇拜闰冀贩楚沙凭植拎势获狭细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,当出现某种应激或损伤时，Kip和/或Ink4发挥作用，使带有某种类型损伤的细胞阻滞在G1期。,Ink是一组CDK4的抑制蛋白，分子量1520KD，含有一个重复的结构域ankyrin，可特异性地与CDK4/6结合，防止其与cyclin再结合或降低cyclin/CDK复合物的稳定性，以抑制其激酶活性，间接抑制mRNA的合成而抑制细胞周期。Ink4的成员包括P16Ink4a、P15Ink4b、P18Ink4c、P19Ink4d。P16 Ink4a，在S期达高峰，对G1/S限制点起
11、负调控作用。,冠缎袋挝讯膊短董际耳焰擎画的如慨压摄瘁但腐纠洪饼囊筹损男鄙更衅萤细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,Kip的N端有一个保守的80个氨基酸序列，经外共价键与cyclin/CDK复合物结合，形成三元体或四元体抑制CDK。,Kip的成员包括P21waf1、P27Kip1、P57Kip2，它们在N-末端具有高度的结构和功能相似性，可特异性抑制几种cyclin D/CDK的蛋白酶活性，但其C-末端还具有各不相同的功能区。,吟紧烟败鸡袜扛靡嘲舀擞隆铜梳炉活还美廉鼎乃袍答措这舆澎谰吕碘峡动细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,P21waf1 作用较强，作用谱较广。其合成的调节
12、主要有P53依赖性和P53非依赖性两条途径。P21waf1还参与细胞应激状态的信号转导。P27Kip1 在休止细胞内呈高表达，在增值细胞内呈低表达。能与G1后期所形成的cyclin E/CDK2结合，来灭活cyclin/CDK复合物活性，抑制细胞周期。通过C-末端抑制CDK2（T160）的磷酸化而抑制其激酶活性。,霄楷委锄办贫帮遇绑完慧煌寻药咨撼荒汛窿半洒涉翰架路琐悄爷洒毁箕衷细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）,也是一种细胞周期相关蛋白，它不与CDK结合，而作为DNA聚合酶的附属蛋白，促
13、进DNA聚合酶延伸DNA，在S期浓度最高，故常可作为S期标志物之一。,怕哲总垄淫仿衷皋腋设下撒尼且倘馁知隔灌申限草秆乏誊亭境伪停醇厨忌细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,在细胞周期中，cyclin与CDK形成复合体，激活CDK，推动细胞周期行进；当CDI介入，形成cyclin/CDK/CDI复合体或cyclin减少时，CDK活性受到抑制，就终止细胞周期行进，这种调控，在细胞周期过程中，根据实际需要有序进行，使细胞周期运行与环境和发育相一致。CDK又受Rb和P53、myc等基因的控制，使之与细胞分化和细胞死亡相协调，完成细胞增殖。,cyclin、CDK、CDI之间的关系（小结）,乐矿嚼
14、莱锐赚键烃挠穴宋归饯档怕恬桔杠淳堂冈列篙议辑显炊网杰啪凡筛细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,泛素依赖的蛋白溶解系统,泛素，是由76个氨基酸组成的小分子蛋白，具有高度保守性。泛素介导的蛋白质水解是一个普通的生化过程，需多项酶促反应参与完成。,泛素有两条不同的蛋白水解途径：CDC34途径 主要是通过水解CDI来促进细胞从G1期转换到S期。,冬吾唯映兴耶叉漆赌匀瓢维壹嘉纹筏硬京冶胺关洼举幼绸俄欢塔巨刑掀寥细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,P53和pRb蛋白均作用于G1期，阻止G1S期转化。,后期促进复合体途径，主要是通过水解后期抑制因子和水解有丝分裂cyclin而促进细胞由有
15、丝分裂中期向后期转换，并由此结束分裂期。,抑癌基因产物P53和pRb蛋白,侯贵刻旋具洱莲喂冷丽耗芜穆痰菊埋毒吭尽汾卑论层坪釉宝孜遏沧兢唾入细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,P53蛋白可与其专一的DNA接合部位结合，通过活化含有此反应元件的CDK，抑制P21及gadd45基因的转录，使DNA受损伤的细胞生长停滞在G1关卡点。P53蛋白还可和TATA结合蛋白结合，抑制细胞增殖的迅速发生早期基因c-jun、PCNA等的转录，抑制细胞增殖。P53蛋白还可和复制因子A相互作用，抑制DNA复制。,妇鞋偷郧烹莹原入兴巾钠逸滴瞄莎疑胚犁由培绍糯扫著自菇红红虏指铜厦细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化
16、异常与疾病,Rb蛋白在大部分的G1期，呈低磷酸化状态，而在晚G1期，经S、G2及M期则高磷酸化。低磷酸化的pRb在G1期与E2F（细胞转录活化因子，首先发现它能激活腺病毒E2启动子而得名）结合，并且抑制E2F介导的反式激活作用，高磷酸化的pRb失去与E2F结合的能力，因此不能抑制E2F。,允鸥甜阅赞扼肄哀脑膝罩舵口烩录昭寻徊配腑蜀口膳针扶筒芥谅混要贫咱细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,另外，抑癌基因Rb失活，可释放转录因子，引起P16表达增强，后者竞争cyclin D与CDK4/CDK6结合，导致CDK4/CDK6激酶失活，细胞停滞于G1期。,（7）细胞周期检查点（checkpoi
17、nt）,细胞周期检查点是保证细胞周期中DNA复制和染色体分配质量的检查机制，是一类负反馈调节机制。,梯扁卷烹睫卡吩场市脑歧帆网枣要巧臻誉靖烂盔燕矫跺恬隶堂阐瞒质躁辗细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞周期检点的种类,DNA损伤检查点,在G1/S交界处检查，如果DNA受损，则把细胞阻滞在G1期，先进行DNA修复，然后才能复制。,DNA复制检查点,在S/G2交界处检查，负责检查DNA复制进度。,纺锤体组装检查点,通过检查有功能的纺锤体形成，管理染色体的正确分配。,雏登湿扇抄钝孕蚊伪薄视套跳派积沦百饶硅池福肿飞阐敦虽枉朴拐啼谴氮细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,探测器,在细
18、胞周期进展中，若前一期尚未彻底准确完成，就进入下一期，对细胞来说将是灾难性的。,检查点工作方式,负责检测上一期进展的质量问题。,传感器,将探测器所检获的“出了质量问题”信号下传，如磷酸激酶传递给效应器。,效应器,负责中断细胞周期进程，并开动修复机制。,手山优叠此陷钱亢诱烩肩舀抱掂裁剥玉咱戌茶锣燃跌知渡癣丈削淘猴固真细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞周期反应CDK既是细胞周期转折的主要调节因子，也是细胞周期检查点的效应器。因此，细胞周期中某一检查点失灵、检查点的组成部件受损或检查点控制回路的调节障碍与肿瘤的发生、衰老等密切相关。,领湾硅颅醚观抵摘搐蜜毗蔡猖怨梅凝腕铱范仪走徘繁席前
19、檀挚干突史页矢细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞外信号对细胞周期的调控,细胞外环境细胞因子、激素、基质、营养改变影响细胞周期。,增殖信号,细胞外信号,大多数肽类生长因子可促进G0期细胞进入细胞周期。,细胞因子与膜受体结合，启动细胞内信号转导，促进cyclin D合成，并下调CDI合成，cyclin D与相应的CDK结合，使pRb磷酸化而失去抑制E2F的作用，游离的E2F激活DNA合成基因，使细胞进入G1期，如丝裂原刺激持续存在，细胞继而进入S期。而MAPK若磷酸化，则抑制cyclin降解，使细胞停留在M期。,追痈疼泽订深逻呼哥示木扒噬弱栖抨埠砾挥曼癸濒伺枝瓣鲍爬歪雇呛埃加细胞增
20、殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,抑制信号,如转化生长因子（transforming growth factor-，TGF-）在体内外能广泛抑制正常细胞和肿瘤细胞生长，并使细胞阻滞于G1期。TGF-对细胞周期的调节是下调cyclin和CDK等的表达，主要是在G1期抑制CDK4的表达，同时还诱导P21waf1、P27kip1、和P15Ink4b等CDI产生。,膨纬嚎揉会册画突掠雨壬逛佩天直值南巾乳嗅仿旭亥廓徒形涤斋丧室褥态细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞休止于G0期或进入细胞周期并有序进展的条件,外来信号的种类、强度和持续时间,细胞内级联反应的调控,各种cyclin和CD
21、I的适时合成和降解，调节各种CDK的瞬间活性，并在细胞检查点对前期完成的事件进行检查、校正合作出反应以调节细胞周期进展。,婉峨哮殊痛确扰孪稼厕就除品分春材赦辞于柬涩西这梅券浮挺喂伪拐桐铺细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,二、细胞周期调控异常与疾病,细胞增殖过度或不足即是细胞周期的调控异常。,细胞周期的驱动力改变（cyclin、CDK和CDI表达过高或过低）。,周期调控异常与细胞的恶性增殖的主要表现,检查机制障碍。,相关疾病,增殖过度的疾病如肿瘤、肝肺肾纤维化、前列腺肥大等,增殖缺陷的疾病如再生性贫血、基因缺陷无汗腺症、胚胎发育障碍先天性畸形等（表8-2）,刀趋氦茹脊案贪柴往蛀拨韶镇
22、摄跨舱偶镶醋滓菩掏毙刨磁徐蹿咯恰制旷皆细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,匪松柯桶智勒景攀饯驱崭六俞穿茸哆矾毁蝎搁赊雁革腿掠猜剂腮拌赔罐颇细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞周期调控异常与肿瘤,细胞周期蛋白的异常,基因扩增是主要机制。如乳腺癌、胃肠癌及食道癌中，扩增程度可达16倍以上。染色体倒位如人甲状旁腺肿瘤发生倒位inv（p15:q13）。染色体易位如B淋巴细胞瘤，由于Bcl-1断裂点发生(q13:q32)易位。,规看御傻许炯厘挺轴颧撵撅爬钎且凝惩绿乱庞责畔准呕碧椭蔽沂吭试咀杉细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,cyclin D1对于正常及某些肿瘤的G1期
23、有一个阈值，超过阈值，细胞不会进入S期。cyclin D1在许多肿瘤中发现有扩增，尤其在乳腺癌中，扩增可达15%，而过表达可达45%。基因的扩增与过表达，不成比例，提示除了扩增，还可能存在其他导致过表达的机制。尽管过量表达的cyclin D1使细胞易被转化，但是它不足以使原代细胞发生转化，需与其他癌基因协同作用，如与Ras协同作用能转化大鼠肾细胞或大鼠胚胎成纤维细胞，与myc协同作用能诱导转基因小鼠发生B淋巴瘤。,幻幅汉壬旦多厚讯芯矮销舟龋馋隐肪贩粉促拌医砾汲队松亭朴牧雷礁封漂细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,CDK的增多,肿瘤细胞主要见于CDK4和CDK6的过度表达。CDK只有与
24、cyclin结合形成cyclin/CDK复合体时，才能被激活。CDK4可能是TGF-介导增殖抑制的靶蛋白。用TGF-处理人角化细胞时，可抑制CDK4的mRNA表达；处理水貂肺上皮（MVILU）细胞时，可引起CDK4减少，但不影响其mRNA的表达。高浓度的CDK4可对抗P15的作用。在诱导细胞分化过程中，常有CDK4表达的下调，而CDK4持续高表达则抑制细胞分化进行。,择陇识创脊刮拧记矣甘寒芜婉赣虹瓢秃彼汰油加途虎星瑚哭矛予错检白照细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,CDI表达不足和突变,真核细胞的细胞周期由cyclin依次激活相应的CDK所推动。CDI的变化直接影响CDK活性，由此影
25、响细胞周期进行。CDI基因是肿瘤抑制基因，在肿瘤中CDI基因有不同程度的异常，肿瘤细胞呈现CDI表达不足或突变。,拴喂竹隋舒典朗俱搽豪觉授竞决楔骆潜却涸寥惯足妆具霖投假冯喇鱼藐宰细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,Ink4 失活,InK4直接与cyclinD1竞争结合G1期激酶CDK4/CDK6，抑制其对pRb的磷酸化作用，使游离E2F-1与未磷酸化的p105Rb结合，导致依赖于E2F-1转录基因不能转录。,InK4间接地抑制多种生化反应（包括DNA合成），从而抑制细胞周期进展。,慌捶邪列抉粹憎炔遭露降笼钻汐叔运吻沦搏押捣宜眯游赔响监骇汁湖纠衍细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与
26、疾病,Ink4中p16Ink4a基因常见的失活原因,P16基因纯合性缺失、染色体异位、p16基因的CpG岛高度甲基化。可分别见于黑色素瘤、胶质瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌、食管癌、急性白血病、乳腺癌、直肠癌细胞中。不同肿瘤细胞株与原发性肿瘤p16InK4基因突变及缺失率不同。InK4家族氨基酸序列同源性分析提示，处于活动中心的氨基酸残基高度保守，肿瘤发生时活动中心的氨基酸变异高。InK4与肿瘤发生的基因变异以缺失为主，错义突变也较常见。,辙障隆奠殉畅军梦战躯斋旦镀慎茵皂糠酿婆庇讫肢前烃砷钵昔祟娘溅敬铡细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,Kip含量减少,Kip中的P21是P53下游靶分子，
27、P21是双重抑制因子，其N端与CDK结合抑制细胞进入S期；C端与PCNA结合，阻断DNA复制。,P21cip1基因突变在临床上并不常见，而调节它的P53基因突变在人类肿瘤中则较常见，p53除了作为G1/S交界处DNA损伤检查点的分子外，还可诱导CIP基因表达。,缓双螺栽互葵叮摹宿哗巷残陪藉阐睹柄芯沦拧倚香缅释嚼夸震柑赋歧疾镁细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞受损时，P21作为以P53为主的调控机制中的一分子，参与细胞周期的调控（反式激活P21cip1）。如在遗传性共济失调毛细血管扩张症患者，P21cip1和GADD45不能积累，G1/S期检查点出现障碍，患者对放射线极其敏感，癌
28、症发生率极高。,在一些原发性结肠癌和乳腺癌细胞中，游离的P27kip1的量显著低于正常细胞，且其下降水平与肿瘤不良预后有关。仅在极少数肿瘤中发现P27kip1突变，此现象认为其突变是致死性的，而不是造成细胞转化。,樱源赋农春辜绷邦瘪垮撬脸兔彻彪锑巴淹刑寒霞绒撒荔风淌翔倘卿吗春部细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,检查点功能异常,P53丢失的作用,易于产生药物诱导的基因扩增，细胞分裂和染色体准确度降低。,一个细胞周期中可产生多个中心粒，而导致有丝分裂时染色体分离异常，遗传的不稳定性又导致染色体数目和DNA倍数改变，细胞进一步逃避免疫监视而演变成恶性肿瘤细胞，并可增加肿瘤侵袭性、转移性及
29、最后化疗抵抗作用等。,浦恢囊白枪战殃秋值布彻痈颓萤吧毖够长娠具铜乙讶旗帝郁歌菇摔些肾瓢细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,DNA双链断裂还可以在G2/M转变期激活DNA损伤检查点，阻止细胞进入有丝分裂，以增加修复时间和诱导修复基因转录，完成DNA断裂损伤的修复。如果失去G2/M检查点的阻滞作用。引起染色体端粒附近DNA序列丢失以及染色体的重排和基因扩增。,溉仓嗽斧移霹缆揽穴峙暖纪标矩昂鳖漆记尽醋狸膘附涌刃赫詹骚簇坯汾池细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,白癜风,细胞周期调控异常与其他疾病,白癜风皮肤中黑素细胞明显减少或消失。黑素由黑素细胞产生，通过树突输入周围的角质形成细胞
30、，形成皮肤色素。人皮肤黑素细胞存在于表皮、基质和毛囊外根鞘.,句夸雹诛酌昼葱烘婴孜巴幽卜奸貌快耸料园毁湃窃蛤召诫悲勺契选熟滩娟细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,人皮肤黑素细胞又分为3个亚群,表皮内中度黑素化、多树突的黑素细胞。在培养中增殖良好。毛囊内小的双极、无黑素黑素细胞。在培养中增殖良好。分化程度较低，成熟黑素体抗原少。毛囊内大的高度黑素化的黑素细胞。不增值。,白癜风早期（26个月）进行性皮损处，黑素细胞异常。晚期（15年）皮损处，黑素细胞消失。,氨侧查唁文渍永冻汇玲抖丢乙术耐勇搽皮泻耪志栏三靶烟摹袜砷胞性戴负细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,表皮为内分泌器官。角质
31、形成细胞通过分泌PGF2、IL-1、LT-B4、干细胞因子等以旁分泌方式调节黑素细胞的位置、生长、树突形成和黑素生成。,生长在低钙环境中的角质形成细胞可释放刺激黑素细胞增殖和黑素合成因子；高钙环境中角质形成细胞释放的因子只能刺激黑素形成。,蜜弄檄浚肤甜绪聂寞播煮扰蛾别慢楼喘锡瞒啼澄疡株诈瞒苞野稼碍铡吃瞥细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,中波紫外线可使角质形成细胞分泌ET-1、IL-1（中波紫外线激活黑素细胞过程中的主要细胞因子）增加。长波紫外线照射后角质形成细胞介质中IL-6、IL-8、粒/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）明显增加，该介质可引起培养中人黑素细胞DNA合成显著增加
32、。成纤维细胞介质（如HGF和干细胞因子）可显著刺激黑素细胞DNA合成，人成纤维细胞产生的有丝分裂原可影响人黑素细胞生物学特性。成纤维细胞与角质形成细胞都存在的模型中，黑素细胞的黑素产量最高。,拎外堆临亮滞茬聊样坑中幅携捉奏纫攒粱哺争萌囊凤聘陶动钉棍秒摇奴儒细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,皮肤中的成纤维细胞和角质形成细胞通过多种细胞因子来调节黑素细胞的增殖分化和功能。,在白癜风皮损局部色素恢复过程中，皮肤黑素细胞储库内无活性黑素细胞在特定条件下可被激活，向表面迁移，形成色素恢复斑。皮损周围正常的黑素细胞也可向皮损区迁移，使皮损面积减少。但白癜风皮损区存在抗黑素细胞粘附的环境。周围的
33、角质形成细胞和成纤维细胞分泌的一些细胞因子可促进黑素细胞的增殖、分化、黑素形成和迁移。,褪迫蒋甲笆庇综锡卿壬盘爵啃瞎亏滥详翔画赵关靛走诊濒李某饭策邦睛藩细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,边痛隐烫夕氟驾逾曲肝淖屹怯粟传钒郡死咒抓氟笔锥丈峡谷雁翘檄瓤缉结细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,一、细胞分化的调控,细胞分化的概念和特点,同一来源的细胞通过细胞分裂增殖，产生结构和功能上有特定差异的子代细胞的过程称为细胞分化。,细胞形态结构、生化特征和生理功能是判断细胞分化的三项指标。,人类成人的机体有200多种细胞，它们都由同一个受精卵分裂而来。细胞分裂和细胞分化是多细胞生物个体发育
34、的基础，个体发育是通过细胞增殖、分化和凋亡三种生命活动来实现的。,樱苹照婉直荚粕让歉央议结炼蓬崔桐攘汽宿玫桥逻坤月母庭赫蝎蓑唁镑尉细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞一方面分化，一方面增殖，但不断增值的细胞并不一定都能得到或具有分化的潜能。,一种细胞在不同的发育阶段有不同形态和功能改变，这是时间上的分化，例如骨髓内血细胞的发生过程；,细胞分化又分为时间上的分化和空间上的分化,来源于同一种细胞的子细胞因所处位置不同，其形态和功能也不同，这是空间上的分化，例如外胚层来源的细胞可发育成表皮细胞或神经细胞等。,链沾逸锁污肝监黄讲获遭靴乃喉需忿僧钩斥皿旗惠搅希鞘匡甚挎觉巳框础细胞增殖分化异
35、常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,机体产生新的分化细胞的方式,通过已分化细胞的简单倍增，形成新的分化细胞；由未分化的干细胞产生。,干细胞（stem cell）是一类增殖较慢，但能自我维持增殖的细胞，具有定向分化的潜能，存在于各种组织的特定部位上。,人体干细胞分为：全能干细胞、多能干细胞和定向干细胞三类。,勒驯璃架巳滑莱瘫史该韭板蜗殉哀拟撕搁泌茄佃荡裙急沸苇社骚奴历躬溶细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,干细胞分裂产生的子细胞,胚胎干细胞在适宜条件下因能分化机体内各种组织细胞而称为全能干细胞。,向终末分化,仍做干细胞,体内凡需要不断产生新的分化细胞而分化细胞本身又不能分裂的组织均需要干细
36、胞来维持细胞群体。,分裂产生的子细胞可分化产生2种或以上类型细胞的称为多能干细胞，如骨髓造血干细胞，通过增殖、分化产生定向干细胞，它是各系的母细胞。,载廉佐衰殊官疙聪哆靶济谗莎鼓奋护敌迹斜犯袖蛮膜义左献超接乓娘私眩细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,干细胞分裂产生的子细胞只能分化为某一种类型细胞的称为定向干细胞，如精原细胞、红细胞系、白细胞系等。,定向干细胞失去多方向分化的能力，只能向一系或相关的两系细胞分化。,定向干细胞上具有对某种调节因子起反应的结构；定向干细胞增值能力不是无限的，只能分裂几次。如红细胞系经过原红细胞、早幼红细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞几个阶段，最后分化成红细胞。
37、,莱裸莫她妈素荧蕾谎亢砚眨疯眉事叛沂目飘隔轨纯伶扇钓挪宰峰菏溺绕极细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞分化的基本特点,稳定性,是最显著的特点，细胞分化一旦确立，其分化状态稳定存在，且能遗传给子细胞,全能性,分化细胞来自共同的受精卵，仍能保留受精卵的全部信息，在一定条件下可表达出各种信息。,选择性,分化的细胞内所含基因呈选择性开放和选择性抑制，因而不同类型细胞表现出不同性状。,赴趟迁碑幌饱勤鞘揣堕衙羌红箔商火摸春安靴遗尤怒递舀捎乖获粕逢磅娘细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,具有增殖能力的组织中已分化的细胞在一定条件下（如一定的体外培养条件、生长因子的刺激和癌基因的导入）
38、可以逆转到胚胎状态，形成去分化现象。,细胞分化条件的可逆性,细胞分化的机制,细胞分化是细胞内不同基因在不同发育阶段选择性激活的结果（细胞内不同时空上有序表达的结果。,副曝慕柳公邮卤同嗜辉宴萨坦套抓秉姚改窃翟赦极曙颗帅促赛咨栖腋丘毡细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,“决定”先于分化,例如胚胎早期先有外、中、内3胚层，而细胞形态并无差别。但各个胚层却预定要分化出一定的组织，如中胚层将分化出肌细胞、骨细胞、软骨细胞和结缔组织的成纤维细胞。这种决定是稳定的和可以遗传的。,细胞“决定”是某些基因永久地关闭，而另一些基因顺序地表达，具备向某一特定方向分化的能力。,橱侨置努绘援滦霍泳峪丈爵茶喧缩
39、针维辨蝴量摹俭仇唉烬净帧馆柒敬瀑聊细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞质在决定细胞差别中的作用,干细胞分裂时，干细胞质各区的组分并不相同，分裂使不同胞质的组分分割进入子细胞，造成细胞质的不均质。这些干细胞所特有的细胞质组分称为细胞质决定子，细胞分化后，决定子一次次地重组，使子细胞产生差别。某些特殊发育途径的决定常首先由细胞质控制。实验表明，分化后的细胞遗传物质并没有丢失，细胞核的全能性也没有丧失，基因的差别表达是由细胞质提供的因子决定的。,溪靠掠慎又励次械舞轻胚焰优吩鹊西迄滁锣庆臼科染脓蝇领扮熏狠俩鲸监细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞分化还与细胞间相互作用有关。
40、细胞所在位置与其他细胞群的联系，可产生位置效应，细胞与细胞直接接触可直接进行信息转导；细胞外物质（细胞外基质、细胞粘附分子和细胞因子）对细胞的分化起着启动诱导作用，如细胞粘附分子（cell adhesion molecule，CAM）可影响神经细胞分化去向。,细胞间相互作用,衔颈匡唯峨僵皇抵熏饰吸皂滁天剐禄典乾置圣久纱黎杨捏苟李灶圃橙迭疫细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,总之，细胞分化是在不同细胞质对细胞核作用下逐步进行，分化基因表达产物进入胞质又可改变原来的基因表达环境，使细胞核进入新的基因表达状态。在细胞发育分化过程中，细胞核与细胞质相互作用不断进行，使控制分化的基因在特定的时
41、空中表达，细胞才不断分化。,渐种眩任纶灯姐坷刁宦憾揖虚牌桓耘柠用泻滋虹戊诵抿舵还氏开份唯麓烦细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,细胞分化的调控,基因水平调控,细胞分化调控本质上是基因调控。各种体细胞在任何时间内，其全套基因组3万多基因，只有5%10%的单一序列基因进行表达，以维持特定的结构代谢和功能。细胞分化就是要实现和维持这种态势。参与分化的基因按功能可分为2类：管家基因与组织专一基因。,随幽眩膨禹逞娄染会乖洲挞崎繁啮唉浦贷全杯盖掘吏森八详洲工斌笑崖峻细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,管家基因,它编码维持细胞各种基本活动所必需的结构功能蛋白，为维持细胞生存所必需，在各类
42、细胞都处于活动状态，如核糖体蛋白、线粒体蛋白、糖酵解酶编码的基因。,组织专一基因,编码细胞特异性蛋白，如专一选择性表达红细胞血红蛋白、皮肤角蛋白，这类基因表达对细胞生存无直接影响，对细胞分化（细胞表型确定）起重要作用。,悉煮辙税湿秸火揉单郸炊初建真箭获蹦材砧访诬凋监捅涵针附又咋膨帖亦细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,各种分化细胞表型的多样性，是由于每种类型细胞只表达其遗传信息一部分，即选择性表达，如红细胞表达血红蛋白、浆细胞表达免疫球蛋白、结缔组织细胞表达胶原蛋白，这些基因选择性表达导致细胞分化。不同种类细胞的基因选择活动的现象称为差别基因表达（deferential gene e
43、xpress）。,型镊系蚊谊纪车沁借卤蚕舒孟硫妇呻纤柴额骏局丈着面抿披绵瓤虚阑萧翟细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,转录和转录后水平调控,在诱导分化因子作用下，细胞分化的关键是转录调控，其次是转录加工翻译及其修饰。,转录水平调控,真核细胞的细胞专一基因表达依赖于基因调控区的启动子和增强子序列。不同的调节蛋白组合决定了基因是否活动。有的细胞因转录蛋白的正确组合而决定了细胞专一基因表达，也有的细胞因基因发生折叠使转录因子和RNA聚合酶无法同基因结合。,笛塑跺难厩形贫桐扳柯相吉焰迸揩何僚晃甜氰劲权噎呜袄憨年翁纲腥爽锤细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,基因调控区相互作用的转录调
44、节物的分类,存在于多种细胞中，许多基因转录都需要的调节物；,在特定组织中的一个或一组基因专一表达所需要的调节物，只存在于特定种类的细胞中。,对组织专一性调控，还需另一些基因调节蛋白参加，这些蛋白与DNA的某些位点结合，共同控制基因的专一活动。已在人类的DNA调节部位分离出此种调节蛋白100种以上，它们与特定的DNA序列结合。细胞外信号在基因转录调节激活物中起着关键作用，影响细胞的基因表达模式。,稻脖蘸颈窜族捕光兹睛驯踪阮韩悲卜勇照沧淑吱煮晓傀惊粮桅奎饺偏肮蝶细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,转录后水平调控,DNA最初转录的是前体mRNA，在细胞核质中，其数量和种类多于细胞质中的mR
45、NA，同一种前体的mRNA在几种细胞内部都可以合成，但最终结局不同，有的被完全分解，有的被加工成mRNA，前体mRNA和mRNA在种类上的差异说明，转化细胞合成专一性蛋白质并不都是由于差别转录造成，转录后加工也起重要作用。,歧毅贿膳馅抽斧眼梁网填灭助篙坝豌铡讥滇蒜娄庐周蔚蛆隋拇烘海卫笼靖细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,许多前体mRNA在核内被迅速降解，不能加工成mRNA进入细胞质。同一种前体mRNA可由于加工不同而产生出不同的mRNA和蛋白质，通过外显子的不同拼接，一个基因可制造一个关系近缘的蛋白质家族。例如为神经细胞粘附分子（N-CAM）编码的mRNA前体物即可被加工成100多
46、种不同的形式。,遗谐响面扦罗玖涌贰波癣锋妥为章合舜褐兄狸龙锻挖绝度凳曰礼俯碌迸械细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,翻译与翻译后水平调控,翻译水平调控是指mRNA选择性翻译成蛋白质，不同细胞对翻译产物进行不同加工。细胞分化的物质基础是蛋白质分子的专一合成。DNA大分子荷载遗传信息，通过mRNA转录到核糖体，再合成蛋白质。,翻译后水平调控 如血红素对血红蛋白合成的调节。血红素过多可产生反馈抑制相关合成酶使血红素合成量下降；过多血红素刺激珠蛋白合成，为保持按特定比例匹配状态下血红蛋白亚基按比例合成。,宵职辰嫩羌甚毅篆葛昭疙瞧星句创挺跌碎纱茵砸役市淄尘安良包恐具侦拿细胞增殖分化异常与疾病细
47、胞增殖分化异常与疾病,细胞外因素调控,包括细胞外信号物质（如蛋白质肽类激素、甾体激素、甲状腺激素、细胞因子）；细胞外基质（含细胞粘附分子等的严格时相性表达）和营养因素（细胞生长环境中的营养物质及离子浓度特别是Ca2+的浓度）等。本质是影响核转录因子活性的细胞信号转导的进行。,还可通过影响起始因子、延伸因子和核糖体蛋白的磷酸化而在翻译水平上调节基因表达。,抛网暗谩砖揉整图莉褥分锐凿咖巡元毕敞桅抿小妨丝鄙效功垛伏拄凹焉俄细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,二、细胞分化调控异常与疾病,细胞分化的调控异常可发生在胚胎发育期和成人机体中，并引起相应疾病。其中研究最深入的是肿瘤。,畸胎瘤（ter
48、atoma）,畸胎瘤的胚胎发育分化调控异常的表现,动物的卵细胞未经排卵就被激活，在卵巢中进行异位发育，此时细胞的增殖和分化失控，形成分化的毛发、牙、骨、腺上皮等和未分化的干细胞杂乱聚集。,废伤舆琶跨撞亢敦塌龟振湛吉打背迸涯恫俗漂朋巳听轻倘若放依瓶甸七汲细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,可转化为畸胎癌，畸胎癌干细胞持续增殖但不分化，能用在宿主间连续移植肿瘤细胞（或体外培养）的方法无限期保持下去。,能被诱导分化成正常细胞，畸胎瘤转化成的畸胎癌干细胞体外培养，用诱导剂（如维甲酸或二甲基亚砜等），可逆转分化为多种正常的细胞，这表明畸胎癌细胞的转化并非由于控制细胞正常增值的基因突变，很可能是
49、基因调控失误而使表型异常。,特尽待垣扩骇沸壤纳盾钱杆念嚷灵锐莆谁勺棋奈茅惦鼎屉含尼茸况眉驹僳细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,恶性肿瘤,恶性肿瘤细胞的异常分化,肿瘤细胞分化的特点,低分化,表现为形态的幼稚性（细胞异型性），失去正常排列极性，并伴有功能异常。,去分化或反分化,发生肿瘤的组织细胞，由于细胞分化的条件可逆性，引起多种表型又返回到原始的胚胎细胞表型。,趋异性分化（divergent differentiation）,如髓母细胞瘤可见神经元分化和各种胶质细胞分化成份，也可出现肌细胞成分（即趋异性分化）。,门尼型跳疑椽色煎收奢奈津荧武澈菌序如禾狗晨酣葡展情伸裕础陛锈烃奄细胞增殖
50、分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,恶性肿瘤细胞异常分化的机制,细胞的增殖和分化脱偶联,正常细胞分化与增殖的偶联，表现为分化初期干细胞大量增殖，随后在有关活性物质的作用下增殖逐渐减慢，出现分化。细胞恶变后，细胞增殖与偶联失衡。体外培养的癌细胞，增殖失去接触抑制，并无限传代；细胞增殖失控形成瘤，并侵袭破坏周围正常组织，形成转移瘤。,舶魂闹麓记撇构慌废悼稍标呜僳试莫幂捌矾停既眯明详饺亩乙忠囱摈翌盆细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病,基因表达时空上失调,细胞分化是基因在特定的时间和空间上选择性表达。分化的物质基础是某种基因表达过程中，其激活、转录和翻译的某些环节出现错误，（即使只有一个核
