北京丙肝治疗医院丙肝治疗.ppt

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1、丙肝的治疗策略RGT,文章来源：北京武警第三医院,学习目标,为什么要做个体化治疗？早期预测的重要性RGT原则的概念了解基因1/4型延长疗程的临床研究了解基因2/3型延长疗程的临床研究了解RGT 的线路图,病例1,患者男性48岁，半年前体检发现丙肝，基因1型，未做肝活检，于1个月前开始派罗欣联合利巴韦林的联合治疗，治疗前检查ALT 为120IU/L，HCV RNA定量为3106拷贝/毫升，现检查肝功能降至78IU/L，HCV RNA定量为5105拷贝/毫升,问题1,现该患者再次就诊，应如何与患者沟通？派罗欣治疗无效，建议停药产生了干扰素抗体，建议停药一段时间，然后再行治疗只是没有达到快速病毒学应

2、答，不能说明无效，继续派罗欣治疗，并在治疗3个月时复查 换用其他干扰素,慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义,Strader D,et al.Hepatology 2004;39:1147；Farci P,et al.PNAS 2002;99:3081,基线,治疗过程,HCV RNA阴性,HCV RNA水平,检测限,疗程结束,随访,随访结束,突破：治疗期间HCV RNA 由阴转阳,复发：疗程结束时HCV RNA为阴性，随访结束时转为阳性,SVR：随访结束时HCV RNA为阴性,EOT：疗程结束时HCV RNA为阴性,治疗应答的定义,*RVR=快速病毒学应答*EVR=早期病毒学应答,丙肝治疗的病毒

3、学应答模式,HCV RNA(IU/mL),ETR,SVR,72,4,48,Weeks,0,12,HCV RNA 低于检测限(50 IU/mL),0,2 log10,24,个体化治疗的重要意义：固定疗程并非适合所有患者,低于检测限,log HCV RNA,Time,复发,SVR,0,1,2,3,4,5,6,7,转阴时间,转阴时间,治疗过程中病毒清除速率越快，HCV RNA阴性状态下的药物暴露时间也就越长，最终的SVR率就越高,治疗时间,4周,12周,48周,72周,Antonio Craxi EASL 2007,治疗过程中疗效监测的重要意义,SVR是我们追求治疗目标早期应答模式可以预测SVR固定

4、疗程是导致复发的可能原因之一根据不同应答模式采用不同的疗程以提高SVR率,Response Guided Therapy应答指导的治疗（RGT）策略,病例2,患者女性，32岁，91年因剖腹产过程中大出血时输血感染丙肝，治疗前病毒载量为3107拷贝/毫升，基因分型为1型，接受派罗欣4周治疗后病毒载量未2106，当接受派罗欣治疗3个月后转阴，患者再次复诊就下一步治疗征求医生的意见。患者男性，27岁，有吸毒史，半年前因感觉疲劳到医院进行检查确诊丙肝。由于医院的条件有限，医院无法做丙肝病毒定量以及基因分型。接受派罗欣治疗4周后，PCR检测持续阴性。,问题2：,接下来以上两个患者该如何治疗？继续治疗至2

5、4周即可停药继续治疗至36周继续治疗至48周再停药现在就可以停药,基因1型RVR或cEVR患者的RGT策略,12周HCV RNA转阴(RVR和cEVR)是48周获得SVR最基本的预测因子,Marcellin P et al.Hepatology.2007;46:820A.Abstract 1308.,(90/569)16%,(240/569)42%,RVR4周时HCV RNA(),cEVR无RVR，12周时HCV RNA为(),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,68,cEVR,87,90,100,台湾研究中国患者的优化疗程,在基线、第4周、第12周、治

6、疗结束和随访24周各个时间点检测HCV RNA水平，75 kg的患者 1200 mg/天),治疗时间（周）,0,48,24,12,派罗欣180 g+利巴韦林,随访,随访,派罗欣180 g+利巴韦林,12,n=308，基因1型、初治、台湾患者,4,随机分组,Liu CH,et al.Clin Infect Dis.2008;47(10):1260-9.,72,多中心，开放、随机分组、2组平行的临床试验,2006/6 2008/3，5家台湾研究中心参与，93.5%(288/308)为基因1b型患者,所有基因1型中国患者都应该至少维持治疗48周,39,44,0,20,40,60,80,100,RVR

7、,未获得RVR,Liu CH,et al.Clin Infect Dis.2008;47(10):1260-9.,24周治疗组,48周治疗组,98,20,76,16,P0.001,P=0.01,未获得RVR，但获得cVER,P=0.02,病例3,患者男性，3年前确诊丙肝，3个月前开始进行派罗欣治疗，治疗前病毒载量为5107拷贝/毫升，一周前复查病毒载量为3104拷贝/毫升，基因分型显示为1型。,问题3：,接下来该患者最佳的治疗方案是？继续治疗至24周后根据病毒是否转阴决定是否停药继续治疗至48周后无论病毒是否转阴均要停药延长治疗时间至72周直接停药,基因1型pEVR/延迟应答患者的RGT策略,

8、12周HCV RNA未转阴的pEVR/延迟应答患者，SVR率将明显下降,(128/569)22%,pEVR无RVR，12周时HCV RNA下降2.0 log，但仍为(+),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,68,27,pEVR,cEVR,87,90,100,(90/569)16%,(240/569)42%,RVR4周时HCV RNA(),cEVR无RVR，12周时HCV RNA为(),Marcellin P et al.Hepatology.2007;46:820A.Abstract 1308.,Ferenci et al.G1/4RBV 1000/1

9、200 mg,基因1型pEVR/延迟应答延长治疗的研究,48 weeks,72 weeks,48 weeks,72 weeks,48 weeks,72 weeks,RVR,RVR,NR,12,Week,Berg et al.G1 onlyRBV 800 mg,Snchez-Tapias et al.All genotypesRBV 800 mg,Randomisation,48,72,4,0,1.Berg T,et al.Gastroenterology 2006;130:1086 2.Snchez-Tapias J,et al.Gastroenterology 2006;131:451 3.

10、Ferenci P,et al.57th AASLD 2006;Abstract 390,对于pEVR患者延长疗程至72 可以明显提高基因1型患者的SVR,partial EVR=no RVR and 2 log10 drop but HCV RNA 50 IU/mL at week 12*Includes small number(10%)of G4 patients,SVR(%),16%,44%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,n=46 46 31 25 25 16,TeraVic-4 RBV 800 mg/day,33%,46%,Berg et al.R

11、BV 800 mg/day,52%,69%,Ferenci et al.*RBV 1000/1200 mg/day,48 weeks,72 weeks,Snchez-Tapias JM,et al.APASL 2007;Abstract 0-196,基因1型丙肝的RGT治疗策略（小结）,基因1型,RVR或cEVR,48周足疗程,pEVR,无应答,延长疗程,加大剂量或延长疗程,基因2/3型丙肝的RGT治疗策略,基因2/3型患者,Shiffman M,et al.57th AASLD 2006;Abstract 340.,(260/625)42%,(150/625)24%,RVR，LVL4周时HC

12、V RNA(-)，且为低病毒载量(800 000 IU/mL),RVR，HVL4周时HCV RNA(-)，且为高病毒载量(800 000 IU/mL),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,94,88,RVR,HVL,RVR,LVL,90,100,RVR是24周获得SVR最基本的预测因子,141/150,229/260,基因2/3型患者,(215/625)34%,4周时HCV RNA(+),RVR，LVL4周时HCV RNA()，且为低病毒载量(800 000 IU/mL),RVR，HVL4周时HCV RNA()，且为高病毒载量(800 000 IU/mL),SV

13、R率(%),49,0,10,20,30,40,50,60,70,4周时HCV RNA(+),80,94,88,RVR,HVL,RVR,LVL,90,100,4周时HCV RNA(+)，SVR率有明显的下降,105/215,141/150,229/260,(260/625)42%,(150/625)24%,Shiffman M,et al.57th AASLD 2006;Abstract 340.,延长疗程NCORE 2/3研究:未获得RVR的基因2/3型患者,RVR：继续治疗，排除出本组研究,基因2/3型初治患者（n=1500）派罗欣 180g/周+利巴韦林,治疗时间（周）,未获得RVR：继续

14、治疗，排除出本组研究,停止用药,随访24周,派罗欣+利巴韦林继续治疗,若未获得RVR，在第8周时纳入本组研究,未获得RVR患者随机分组,研究目的：在未获得RVR的基因2/3型患者中，延长派罗欣+利巴韦林联合治疗时间，评价其对SVR率的影响。评价更高剂量利巴韦林对RVR和SVR率的影响,0,4,8,12,24,48,未实现RVR的基因2/3患者可以从强化治疗中获益,67,26,67,13,65,76,24,4,n=21 34 30 37,19 29 23 27,NV15942(Hadziyannis):ITT,SVR,Relapse,24W,800 mg,24W,1000/1200 mg,48W

15、,800 mg,48W,1000/1200 mg,RVR=HCV RNA 50 IU/mL at week 4,Willems B,et al.42nd EASL 2007;Abstract 8,0,20,40,60,80,100,Patients(%),派罗欣联合利巴韦林,基因2/3型丙肝的RGT治疗策略（小结）,基因2/3型,RVR,未获得RVR,24周足疗程,延长疗程至48周,无应答或复发患者的再治疗,病例4,患者，男性，45岁，10年前输血感染丙肝，治疗前检查：肝功能112IU/L，HCV RNA 310*6拷贝/毫升，基因分型为基因1型，血常规白细胞、血红蛋白、甲状腺功能均正常。两年

16、前选择了普通干扰素治疗，治疗3个月、6个月时复查HCV RNA，均未见转阴，后改用聚乙二醇干扰素-2b又治疗半年，病毒仍为阳性。宣告治疗失败，但患者及家属仍然希望继续进行抗病毒治疗。,问题4：,对于该患者，下一步可以采用的最佳治疗方案是？聚乙二醇干扰素-2a180ug联合利巴韦林治疗48周聚乙二醇干扰素-2a180ug联合利巴韦林治疗72周聚乙二醇干扰素-2a180ug联合高剂量利巴韦林治疗48周聚乙二醇干扰素-2b联合高剂量利巴韦林治疗48周,派罗欣180 g/周,随访,研究时间（周）,0,48,24,12,36,60,72,随访,270 g,+利巴韦林10001200 mg/天,派罗欣18

17、0 g/周,+利巴韦林10001200mg/天,随访,360 g,+利巴韦林10001200mg/天,派罗欣180 g/周,西班牙研究：高剂量诱导治疗,Diago M,et al.55th AASLD 2004;Abstract 522,n=72,随机分组,对普通干扰素+利巴韦林治疗无应答的患者,西班牙研究：增加派罗欣剂量可提高SVR,对普通干扰素+利巴韦林治疗无应答的患者，增加派罗欣剂量可以提高SVR率,*EVR：在第12周时，HCV RNA 50 IU/mL*SVR：疗程结束后24周，HCV RNA 50 IU/mL,38%,30%,18%,SVR*,派罗欣180g/周+利巴韦林(n=28

18、),派罗欣270g/周+利巴韦林(n=20),派罗欣360g/周+利巴韦林(n=24),46%,35%,21%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,病毒学应答(%),EVR*,Diago M,et al.55th AASLD 2004;Abstract 522,PEG-INF-2b治疗无应答的基因1型患者,治疗时间（周）,0,48,24,12,36,60,72,84,96,随访,+利巴韦林 1000/1200 mg,派罗欣 180 g,随访,+利巴韦林 1000/1200 mg,180 g,随访,+利巴韦林 1000/1200 mg,随访,+利巴韦林 1000/120

19、0 mg,A,B,D,派罗欣,派罗欣180 g,派罗欣180 g,C,Jensen D,et al.58th AASLD 2007;Abstract LB4,随机分组,筛查患者(n=950,2:1:1:2),105个研究中心，n=950，随机分组比例为2:1:1:2，所有患者均为PEG-INF-2b+利巴韦林治疗无应答的病例,REPEAT研究,360 g,360 g,p=0.006，比值比=2.0(95%CI 1.213.31),7%,16%,0%,20%,SVR,360g诱导12周/总疗程72周,360g诱导12周/总疗程48周,52/317,11/156,10%,采用Cochran-Man

20、tel-Haenszel方法检测，根据地区、HCV基因型和组织学分级进行分层,Jensen D,et al.58th AASLD 2007;Abstract LB4,REPEAT研究结果：,延长派罗欣治疗至72周可以显著提高PEG-INF-2b无应答患者的SVR率,病例4：,患者男性，52岁，2002年3月-2003年3月曾因为基因1型丙肝进行普通干扰素联合利巴韦林治疗，治疗结束时丙肝病毒转阴。2003年5月停药随访期间，ALT升高至554，复查HCV RNA 4.5105拷贝/毫升无感染丙肝的高危行为,问题4,对于该患者的诊疗策略如何更合理？丙肝复发，立即再次进行普通干扰素联合利巴韦林抗病毒

21、治疗丙肝复发，立即进行派罗欣联合利巴韦林抗病毒治疗新发丙肝感染，立即进行普通干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗新发丙肝感染，立即进行派罗欣联合利巴韦林抗病毒治疗,问题5：,基于该患者的病情，考虑复发可能，下一步应该首选何种治疗方案？普通干扰素联合利巴韦林治疗48周普通干扰素联合利巴韦林治疗72周派罗欣联合利巴韦林治疗48周派罗欣联合利巴韦林治疗72周或增加派罗欣的剂量,影响丙肝治疗疗效的因素,难治型丙肝的类型,治疗前基础状况男性基因1/4型高病毒载量代谢综合征或胰岛素抵抗肥胖，体重大于85kg伴有肾功能不全/透析者合并感染，如HIV治疗后无应答或复发患者的再治疗,对于难治性丙肝延长治疗时间的研究,随

22、访,联合利巴韦林 1000/1200 mg/天,派罗欣 180 g/周,0,48,24,12,36,60,72,84,96,周,N=107,Kaiser S,et al.Hepatology 2008;48(4,Suppl);1140A,Kaiser研究,对复发的患者派罗欣治疗72周，50%的患者可以实现SVR,50%的患者可以实现SVR,0,100,Patients with undetectableHCV RNA(%),60,Treatment week,80,40,20,27,4,29/107,43,12,46/107,92,24,98/107,79,72(EOT),85/107,50,

23、96(SVR),54/107,n=,Kaiser S,et al.Hepatology 2008;48(4,Suppl);1140A,合并多种基线阴性预测因子进行的前导性研究,*1 patient randomized to pegIFN alfa-2a 180 g/wk+RBV 1200 mg/day never received study medication.,初次治疗的基因1型患者，HCV RNA 800,000 IU/mL,体重 85 kg(N=188)*,PegIFN alfa-2a 180 g/wk+RBV 1200 mg/day(n=46),PegIFN alfa-2a 18

24、0 g/wk+RBV 1600 mg/day(n=47),PegIFN alfa-2a 270 g/wk+RBV 1600 mg/day(n=47),周 48,PegIFN alfa-2a 270 g/wk+RBV 1200 mg/day(n=47),随访,周 72,对于难治性丙肝的强化治疗,Fried M,et al.AASLD 2006.Abstract 335.,强化治疗过程中的病毒学反应,All treated;HCV RNA negative:50 copies/mLMissing=failure.,Fried MW,et al.Hepatology.In press.,强化治疗后，

25、复发率得以降低,Fried MW,et al.Hepatology.In press.,复发率PegIFN 180 g/wk+RBV 1200 mg/day:40%PegIFN 270 g/wk+RBV 1200 mg/day:42%PegIFN 180 g/wk+RBV 1600 mg/day:46%PegIFN 270 g/wk+RBV 1600 mg/day:19%,更精确的预测治疗转归，使患者有信心坚持疗程,疗程中根据预测因子，更有针对性的开展个体化治疗,对难治型患者采取相应的强化治疗方案,结论：RGT策略有助于优化治疗，获得更好的疗效,提高总体SVR率,结论：目前的RGT治疗原则已经非常完善,G1/4,G2/3,48周疗程,24周疗程,48周疗程,48周疗程,72周疗程,48疗程,停止治疗,停止治疗,RVR,cEVR,pEVR,非EVR,对于难治型慢性丙肝的治疗，通过加大诱导剂量或者延长疗程均呈现相对满意SVR率,谢 谢!,