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1、帕金森病的非运动症状抑郁的治疗,上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科,陈生弟,帕金森病的非运动症状,帕金森病非运动症状,只是在最近的10年神经科医生才开始关注临床非运动症状,抑郁惊恐发作,疼痛综合征,其他非运动症状,帕金森病非运动症状,睡眠障碍,帕金森病,精神症状,自主症状,肠道症状,痴呆,泌尿症状,幻觉,体位性低血压,嗅觉损害,体温异常,帕金森病长期跟踪研究悉尼多中心研究(Hely et al,2005),一项溴隐亭与低剂量L-Dopa对比的研究中，经过15-18年，剩余52个患者多见的左旋多巴抵抗症状有：*认知功能下降84%*痴呆48%*幻觉50%*抑郁50%*跌倒81%*窒息50%*体位
2、性低血压35%*尿失禁 41%(40%是家庭护理),情绪障碍快感缺乏，冷漠焦虑抑郁认知障碍执行障碍痴呆精神症状综合动作障碍多巴调节失调综合征(hedonistic homeostatic dysregulation)punding,PD的神经精神特性,自主功能常见的症状(%),Witjas T et al.,Neuroloy 2002;59:408-413,运动异常夜间运动不能，震颤“关”期肌张力障碍RLS/PLMS睡眠结构异常破裂？睡眠效率下降慢波睡眠减少REM睡眠下降RBD？呼吸系统异常,PD的睡眠障碍-潜在原因,自主功能紊乱直立性低血压泌尿和性功能障碍便秘PD的感官症状-未知的运动症状与
3、“关”期症状波动有关（“关”期肌张力障碍相关疼痛）在“关”期觉察到的一种多巴胺缺乏引起的疼痛,PD的自主功能紊乱,早期帕金森病-神经系统症状,抑郁 50%睡眠障碍30-50%痴呆 10%在疾病晚期阶段精神异常 20%药物导致(DLB?),帕金森病和抑郁,常见的烦躁易激惹悲伤悲观Suizidal thoughts？,罕见的负罪感惩罚感 失败感妄想Suizidal action？,流行病学比例(4-70%),Lemke&Reiff 2001,抑郁症状在帕金森病中的发生率大约40%帕金森病在病程中有抑郁5%的抑郁症状发生在帕金森病运动症状出现前或运动症状出现的一年之内；帕金森病抑郁患病率47%，发病
4、率1.9%38%病人合并焦虑。,PD抑郁症状发生率,门诊帕金森病患者伴发抑郁比例高达47-57%-抑郁在帕金森病患者中较常见-年纪轻，疾病严重，病程长的PD患者更易伴发抑 郁,PD患者伴发抑郁症状,L.Yap,et al.Movement Disorders.2006(suppl13):s103,与抑郁关系最密切的神经递质是5-HT（5羟色胺）物质，它产生于脑干中缝核。有抑郁PD病人的CSF中，5HT代谢产物5羟吲哚乙酸（5HIAA）减低，多巴胺代谢产物高香草酸（HVA）和去甲肾上腺素（NE）代谢产物3-甲氧基4-羟基苯乙二醇（MHPG）减少；病理上，中缝核氨基酸脱羧作用减低。额叶眶面及尾状核
5、（DA，5HT向新皮层投射经路）代谢下降，PD合并抑郁主要是内源性的。,PD伴发抑郁：神经递质改变,“关期“非运动并发症,抑郁,左旋多巴血浆水平,左旋多巴摄取,Time of day,多巴胺能终端密度,帕金森病病程,ON,OFF,Modified from Scholz and Oertel,1992;Deuschl,2002:Oertel and Fahn,2003,无抑郁,Maricle et al.,Neurology,1995,抑郁,晚期PD中L-DOPA 对于情绪和焦虑的影响,抑郁对生活质量的影响：与健康相关的生活质量，是指病人对疾病造成的影响的自我评估，对生活中自认为重要部分的满意
6、程度，更注重反映患者自身的观点。有学者研究发现：影响帕金森病人生活质量最大的因素为日常生活能力（UPDRRS）及抑郁的程度。,抑郁症状对PD病人的影响,帕金森病伴发抑郁的诊治,帕金森病人有抑郁症状，绝大多数为轻至中等程度抑郁，且经规范治疗症状改善较快、较好；少数病人有自杀倾向及行为；抑郁症状与PD运动症状不相平行，也有学者持不同观点；帕金森病抑郁症状可以是间发的，与正常的心境呈周期样改变；？不典型的抑郁与焦虑相合并，因此需同时抗焦虑治疗；有帕金森病合并抑郁的亚型缺乏遗传学支持。？,PD抑郁症状的特点,CCMD3标准：心境项低落为主要特征，且持续至少2周，且社会功能受损，给本人造成痛苦或不良后果
7、，排除其他躯体或精神疾病。至少有下列症状中的4项 对日常生活丧失兴趣，无愉快感；精力明显减退疲乏感；精神运动性迟滞或者激越；自我评价过低，自责，或有内疚感；联想困难，自觉思考能力显著下降失眠、早醒或睡眠过多。食欲下降，体重明显减轻性欲减退反复出现想死念头，或者有自杀自伤行为,抑郁的诊断标准,PD 抑郁的治疗,剂末抑郁-左旋多巴-多巴胺受体激动剂,独立波动？抑郁-多巴胺能药物-三环类药物-吗氯贝胺-米氮平-SSRI-瑞波西汀,普拉克索对PD伴发抑郁的疗效,动物模型显示普拉克索具有抗抑郁特性,适合剂量普拉克索在齿类动物显示抗抑郁抗焦虑anti anhedonic 特性,普拉克索抑制成年大鼠的超声发
8、音？ED 50=0.09 mg/kg s.c.Nota Bene:这项测试不依赖运动行为 在这项测试中，只有D2受体被激活D2 拮抗剂、部分激动剂或者D1 受体激动剂没有显示出作用,Bartoszyk et al.,Life Sci 1998;62:649-663,动物模型显示普拉克索具有抗抑郁特性,普拉克索对超声发音的抑制作用,Bartoszyk et al.,Life Sci 1998;62:649-663,普拉克索的Anti-anhedonic和抗抑郁特性,普拉克索(0.1 1 mg/kg p.o.daily)在慢性轻度压力鼠模型的作用与传统抗抑郁药比较起效更快显示普拉克索可有快速ant
9、i-anhedonic和抗抑郁效果,Willner et al.,Psychopharmacology 1994;115:454-462,普拉克索在慢性轻度压力模型的快速起效,Willner et al.,Psychopharmacology 1994;115:454-462,与基线相比，使用普拉克索治疗一周后，应激动物的蔗糖摄取增加；治疗二周后，在治疗与未治疗动物中存在明显差异。,普拉克索 0.02-0.6 mg/kg p.o在固定间隔调节鼠操作性行为的表现反映普拉克索的anti-anhedonic 和抗抑郁作用。普拉克索在低应答对照动物中显著增加操作性行为，而在高应答组同样的剂量则不会引起
10、改变。？在12小时的观察期内，普拉克索增加夜间活动，且呈剂量相关性(0.6 40 mg/kg p.o.),Lehr,Psychopharmacology 2002;163:495-500,普拉克索的Anti-anhedonic和抗抑郁特性,普拉克索在大鼠模型中的抗抑郁特性,普拉克索(0.3和1.0 mg/kg s.c.)在大鼠强迫游泳试验中表现出抗抑郁样作用。SSRIs类药物，如 舍曲林、西酞普兰、氟西汀在强迫游泳实验中没有作用，但能够加强普拉克索的抗抑郁样作用。在普拉克索和抗抑郁药（丙咪嗪、阿米替林）的联合治疗中诱发出比单药治疗更强的作用。,1Maj et al.,J Neural Tran
11、sm 1997;104:525-5332Maj,Rogoz,Pol J Pharmacol 1999;51:471-475,大鼠和人相对应的药代和药效学参数,普拉克索对于鼠运动行为的有效剂量为 mg/kg 在纹状体损害的鼠中ED50 为0.4 mg/kg。同样的剂量也观察到有抗抑郁作用。大鼠口服普拉克索0.5 mg/kg，平均稳态血药浓度为5.4 ng/ml，与人口服普拉克索 的血药浓度5.8 ng/ml 相似。(Wright et al,1997),Wright CE et al.Clin Pharmacol 1997;37:520-525,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60
12、%,70%,80%,普拉克索对MDD？的效果,Corrigan MH et al.Depression and Anxiety 2000,11:58-65,Responder*,*Patients with CGI-SI Score 2 or less Duration of treatment:8 weeks,双盲，多中心，随机研究(n=174),weeks,PlaceboPramipexole 0.26 mgPramipexole 0.70 mgPramipexole 3.50 mgFluoxetine 20 mg,*vs placebo:p 0,05,Washout,Corrigan M
13、H et al.,Depression and Anxiety 2000,11:58-65,*,普拉克索对MDD的效果,Prospective observational cohort study(n=657),Depression(SPES*),0,50,100,150,200,250,300,350,400,轻微,中度,严重,无,基线,普拉克索平均剂量1.05mg/d治疗9周,*SPES:Short Parkinsons Evaluation Scale Reichmann H.et al.CNS Drugs 2003;17:965-973,病例数,普拉克索对PD病人伴发抑郁症状的疗效,普
14、拉克索对PD病人的抗anhedonic疗效,*SHAPS-D:Snaith-Hamilton-Pleasure-Scale Reichmann H.et al.CNS Drugs 2003;17:965-973,Maximum pleasure,SHAPS-D*Score,Total anhedonia,6.52,2.98,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,baseline,after 9 weeks pramipexole mean dose 1.05mg/d,p0.0001,Prospective observational cohort study(n
15、=135),一项治疗顽固双向抑郁的研究证据,p0.05,Ham-D responder*(%),*50%reduction in HAM-D,Goldberg,et al.Am J Psychiatry 2004;161:564-566,Goldberg,et al.Am J Psychiatry 2004;161:564-566,p0.05,Clinical Global Impression Severity Score(0-7),一项治疗顽固双向抑郁的研究证据,普拉克索与舍曲林对PD病人抑郁症状的疗效的随机比较,PPXSER性别(M/F)17/1618/16年龄(y)64.7+8.3 6
16、8.0+6.5PD病程(y)5.8+3.5 4.3+2.9UPDRS III27.2+12.027.0+10.9L-Dopa(mg/day)482+216 429+182HAMD Score19.7+3.5 21.3+4.5,71 screened,67 enrolled,PPX33,SER34,32,27,Completed12 weeks,1 Lost follow up,1 Lost follow up5 adverse events1 protocol violation,Barone,2004.,普拉克索3 个病人4 个不良事件腹痛运动障碍甲减恶心严重副作用:0因副作用退出:0,舍曲
17、林8 个病人11 个不良事件腹痛、焦虑衰弱,腹泻流感,恶心2心悸,震颤眩晕严重副作用:0因副作用退出:5 个病人,Barone,2004.,副作用：普拉克索与舍曲林治疗PD病人抑郁症状,Barone,P,in prep,HAM-D 17,1.05mg/d 3.15 mg/d,50 mg/d,randomized,single blind,group comparison(N=67),普拉克索与舍曲林治疗PD病人抑郁症状,Ham-D remitters*(%),*8 HAM-D score,Barone,P,in prep,1.05mg/d 3.15 mg/d,50 mg/d,randomize
18、d,single blind,group comparison(N=67),普拉克索与舍曲林治疗PD病人抑郁症状,Ham-D responders*(%),*50%reduction in HAM-D 17,Barone,P,in prep,Randomized,single blind,group comparison(N=67),1.05mg/d 3.15 mg/d,50 mg/d,普拉克索与舍曲林治疗PD病人抑郁症状,P=0.0064,P=0.1973,Remitters:8 HAMD score at end of treatment,Barone,2004.,普拉克索与舍曲林治疗PD病人抑郁症状的一项试点研究(N=67),PD运动症状Motor Symp.,延迟疾病进展Delay Progression,预防运动障碍Prevent Dyskinasia,神经保护特性Neuro Protection,情绪和抑郁症状Depressive Symptom,帕金森病治疗目的,谢 谢！,
