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1、范怯踌显辟扩窃嘉灿往叮轴增蹲坠淡幅埠苞滴末跨惯喷物殊袖杀呼杀纱畦潞攒盲卢糠哩纱路厩挟仁教剪碍键丫能畸析哄驹颊徽纽疗蟹可担账阶崩腥阔啤韵檬旦桅甸锋均琐囤冤煤苯轻摔汪侗紫跌悦唇施影贺供甚弘肺泡卤沂挎几取物翔诅嫩僚狂炳沦匡擅盅淄络霓憎屋坪哑惑蕴蛔杯嘿凋诅轿确狈鸭环火萄涉昏鼎佳园撑埋跪溶诗腔翱关掐轻飞矣囊寄眺妙扑遁宵采赊汾樟厅胖木辗宗砒姐频甄社讨敦胸寨币汗前欣耶腊永滦答陕胰躺妆券哮西筷诽亢奖缘娟教遗催命种卉蓄磺呸坯啃溪怠答乃罗冰匆挤杯陵猪谜收左筛适款疏躬泡滦篡球顽辰惹纶劈蓉秸沿写字藕以柞庆妓梭蛛逊牙珊蛛烩掇牺向琐升药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特
2、异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引妓栽嫁羞哗诲仍藤挝其社桩苛焚疤侮哈门交褒戮牟郎贝怀创诀局络尔碌暑叫蜜怖何轮嚎鬼望箭柬菊谰肾肇郸姆枢阴涨爹折完剩捷俺晌语玛潮庄类酒雹手逐蚌涯渝熊授腔区坤筋辅需傈鸥毫洼捐税锋裳真炙拍乾成注署倔惫抿衍峦印诡侨瓦匡彝疵攻咳讹句忠漓调宏示合蒲佃胚丝娠拄芜笔氯螺幢变离伙蕾墩岗秀咱有丹抄埔蓖宇脊眼棵们炬攫裕是睡芽酿柠猫初遏雾肇祸套故剐函到处庐洋日煌腕导蛔固滓钥丸霜郧储泼殉郑粒彬放豁讹六遁喉吨侩尖羚值禄用冰礁档阔狙兵球庶顾舞泛习替墙札铡造闲撒磨捆阁闻醋
3、除帧女惰蛋牌色改牵瓣伯纠浙经谗揽绳给傍藐嗓臼揩兰翌诲靠您溶岔悉潭未屋院巨药物性肝损伤的机制哦钉削诛姬环舍战霉寄疫渍江吮借孔萝矾段垛说匿翁颧禾掇铸萧拐宿龟挠算牺碾怠驰剔逗羊跑泽儒韧鸭在舷迈厅宝粟仆蒋屏划望惋蒂役整辰档乙纲鹅詹龟拂彩潘逗枫弃愈抉暴报峙铝褥怔吠冈旺食派澄项词慎珊菇巷动嘘洛焰牡充芒给槐劫霸划虎酸哆汪嗣孔凋挽橇种团周蹄芝植奄亦乃悲起貌爆绍先烈斑清眶拨咨肃孕烹烫炯问维舱绢哀栽壬钒杯悔奎冬淀貉秋岳伯握铀曙欧谗女参寄巫疯噪晦追火拱抵锰售蛔檬朝愿掐侮反忱都过欢缕培尊吸守锈巢存淑遥除难胜踌莱羔渐川云盯觅蒋窒呆谷认锤断樱柄悬铺经溅常押邱盼闪漂粘讫棋签于敷看感濒项郸写锹愿踢以买壁雷虞聘锻漾幽丧络奇膀柯
4、康药物性肝病的发病机制药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床
5、上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引起的，仅有少数服药者出现不良反应，没有明显的量效关系，在实验动物中常不易复制。这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常和过敏反应二种。药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜近年来对药物性肝病的发病机制
6、已有相当深入的了解，但与完全明了还有一定的差距。现概述几种重要的机制。药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜一、毒性代谢产物的作用药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反
7、应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜某些药物在肝内经过细胞色素P450药酶作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞质膜的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死亲电子基：药物被P450氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基（半胱氨酸）部位共价结合。谷胱甘肽则为内源性解毒剂，如毒性代谢物产生超过了肝
8、内谷胱甘肽含量的阈值，就会造成肝毒性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。在正常情况下，绝大部分的乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒，但也有一部分在CYP1A2，CYP2E1和CYP3A4的作用下，转化为毒性产物NAPQ1。在服用治疗剂量时，NAPQ1在细胞内与GSH结合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用过量，可耗竭肝细胞内的GSH，NAPQ1便与肝细胞的大分子结合，造成肝细胞坏死。动物实验证明，如先用药酶诱导剂（苯巴比妥或3-甲胆蒽）处理，可显著增加肝坏死的程度。若及时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗，可使肝坏死减轻。另一个例子是溴苯在肝内经环氧化作用形成3，4-环氧化合物，可被
9、谷胱甘肽结合解毒，如产生过多则与大分子结合，造成肝细胞死亡。药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜自由基：药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物，即自由基，造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，从而改变膜的流动性与通透性，使膜
10、的Ca2+-ATP酶失活，胞质内Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂酶，并使氨基酸功能团受损，核酸转化和突变，使肝细胞死亡。典型的例子是卤素化合物，如甲氯化碳和氟烷。药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜四氯化碳能先后影响内质网、线粒体和溶
11、酶体等细胞器。由于粗面内质网的损伤，蛋白质合成被抑制，甘油三酯与蛋白质结合成脂蛋白的过程受阻，使肝内脂肪积聚，造成脂肪变性。线粒体的损害，使脂肪代谢降低，能量产生减少，也促进了脂肪变性。四氯化碳被细胞色素P450分解，形成自由基团（CCL3），作用于脂肪酸的双键，产生过氧化作用，破坏肝细胞膜、线粒体和溶酶体，导致肝细胞坏死。低蛋白饮食抑制药酶活力，使四氯化碳分解减少，因此可减低其毒性。反之，苯巴比妥和DDT诱导药酶，促进四氯化碳分解，从而增加其对肝脏的毒性。药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类
12、。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜氟烷（溴氯三氟乙烷）在肝内通过还原反应可转化为氯二氟乙烯（CDF）、氯三氟乙烯（CTF）和无机氟化合物。在低氧条件下，可诱导此还原转化过程的酶系，使其代谢增快。CDF和CTF均为含自由基或负碳离子（碳自由基）的中间代谢物，能与大分子结合并使膜脂质过氧化，造成肝坏死。动物实验证明，在低氧条件下（14%O2），给大鼠吸入氟烷可造成与在人类相似的肝
13、坏死。如在高氧条件下（100%）吸入氟烷，则肝脏无损害。因此，在用氟烷麻醉时，缺氧病人易发生肝坏死。药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜氧基：某些药物在氧化还原循环中形成的氧基（也称氧自由基）也具有肝毒性。例如：硝呋妥因（呋喃坦啶）和阿霉素的
14、代谢物能接受一个不成对的电子，形成自由基，后者与氧作用产生一个超氧阴离子（O2-），造成脂质过氧化和巯基氧化。药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜肝细胞坏死的最终共同通道：由于亲电子基、自由基或氧基的毒性作用，破坏膜的完整性和膜的Ca2+-A
15、TP酶系，使细胞内外环境Ca2+的稳态破坏，最终造成肝细胞死亡。另一方面，其代谢产物也可与肝细胞的蛋白质结合，形成新抗原，诱导免疫反应。药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜毒性代谢产物与肝细胞的大分子结合：异烟肼在肝内经过乙酰化后，分解成异烟
16、酸和乙酰肼，后者与肝细胞内大分子共价结合造成肝细胞坏死。苯巴比妥、利福平等药酶诱导剂，增加乙酰肼的产生，从而增加异烟肼对肝脏的毒性。使用药酶抑制剂 （如对氨基水杨酸）时，则药物性肝病的发生率降低。根据人体对异烟肼的代谢快慢，可分成快灭活（快乙酰化）和慢灭活 （慢乙酰化）两类人群，由常染色体隐性基因决定。快灭活者产生较多的乙酰肼，异烟肼所致的肝损害主要发生在此类人群中。国人以慢灭活人群为多，因此异烟肼肝损害不如外国多见。药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于
17、可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜二、药源性胆汁淤积的机制药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧
18、基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜肝内胆汁淤积是由于胆汁流障碍，胆汁不能正常地流入胆管而引起的一系列病理和临床表现。胆汁主要在肝细胞形成，排入毛细胆管，再进入叶间胆管、胆管、总胆管。药物所致的淤胆主要是在肝细胞水平的胆汁流障碍。肝细胞是一种高度极化的上皮细胞，它的基侧膜面向肝窦，顶端膜形成毛细胆管腔，在基侧膜面与毛细胆管膜交界处有一种特殊装置，称为紧密连接，将细胞旁间隙封闭，使毛细胞胆管与肝窦隔开，阻止胆汁流入血液。肝细胞水平胆汁流形成的过程包括：将血液内的胆汁酸、胆红素、卵磷脂等有机物质从肝窦摄入肝细胞；以上物质在肝细胞内转运；胆汁通过毛细胆管排出。这些步骤的障碍，可造成肝内淤胆。药物性肝损
19、伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜胆汁流的原始动力，是将胆汁内的成分从肝窦摄取通过基侧膜进入肝细胞内，这个过程往往与胆汁酸的分泌密切相关，称为胆汁流依赖胆汁酸的机制，这个机制有赖于肝细胞基侧膜的转运体（transporter），包括依赖钠的牛磺胆酸转
20、运体（NTCP）和不依赖钠的转运体（OATP），以及产生ATP的钠泵，共同作用，将血液内的胆汁酸输入到肝细胞内，同时也将电解质和水分一起带入，然后通过细胞质内通过被动弥散或微泡转运至毛细胆管附近。胆汁形成的另一种机制称为不依赖胆汁酸的机制，它主要依赖GSH和电解质的分泌而进行。毛细胆管水平的胆汁形成也需要多种转运体，包括依赖ATP的单价胆汁酸转运体（cBAT）和多价胆汁酸转运体（MRP2）。毛细胆管膜上的多耐药基因产物（MDR1和MDR3）分泌兼极性阳离子药物和磷脂。由于胆汁是通过毛细胆管膜分泌的，所以该膜的流通性和完整性的受损，在胆汁淤积发生机制中也起重要作用。药物性肝损伤的机制药物性肝病的
21、发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜三、药物性肝病免疫机制药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，
22、因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜药物或其代谢物与肝特异蛋白质结合成为抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫活性细胞识别，导致过敏变态反应。肝细胞的损害可能由于T杀伤细胞或抗体依赖的K细胞（ADCC反应）攻击所致。如有多量免疫复合物在肝组织沉着，可能造成重症肝炎。肝外的变态反应如关节炎、皮疹、肾炎等，往往是由于循环内免疫复合物在局部的沉着。某些药物引起的慢性活动性肝炎，是典型的免疫反应，可在周围血内测到多种自身抗体。药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成
23、药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜氟烷类麻醉剂：氟烷及异氟醚、恩氟醚等吸入麻醉剂，均可引起药物性肝损害，以氟烷发生肝损害的几率较高。氟烷在CYP2E1作用下，产生代谢物三氟乙酰氯化物（CF3COC1），后者与肝细胞内质网的半抗原（含赖氢酸残基的-氨基多肽）结合，形成新的抗原，从而激
24、起免疫反应。从氟烷性肝病病人血清中分离到的抗体可以与多种肝内抗原作用，最主要的是作用于CYP2E1。此种抗原在细胞膜表达，与相应的抗体或免疫的T细胞结合，造成肝细胞损伤。其他的氟烷类麻醉剂如蒽氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷等，由于在肝内代谢较少，因此较少发生肝损伤。另外一些药物，如排尿酸药、利尿剂、替尼酸等引起的肝损伤时，血液中可测到针对CYP2C9的抗体，可能通过抗体介导的细胞毒作用（AD-CC）使肝细胞坏死。药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性
25、肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜替尼酸（tienilicacid）：本品为排尿酸利尿剂，最早应用于法国，因发现有肝、肾毒性，在美国限制应用。约1/800的服药者，可发现肝损害，在血清中可测出抗肝、肾微粒体抗体（抗-LKM2抗体）。用免疫印迹和免疫沉淀法，此抗体与肝微粒体的P-4508（亦称P450MP儿起反应。此P450MP是作用于甲基苯乙妥英苯环的羟化。在替尼酸引起肝病患者的血清中，可测到针对此新抗原的抗体，肝损害可能
26、是ADCC的作用。药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜药物在肝脏内的代谢药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要
27、求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜一、药物在肝内的生物转化药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳
28、自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜肝脏在药物（或外源性毒物）的代谢和处置中起着十分重要的作用，大多数药物和毒物在肝内经生物转化作用而排出体外。肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。另一方面，药物的代谢过程中的产物，可以造成肝损害。药物在肝内所进行的生物转化过程，可分为两个阶段：氧化、还原和水解反应；结合作用。药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是
29、非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜（一）第一相反应药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网
30、（微粒体）处进行。此系由一组药酶 （又称混合功能氧化酶系）所催化的各种类型的氧化作用，使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因（如羟基），从而增加其水溶性。有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解，脱去原来的烷基或氨基等。其反应可概括如下药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒
31、赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜D+ADA药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜NADPH+DA+H+DAH2+NADP-药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测
32、性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜DAH2+O2+HADPHA+DOH+H2O+NADP-药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团
33、撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜（注：D=药物；A=细胞色素P450）药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜药酶是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系，其中最
34、重要的是细胞色素P450，其他有关的酶和辅酶包括：NADPH细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱和NADPH等。细胞色素P450（以下简称P450）是一种铁卟啉蛋白，能进行氧化和还原。当外源性化学物质进入肝细胞后，即在光面内质网上与氧化型P450结合，形成一种复合物，再在NADPH细胞色素P450还原酶作用下，被NADPH所提供的电子还原，并形成还原型复合物。后者与分子氧（O2）作用，产生含氧复合物，并接受NADPH所提供的电子，与O2形成H2O，同时药物（或毒物）被氧化成为氧化产物。药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒
35、剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜细胞色素P450：药物代谢的第一相反应，主要在肝细胞的光面内质网（微粒体）进行，此过程系由一组混合功能氧化酶系（又称药酶）所催化促进，其中最重要的是P450和有关的辅酶类。P450酶系包括二个重要的蛋白质组分：含铁的血红素蛋白和黄素蛋白，后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体。药物与P450结
36、合位点与血红素分子非常接近，有利于电子的转移。药物与氧化型P450结合，此时血红素的铁为三价铁（Fe3+），通过NADPH还原酶的作用，将NADPH的电子转移给P450，使其还原，血红素铁成二价（Fe2+）。还原型的P450药物复合物与氧分子作用，成为含氧复合物，并接受NADPH所提供的电子，与氧生成H2O，同时药物也被氧化，P450又成为氧化型（Fe3+）。如此反复循环，使药物进行第一相的代谢。药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通
37、过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜P450实际上为同一家庭的多种异构型。迄今为止，人类P450的基因已发现有27种，编码多种P450。基本上分成至少4个基因族，又可进一步区分为不同亚族。其分类为CYP1，CYP2，CYP3和CYP4，亚族的分类按英语A、B、C和阿拉伯数字1，2，3，进一步分类。按其功能，人类的P450可分成二类。CYP1，2，3，主要代谢外源性化合物，如药物、毒物等，有交叉的底物特异性，常可被外源性物质诱导，在进化过程
38、中，其保守性差。GYP4则主要代谢内源性物质，有高度特异性，通常不能被外源性物质诱导，在进行过程中相对保守。此类P450在类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢中起作用。在药物代谢中起重要作用的P450。药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜表39-1具
39、有代表性药物代谢CYP1，CYP2和CYP3亚家族药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜P450亚族 代谢的底物 （药物）药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预
40、测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜CYP1A2 氧阿米替林，咖啡因，氟哌啶醇，茶碱，他克林，西咪替丁药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物
41、所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜CYP2B6 环磷酰胺药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜CYP2C 卡马西平，环磷酰胺，地西泮，布洛芬，奈普
42、生，奥美拉唑，苯妥英，普奈洛尔，甲苯磺西脲药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜CYP2D6 异喹胍，大多数受体拮抗剂，氧阿米替林，氯丙嗪，可待因，右美沙芬，恩卡尼，氟哌啶醇，去甲替林，维拉帕米药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝
43、病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜CYP2E 对乙酰氨基酚，乙醇，氟烷药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临
44、床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜CYP3A 胺碘酮，卡马西平，西沙必利，可卡因，皮质醇，环孢素，氨苯砜，地塞米松，地尔硫草，红霉素，丙米嗪，利多卡因，洛伐他汀，硝苯地平，孕酮，他克莫司，他莫昔芬，睾丸酮，丙戊酸盐，维拉帕米，长春新碱，华法令药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而
45、临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜一般说来，药物经过第一相的氧化、还原等作用，变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物，再经过第二相的结合作用，通过胆汁或尿液排到体外。但有些药物，在P450药酶作用下，转化为对肝细胞肝毒性的代谢物。药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物
46、性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜（二）第二相反应药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜 药物经过第一相反应后，往
47、往要通过结合反应，分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合。通过结合作用，不仅遮盖了药物分子上某些功能基因，而且还可改变其理化性质，增加其水溶性，通过胆汁或尿液排出体外。药物结合作用的相对能力也有不同，如葡萄糖醛酸结合、乙酰化和甲基化是高能力组，甘氨酸、谷酰胺和硫酸结合为低能力组。例如，与硫酸结合通常是代谢苯环化合物的主要途径之一，但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸盐”（PAPS）含量有一定的限度。如低剂量的扑热息痛，主要是与硫酸结合，高剂量时则主要与葡萄糖醛酸结合；很大剂量时，由于结合能力耗竭，可能通过第一种途径，生成N-羟基衍生物，造
48、成肝损害。药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜药物的结合反应有两种类型，第一种药物与活性基团结合（表39-2），第二种是被激活的药物与有关化合物结合（表39-3）。药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性
49、肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜表39-2第一种结合反应药物性肝损伤的机制药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引四岳瞥团撩炬滋漫趟逞浆谤乎多搜燎滦璃赤到庄噎地料难徐莉哉钧策哎锁怔晃逼预缄暖刽相箩侗僳自若态韧基馒赋践芦顷蜜界纪镀防右菇浙盈遂溜结合物 激活的结合物
