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1、视神经脊髓炎相关性视神经炎临床研究进展,目录,发病机制及流行病学特点临床表现辅助检查治疗转归,发病机制,研究发现，多数NMO患者血中能检测到一种特异性抗体，即针对水通道蛋白-4(AQP4)的自身抗体，称为NMO-IgG。Lennon等发现NMO-IgG特异性结合于星型胶质细胞(ASC)表面，并证实其靶蛋白为ASC细胞膜上的AQP4，从而阐释了NMO的可能致病机制，为NMO-ON的早期鉴别诊断提供了依据。以其病理机制为基础，NMO-ON包括经典NMO中发生的ON(dNMO-ON)和NMO谱系ON(NMOSD-ON)，后者即AQP4-抗体(AQP4-Ab)阳性ON。,发病机制,NMO以ASC损伤为
2、主要发病机制。AQP4高表达于视神经、脊髓及脑干最后区部位；NMO-IgG主要与其结合并使其内化，导致ASC水通透性的改变；同时活化并释放多种炎症介质和细胞因子，从而引发补体依赖的细胞毒性和抗体依赖的细胞介导的细胞毒性进一步引发炎症反应和血脑屏障的破坏，导致ASC坏死及继发的少突胶质细胞死亡、髓鞘崩解和轴索损伤。在体外实验中，NMO-IgG可以显示出对ASC的直接毒性，也可通过眼球后、玻璃体腔内注射或视交叉内注射等方法在动物模型的视网膜或神经组织局部模拟出类似NMO的病理变化。脑脊液(CSF)中对ASC损伤有指示意义的生物学标记物可能对NMO有一定诊断意义，且与患者的临床特征具有相关性，如胶质
3、纤维酸性蛋白的升高可能标志病变复发。我们在最近的研究中发现，CSF中主要由ASC分泌的趋化因子CXCL12在NMO发病期患者中显著下降，且CXCL12的低水平可能预示着较差的视力预后。,流行病学特点,NMO在欧美人群中的发病率为每年0.053-0.400/100000，患病率为0.32-4.40/100000，随着AQP4-Ab检测的推广，此比例正逐年增长。在亚洲人种中，NMO谱系疾病(NMOSDs)在CNS脱髓鞘疾病中所占比例可高达20-48，而在高加索人种中仅占1-2。NMOSDs平均发病年龄为40岁左右，但儿童和老年人也可受累，最小发病年龄可低至2岁，其男女比例约为1:9，而在MS-ON
4、中此比例仅为1:2。多于85的NMO患者可表现为复发病程，女性、年长、合并其他自身免疫疾病者更易复发；妊娠晚期、产后(尤其在3-6个月)均可导致其年复发率升高。对于儿童，良好的护理条件及母乳喂养可能是其发病的保护因素，而剖宫产出生史可能提高其罹患风险。,目录,发病机制及流行病学特点临床表现辅助检查治疗转归,临床表现,在NMO-ON中，约1/3患者发病时可伴有眼痛，1/5患者表现为双眼同时或序贯发病，80患者在急性期可出现严重视力下降(20/200)，约2/3患眼最差视力可为无光感。同样，首发为ON的患者，双眼发病伴有严重视力下降(低于数指)者更易进展为NMO。NMOSD-ON也可在病程中出现严
5、重的双眼视力下降，但双眼同时发病者较dNMO-ON少见。另外，根据AQP4在CNS中的分布特点，NMO-ON在发病时可伴有隐匿性的脑干症状，如顽固性呃逆和呕吐、眼球运动异常、嗜睡、神经内分泌功能异常如多饮多尿等，以及MS中极少见的痛性痉挛。合并其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(SS)，患者可出现相关症状，包括口干、眼干、关节肿痛、日光性皮疹等。相较于MS，NMO可出现横断性脊髓损伤，感觉平面更为常见。,目录,发病机制及流行病学特点临床表现辅助检查治疗转归,辅助检查-临床及影像检查,(1)视功能及视觉电生理检查。在单次ON发作后，超过一半的MS患者视野可恢复正常；而NMO
6、患者视野多显著缺损。NMO-ON发病时约半数患者视野表现为中心暗点；由于视交叉或后视路可能受累，也可表现为双颞侧或同侧偏盲比。视觉诱发电位多表现为无波形或主波波幅重度降低；仅有2的患者波幅正常或轻度下降。(2)光相干断层扫描(OCT)检查。对于NMO-ON，视盘及黄斑区OCT检查所反应出的结构变化较视力和视野检查更为敏感和客观。在发病6个月之后，NMO患者盘周视网膜神经纤维层(RNFL)厚度较同病程MS患者明显减低，以上、下象限为主；盘周RNFL丢失的程度与视力、视野受累程度呈显著正相关。在黄斑区，NMO-ON内核层(INL)厚度与MS-ON相比明显增加，而INL中出现的黄斑微囊样水肿可能提示
7、较差的视力预后。,辅助检查-临床及影像检查,(3)MRI检查。眼眶MRI对于NMO-ON检查十分必要；推荐的扫描序列为联合脂肪抑制序列的T2加权成像和平行于视神经、沿其矢状位斜行的T1增强扫描。急性期视神经内长节段、大范围(40mm)的长T2信号病灶可协助鉴别NMO-ON与MS-ON，增强扫描可见病灶强化；单眼发病者较双眼发病者更易出现视神经内的强化病灶。在全脑扫描中，NMO-ON视路受累的范围和程度显著大于MS-ON，且病灶更倾向于累及视神经后部及视交叉。此外，有研究报道dNMO-ON发作期视神经血管周围及软脑膜的云样、铅线样(pencil thin)强化，提示病灶与NMO的病理机制相符。值
8、得注意的是即使无脊髓症状的NMOSD-ON也可能存在脊髓病灶。,辅助检查-血清学检查,(1)常规检查。实验室血常规及血生化检查对于NMO没有特异性。红细胞沉降率及C反应蛋白在活动期NMO可升高，而在MS中一般正常；如明显升高则可能预示着脑和脊髓的严重病变。梅毒螺旋体、结核分枝杆菌、人自身免疫缺陷病毒抗体感染所致的视神经病变可能导致类似NMO-ON的视力损害，应予以排除。NMO与其他感染的关系尚不明确，近年有研究发现，幽门螺杆菌、肺炎衣原体和单纯疱疹病毒的感染可能会增加NMOSDs的患病风险。,辅助检查-血清学检查,(2)AQP4-Ab。血清AQP4-Ab的检测是诊断NMO-ON最重要的检查之一
9、。在2006年Wingerchuk修订的NMO诊断标准中，血清AQP4-Ab阳性被列为三个支持条件之一；合并AQP4-Ab阳性的ON定义为NMOSDs。目前常用的AQP4-Ab的检测方法有组织切片免疫荧光染色、活细胞分析法(CBA)、流式细胞法(FACS)、酶联免疫分析法(ELISA)及放射免疫分析法等。CBA与FACS、CBA与ELISA联合应用被认为有较高的敏感性和特异性。约半数NMOSD-ON患者在随访9年后可进展为NMO。血清AQP4-Ab浓度水平也可能与病程有关，复发ON者AQP4-Ab滴度可能高于单次病程者。值得注意的是，血清AQP4-Ab阳性不是NMO诊断的必需条件，有20-30
10、的NMO患者血清AQP4-Ab阴性。近期有学者报道，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体在血清AQP4-Ab阴性的NMOSDs患者中表达；MOG抗体阳性的NMOSDs患者较AQP4-Ab阳性或者两种抗体均阴性的患者有不同的临床表现，有更少的发作和更好的恢复。,辅助检查-血清学检查,(3)结缔组织病及肿瘤相关的自身免疫抗体。NMO常合并其他组织特异性或系统性的自身免疫疾病，或合并相关自身免疫抗体的异常，这一特点可将其与MS区分。常合并的自身免疫疾病包括SS、SLE、重症肌无力、甲状腺功能障碍(Graves病或桥本甲状腺炎)，另外还可出现乳糜泻、自身免疫性血小板减少性紫癜、恶性贫血、发作性睡病、落
11、叶状天疱疮、斑秃、银屑病、硬皮病、疱疹样皮炎、多发性肌炎、慢性炎性脱髓鞘性周围神经病变、副肿瘤综合征和1型糖尿病。NMO-ON中合并各种血清自身免疫抗体的阳性率约为40，显著高于其他类型ON，其中抗核抗体(ANAs)最为常见；ANAs中常见SSA/抗Ro-52抗体阳性。ANAs在NMO中的作用尚不明确，近期有研究发现合并ANAs阳性的NMO较ANAs阴性的NMO复发更少，而预后更好。NMO也可作为多种肿瘤的首发症状，如小细胞肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、宫颈癌、平滑肌肉瘤。其原因可能是由于多种肿瘤组织可表达AQP4，因此也有研究称AQP4-Ab可作为一种新的肿瘤标记物。,辅助检查-血清学检查,(4)C
12、SF检查。NMO患者CSF中IgG鞘内合成率处于低水平，且寡克隆区带罕见。急性期CSF检查可见细胞数增高，其中多形核细胞所占比例较大，而且可以出现嗜酸性粒细胞，此种状态在缓解期可持续存在。白细胞数、总蛋白、白蛋白、IgG、IgM、IgA和L-乳酸的浓度等多项指标在NMO发作期可升高，而在缓解期显著下降。值得关注的是仅有NMO-ON发作时，多数指标的变化远低于急性脊髓炎发作的患者，这可能是因为ON中病灶很小，且腰椎穿刺进行的CSF检查很难反应小脑幕以上部位的病灶。,目录,发病机制及流行病学特点临床表现辅助检查治疗转归,治疗转归,目前NMO-ON不存在治愈。治疗目的主要是缓解发作期相关症状，控制复
13、发和稳定病情，以及后遗症的对症处理。NMOSD-ON患者的治疗方案与经典NMO治疗方案一致。,治疗转归,急性期NMO-ON的有效治疗方案为：静脉注射甲浚尼龙1g/d，连续3-5d，儿童减量。治疗后如果无效，无治疗性血浆置换(TPE)禁忌证者，行TPE5-7循环，每次置换量为全血体积的1.0-1.5倍；有TPE禁忌证者，行静脉注射免疫球蛋白，0.4g/(kgd)，连续3-5d。,治疗转归,慢性期NMO-ON的治疗主要为免疫抑制剂的应用。根据最新的NMO治疗指南，一线治疗方案为口服硫唑嘌呤，2.5-3.0mg/(kgd)，长期维持。静脉滴注利妥昔单抗1g，1次/2周，共用2次；或每单位体表面积37
14、5mg，1次/周，共用4次。利妥昔单抗为针对B细胞表面CD20分子的单克隆抗体，对NMO-ON的治疗更具特异性，最新的临床研究表明，根据外周血CD19+或CD27+B细胞的数目进行个性化用药可减少80-90NMOSDs患者的年复发率。此外，近年来有回顾性小样本研究，结果表明口服吗替麦考酚酯、米托蒽醌、甲氨蝶呤对于控制NMO的复发有效。在NMO-ON中一般推荐免疫抑制剂单药治疗，如单药治疗效果不佳，也可联合应用糖皮质激素、TPE和静脉注射免疫球蛋白。需要注意的是，在应用免疫抑制剂治疗期间需定期检测血常规及肝肾功能，以预防严重不良反应的发生。更为特异性的诸多治疗性靶点包括抑制补体蛋白、中性粒细胞、
15、嗜酸性粒细胞、CD19、AQP4阻断抗体及AQP4-IgG酶失活剂等，均处于临床初期或临床前期研究阶段。这些研究的不断进展，将为NMO的治疗提供新的方向。,治疗转归,女性产后可能是NMO高发期，但孕期是否预防性用药存有争议。利妥昔单抗为妊娠3级药物(动物实验中出现副作用，缺乏人体试验数据)，但有研究结果显示，孕前小剂量(100mg)应用对胎儿及孕妇无损伤，可能相对安全。儿童用药方案与成人类似，急性期及慢性期均可选用静脉注射免疫球蛋白。,治疗转归,目前，临床上对NMO-ON转归的认识还较为有限。dNMO-ON患者视力预后差，超过85的患者可复发，但复发进展性病程少见；43-91的患者至少有1只眼最终视力低于20/200，NMOSD-ON转归与之类似。dNMO-ON复发率较NMOSD-ON更高，单眼发病的NMOSD-ON患者，患眼复发可能性约为对侧眼的3倍。近期有文献报道，APQ4-Ab阳性ON进展为NMO的时间(平均时间55个月)显著长于以脊髓炎起病(平均时间16个月)的患者，但此结论仍需要大样本、长时间随访确定。,谢 谢！,
