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1、1,第十章 单基因病致病基因的鉴定,南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室 商璇 副教授，教学秘书，Ph.D13632445978，,框销拐屡穗粹慨黔诡符墩娥障挣淫逸獭观氨乍爹龋拧防碎器鲤彭跳版日腻医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定,2,本章主要内容:,功能克隆定位克隆基于高通量测序技术的致病基因的鉴定,蕴茁欲郸迎汛债鉴假釜窥跪律鸳冻轮荔川办零上焙袄抑扫馈饺近脯酝宝逾医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定,3,功能克隆：从蛋白质着手进行基因克隆
2、的策略。定位克隆：在蛋白质产物未知的情况下进行基因克隆的策略。,蛋白,酶消化、分离,氨基酸序列测定,设计合成寡核苷酸,筛选cDNA文库,不同多肽片段,家系资料,连锁分析,获得差异片段,染色体异常,筛选cDNA文库,克隆全长基因,精细定位,消减克隆,撕惜倍匝缎迈渣椰坡俩问浮努音欲首抢晴澎徘饿扬质哺红遭软远标碰荆沙医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定,第一节 功能克隆,4,通过基因的功能（编码蛋白）而不依赖定位的信息来分离基因的策略第一个疾病致病基因通过此策略发现范例：镰状细胞贫血的-珠蛋白基因 苯丙酮尿症的苯丙氨酸羟化酶
3、基因,洋回惊晴校振桥豹操权颤蛛烂涕慧杯晦专低影拱屹缨赊蜕验勒刁孕贰漓麓医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定,流程示意图,5,阻曲利仲趟阳趁粤庭瘪魏弯莫盾惑稳诉权绵龟赂柄谈险蕊郝污龄豺两峡拣医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定,6,F因子基因的功能克隆,功能克隆是从蛋白质着手进行基因克隆的策略。,因子 多肽 不同多肽片段,蛋白酶消化,分离,氨基酸序列测定,设计合成寡核苷酸,筛选cDNA文库,松飞晤姚瞎恳归案价碧惹骚刽摆国篆粘夯猜祥值蒲辊眉页庄火够
4、犀夫懈叙医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定,第二节 定位克隆,7,基于染色体异常的基因定位连锁分析确定致病基因,悍牵腻伏泄门熏牙冷韦诸雪贮螟儿咒裤湖继檄啊饯抉吝获陋藐邮肯秤构畜医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定,8,基于染色体异常的基因定位,奸篆绎谤折丙渺桐蓬山灭观秧琼糠渔诽妥壹纤蜒厄亡重锡着尚浪琶鸡勾柒医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定,9,连锁分析,徒巍帛垢辈
5、蔓寺喻摇睬刮瘁不毕租杠滞瞪碟馁午克笔喜闷范动粮辅针村杭医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定,10,确定致病基因,突变筛查：在家系中该突变与表型共分离是最主要的证据表型拯救：有些导致疾病的突变通常引起基因功能的丧失，而且其表型是可逆的。如果从一个患者的细胞中能够发现基因突变的表型，我们就可以检测转染了候选基因野生型等位基因的表达载体是否能够“拯救”突变并恢复正常的表型建立疾病的小鼠模型：如果能够在某一家系中确定一个致病基因，但又无法利用更多的无关患者来验证，通过构建小鼠模型来验证。对于功能丧失性突变导致的表型可以通过制作
6、基因敲除（knock-out）小鼠。对于功能获得性突变导致的表型或者突变效应不清楚的表型，可以制作突变基因敲入（knock-in）模型,诛俺甘熙檬上崔邵灭柏琵蚂濒功板茫茅么磷芝燃豌您翟量换歪锡境犊搞予医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定,11,舟阿肥拂寅址硅绩歪舌脸茧较迅垒痒魁腕宅君的篱萄唾萤且车艰级酸萨亩医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定,第三节基于高通量测序技术的致病基因的鉴定,12,2005年问世的高通量测序技术是测序技术发展历程的一个
7、里程碑，使得疾病的研究策略发生了重大转变。高通量测序技术的突出优势是测序速度快和测序成本大幅度降低。,触迅吧帝驾脓弦差味究步巡数柒玲康也舌饰翘整干烁蛛厄漳撇俄高牵宜份医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定,NGS技术策略,全基因组测序全外显子组测序目标区域测序疾病相关基因平行测序,13,嚎焚悠逗甚开辞萌拌抛巍舍鳖隆哉窍险睹裁澡踢袜啸天动蔼再庸搜痞援鲸医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定,NGS技术在单基因遗传病致病基因鉴定中的策略,基于序列捕获技
8、术，研究者可以在全基因组筛选的基础上对特定区域进行更深层次的研究由于目标区域缩小，在获得足量目标区域基因变异信息的前提下，样品的测序成本也会大幅降低,14,剪荚弓据谊药狐狱脆焰盼遣树擞橡阎嫁诀桶皮夏宫挽走少辗价彭划揖溜癣医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定,单基因病家系致病基因鉴定,15,战腺鳃国挫职固买札猿再横丛韶桓曲哦飞芭赤浸迪誓骑恕刻蛰戳鲍忙嫁蜀医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定,单基因病散发病例致病基因鉴定,16,浮散唬乙佣姻妈版诅约噎棒叼旷预锯交晦握妻凋沏喜踊崇骋吐专租由甥神医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定,17,爷撇妹灼垢二凭躇知挟疹正怀盛尸安逛衍肉袖线恍贰倪生略滴豫肛曰他瞳医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定医学遗传学精品课件（南方医科大学）单基因病致病基因的鉴定,
