【教学课件】选修课 药事管理 新药评价与新药管理.ppt

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1、1,新药评价与新药管理,董 志 2005.4.,2,药物是人类与疾病作斗争的工具，随着科学技术的发展和进步，药学事业也在不断地发展，获得了许多的高效低毒的药物，从而有效地保护了人类健康地参与各项生产和社会活动,3,目前，在世界上，有许多国家，包括我国，颁布了药品管理法，对新药的审批，药品的不良反应监测和药品的淘汰均有明确的规定，并由药品管理部门和卫生行政部门制定了实施的法规和技术方面的标准和指导原则,4,第一节 新药管理法制化的发展,（一）古代的新药评价（管理）中国药学史料 作者:我国著名的 薛愚 教授 在书中,薛教授详细论述了中国的药物发展史,5,在“药物的萌芽”一节 薛教授指出：“药物是人

2、类在劳动生产中与疾病作斗争而萌芽的，是与物质生活联系在一起的，是凭着人类的“本能”而选择必需的物质医治各种疾病而产生的”,6,“在渔猎时代，不食草木，而食鱼和动物，故当时病者选择的药物以动物为主。我国最早纪录有医药的古籍山海经一书，其中所用药物也以动物较多，内外科病多用动物药医治。故原始药物始於动物而不是植物，是有科学根据的”,7,“由于人类的增殖，鸟兽鱼之类不敷食用，则尝试草木类（果实、核仁、根茎类）之可食者。草木多毒，故传说神农尝百草，一日而遇七十毒。在毒药发现之后从而有了解毒之药。治病之药也由尝试而得，如泻下，呕吐，发汗等药逐渐出现了”,8,另外又说:“人类社会不断发展前进，由渔猎而畜牧

3、而农业。到了农业时代，民多食粮，遇毒则渐少，尝草木治病的知识渐增，寻草木而治病者日多，多中得一，积少成多，代代相传，本草而生。由此可知人类在生产劳动中为了生存和疾病斗争，从自然界选择了治病的药物”,9,薛教授的论述概括了从原始社会以来古代人们觅药疗病的基本概况 它说明:1、药物来源随人类食物来源的变化与发展而变化发展 2、药物是广大劳动人民在劳动生产中与疾病作斗争而产生的 3、是靠劳动人民自己尝试而得的,10,我国古代曾经创造过辉煌的药物学成就 世界上最早一部本草书是我国的神 农本草经 世界上最早一部药典是我国的唐新修本草 世界上最早的法医学著作是宋代的洗冤录，其中有很多毒物学和解毒药的记载,

4、11,明代 李 时 珍 的本草纲目是当时世界上最伟大的一部药物学巨著，流传世界各国，泽及后代,12,从新药评价的角度来看 在方法学上，基本上是靠人体尝试这一种主要途径取得的 因为在当时，还没有建立实验医学，医药学知识只能靠人体的直接观察来得到，这就有很大的局限性,13,国外的情况也和我国一样，从古希腊时代到上个世纪，新药的评价方法基本上是靠人体尝试，由经验积累而得,14,从19世纪开始，随着有机化学，植物化学和生理学、生物化学、病理学等基础医学的发展，对药物作用的认识在不断地提高和深化,15,最突出的例子 德国药师Serturner 1803年从阿片中提取了纯吗啡，这是人类 第一个 从天然产品

5、中分离和结晶得到的有效药物 1802年从金鸡纳树皮中提取到纯奎宁,16,19世纪的后期，德国较发达的染料工业就开始考虑新药的合成与对现有药物分子的结构改造，并取得了一定的成绩 例如：Morton 成功地试用乙醚麻醉 Lister成功地采用了防腐消毒剂 Ehrlich发明“606”治疗梅毒等都为人类主动寻找并设计合成新药创出了路子,17,其中有些新药评价已经开始应用实验治疗学的手段，先在染病的实验动物模型上进行药效学试验后才上临床人体试验 虽然说当时的工作总的还很初步，但比古代完全靠经验尝试无疑是跨出了很大的一步,18,(二）廿世纪上半叶的新药评价 上个世纪上半叶是新药发展空前迅速的时期，尤其是

6、第二次世界大战前后15年间，也就是廿世纪30年代到50年代这30年间发展更快 现在临床上的常用药物中大部分都是那一时期研制问世的,19,如:磺胺类药物 抗生素 抗微生物和抗寄生虫药物 抗精神失常药物 抗高血压药物 抗心律失常药 抗心绞痛药 抗肿瘤药,20,降血脂药 利尿药 巯基解毒药 螯合剂等 在那个时期都取得了重大的进展,21,分析当时所以有这样大的突破，原因很多。有远因，亦有近因 1、从远因来看，这与本世纪以来整个科学技术水平的提高分不开，尤其是与医学科学技术水平和化学科学水平的提高分不开,22,（1）在医学方面，生理学，生物化学，病理学，药理学，微生物学等的发展奠定了实验医学的基础（2）

7、有机化学，分析化学和植物化学的成熟为药物化学的发展作了准备 这两方面的成就都为新药研究工作的发展铺平了道路,23,2、从近因来看也是多方面的：例如：（1）实验药理学方法系统地用於药物的筛选，使筛选工作能比较迅速，有效地发现新药（2）实验病理学成功地建立了不少病理模型，为实验治疗学打下了基础,24,(3)磺胺药，抗生素的相继出现，再加上第二次世界大战期间各国传染病和寄生虫病的流行，促进了化学治疗学的发展（4）化学合成工作者和药理工作者加强了合作，使药物的合成和设计更好地为寻找新药服务，推动了化学药理学的发展,25,（5）第二次世界大战以后西方各主要国家实验设备大量更新，科研投资大幅度增加，很多国

8、家在主要制药工业机构和药厂配备了高级科学家，开展了大量寻找和评价新药的工作，等等 以上因素的综合，促成了新药事业的高速发展,26,（三）几起重大的药害事件的回顾 在新药事业高速发展的当时，药政管理存在很多问题，并不十分严格 很多新药经简单的动物实验，看到一定的药效，毒性不大就上临床 例如：,27,1、氯丙嗪在临床试用前就没有做过几项毒性指标 2、治疗重症肌无力的药物酶抑宁几乎没有做过什么毒性试验就在临床应用了 3、口服降血糖药甲磺丁脲人体应用的报道和小白鼠的急性毒性试验资料发表在同一期杂志上,28,从有利的方面讲：由于临床试用方便 发现新药的机会就多 研究周期就短 成功率高 研制新药的积极性也

9、高 当时，新药研究的形势确实喜人,29,从不利的方面讲：由于临床试用仓促 事故也随之出现较多 很多新药的毒性不断地在临床应用中表现出来 有些药物经常在用了好几年以后才发现它的严重毒性和副作用，问题暴露的时候已有相当多的人数波及了,30,下面举几个药害事件的例子：（1）第一次世界大战期间广泛地用含砷化合物治疗梅毒螺旋体感染，死了很多人（2）氯仿用于妊娠后期的分娩，由于肝脏的毒性，死了不少妇女,31,（3）2，4二硝基酚用作抗肥胖剂，出现了白内障和视力障碍，骨髓抑制死亡177人（4）1937年，美国用二甘醇做溶剂制成一种磺胺药的制剂，作外用药，有很大的毒性，广泛使用后，死了100多人,32,（5）

10、50年代初，法国出售一各有机锡的胶囊剂，叫做Stalinon,主要用于治疗痈疖和其它葡萄球菌性皮肤感染，骨髓炎，炭疽和粉刺等。在没有充分地做毒性试验的情况下，用于临床，在很短的时间内就有上千人服用，结果造成217人中毒，102人死亡 事后不久，实验证明主要是中枢神经系统的毒性,33,(6)反应停事件 Thalidomide是第一个被确定为致畸的药物。孕妇于末次月经后6-8W期间，只要服用200mg,就会引起胎儿畸形。主要表现是四肢,面部的肌肉和骨骼畸形(短肢、小肢、无肢)等,34,反应停是一种安眠药，因动物实验口服给药测不到致死量，过量也不昏迷，所以被认为是安全的，因而可以不经医生处方而直接在

11、药店销售,35,年西德首先发现当时称为“海豹胎”。据西德卫生行政部门统计，反应停造成万多畸形儿，其中有五千名存活，名需装人肢体 英国有名婴儿出身，名死亡,36,英、法两国在当年即停止该药的出售 日本到年月才禁止使用，故年至年又多出生名畸形儿,37,而美国却没有受害 因美国从年起就强调上市新药的安全性，对一些产家多次申请生产都没有受理,38,（）斯蒙事件 在年代后期，在日本相继出现许多Smon症病人，症状最初是腹痛，而后相继出现神经障碍和运动麻痹等 后来搞清楚此病是用抗肠道感染的药物氟碘喹的制剂所致。年月全日本停用此药，Smon症的发病率急剧下降为零 此症共有患者多人，多人死亡,39,（四）采用

12、法律手段对研究新药严格管理 Thalidomide事件的爆发促使世界各主要大国加强对新药研制的管理 虽然由于美国新药审批工作的延缓，Thalidomide的惨祸没有殃及美国，但美国却是对该事件反映最敏感的国家,40,年美国再次修订了它的药品管理法令 美国新药人体试用和生产的审批权限属于食品及药品管理局（FDA，Food and Drug Administration）,41,美国曾在年，年和年三次修订药品管理的法令 年代的Thalidomide事件以后，美的新药评审一下子走向极端，竭力强调对新药要严格管理。其基本精神充分反映在年修订的美国第三个药品管理法令中 这个法令，就是著名的Kefauve

13、r Harris 修正草案，是一个十分严密而繁琐的法令,42,仅“新药临床试验申请书”中规定的文件就有十四个大项，而且每一项都有具体的细则。各种各样的保证书，说明书，人事档案三类就有一大堆，毒性试验的要求也越来越多，很多药物审批都没有通过，结果使新上市的新药数量大幅度下降,43,由于FDA的严格管理，学术界对此是很有意见，是很不满意的,44,年美国著名学者May等指出：“由于新药上市数少，就延长了研究的周期，使很多药物停留在临床试用阶段，进而影响了更多药物进入临床。结果使很多美国首创的新药流到国外去临床试用，试用后就在外国注册。这种情况年代以前是没有的，但在年代以后是明显的。”,45,这种情况

14、当然也会影响美国新药研制事业的学术地位和经济效益 1976年，有位叫Defelice的学者埋怨药物管理局说：“对药物评价工作自由程度与药物的发现是平行的。过度地妨碍人体实验的任何组织系统都会减少药物的发现。很多药物的作用是首先在人体上发现的，而且现在还继续如此。没有做临床评价的特权就不会有进展。”,46,又说：“那么，首先看看食品和药品管理局吧：我不了解为什么要让食品及药品管理局（FDA）来管理新药寻找工作。从法律上与历史上都不应该由它来管理。因为它的任务不是发现新药，而是保护公众。只要稍有一点不可避免的副作用也就成为临床试用的限制了”,47,同时，还有许多专家学者也指出，目前各国为了无限制地

15、做毒性试验，研究经费大量增加，到80年代初，在美国开发一个新药的平均费已达六千多万美元，目前已达到 3-4亿美元,48,60年代以来的新药评价工作的特点，除了药政管理趋于严格以外，医学科学技术的发展对新药的开发的推动也是一个重要的因素,49,首先是临床药理学突起 其次是药代动力学的发展 药品特殊毒理学的发展 同时，在新药的药学评价，药效评价和一般毒性评价方面，60年代以来在技术上都有了较大的进展 很多工作做到了标准化、规范化、系列化,50,在这些技术条件的基础上，WHO和各主要大国自60年代以来都先后制订了“新药评价技术指导原则”，对新药评价的技术要求提出了明确的规定,51,美国FDA1978

16、年后提出了研制新药的非临床安全性实验研究规范（GLP）即Good Laboratory Practice。1979年获得美国国会通过而生效。凡不符合GLP的新药报批材料，FDA可不予受理,52,同样的原则后来在临床评价工作，药品生产和药房制剂工作中也提了出来 FDA的规定逐渐被其它国家所接受，使新药评价工作在技术操作的质量保证上也更符合要求了,53,从以上的回顾中可以看出，60年代以来各国药政管理渐趋严格要求，除主要为防止药物事故外，新药评价技术水平的提高，各方面技术条件的成熟也是重要的基础 但是大多数国家的管理没有美国那么严格,54,（五）我国的新药管理工作 60年代以后，正当各国新药的创制

17、在技术上发展较快的时期，我国的新药评价在研究的水平上都没有很大的提高，几乎停顿了十多年 到1978年，国家开始拨乱反正，百废待兴。相继颁布了实施了一系列的有关新药研制的法规和办法,55,1、1978年，国务院批准了卫生部颁发的药政管理条例（试行）。对新药的临床鉴定和审批作了明确的规定 2、1979年，卫生部和国家医药管理局颁发新药管理办法（试行）。对新药的研制、临床试用、鉴定、审批和生产等管理工作提出了原则性的规定。这是我国对新药评价工作进行正式立法管理的开始,56,3、1984年，人大常委会通过并颁布了中华人民共和国药品管理法，规定了新药的定义和审批原则 4、1985年，卫生部颁布了新药审批

18、办法，随同办法，以七个附件的形式，发布了各种申请表、申报资料项目和技术要求。同时还发布了新生物制品审批办法及四个附件,57,5、1999312，国家药品监督管理局发布了新的新药审批办法，5月1日起施行 6、新药品管理法颁布，12月1日运行 7、药品注册管理办法（试行）于2002年10月15日经国家药品监督管理局局务会议审议通过。本办法自2002年12月1日起施行,58,我国的新药管理工作向现代化的规范化的方面又迈出了重要的一步 我国的药政管理部门已从卫生部分离成立了国家药品食品监督管理局（SFDA，Sino Food and Drug Adminstration），颁布一系列的补充规定和办法，

19、基本上健全了我国新药评价的法律性文件，为新药的研究和开发奠定了良好的基础,59,第二节药品注册管理办法简介（一）新药的定义 我国的新药的定义是从法律的形式定义的 药品管理法规定：“新药系指我国未生产过的药品。已生产过的药品，凡增加新的适应症，改变给药途径和制剂的，亦属新药管理范围”,60,这个定义是比较全面的，函盖的范围很广，主要包括：1、国内外均未生产过的创新药 2、国外已有而我国未生产过的仿制药 3、由已生产过的原料药配伍的新处方药物 4、已生产过的药品，增加新的适应症；已生产过的药品，改变给药途径和剂型,61,（二）对新药进行分类管理 从法定的新药的定义可以看出，新药的范围很广，类别很多

20、，我国对新药的管理采取的是分类监督管理的办法，其主要的目的是为了保证新药的质量，同时又能提高新药的投入和产出效率,62,我国新药分类所遵循的原则是：（1）质量第一的原则这是新药分类管理的首要原则 例如：创新药的质量特性还没有被人们所认识，掌握，有很多的问题需要研究 仿制药的质量特性，国外由于已进行了大量的研究，有很多的药学、药效、毒理等资料可以借鉴 于是，对这两者的研究要求有所区别，进行分类管理,63,（2）从实际出发的原则我国新药管理的分类是从我国医药的实际出发的 中医中药是我国宝贵的遗产，中药在我国的药品生产和销售中占了相当大的比重，绝大多数已使用多年，因而中西药品的分类办法有所不同,64

21、,（3）促进研制新药的原则 分类管理有利于将有限的人财物合理投入各类新药研制，可以促进创制更多的新药，并可以保证新药的质量,65,例如：不同类别的新药所要求的主要药学、主要药效学、毒理学的实验项目是不一样的，也不可能要求所有的类别的新药申报的资料完全一致 国外已有的，可以跟椐情况少做或不做，这样，既可以缩短研制的周期，又可以减少投入，而又能保证质量,66,（4）区别对待的原则新药的种类不同，规定申报的资料、审批的程序、审批权限和保护的时间均有所不同，有所区别,67,（三）药品注册的申请 1、药品注册申请包括：新药申请 已有国家标准药品的申请 和进口药品申请及其补充申请,68,境内申请人按照新药

22、申请、已有国家标准药品的申请办理，境外申请人按照进口药品申请办理,69,2、新药申请，是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请 已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理,70,3、已有国家标准药品的申请，是指生产已经由国家药品监督管理局颁布的正式标准的药品注册申请,71,4、进口药品申请，是指在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请,72,5、补充申请，是指新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请,73,6、审批过程中的药品注册申请、已批准的临床研究申请需进行相应变更的，以及新药技术转让、进口药品分包装、药品试行标准转正，按补

23、充申请办理,74,（四）药品名称 50年代以来，新药的创制突飞猛进，大批的新药上市，由于没有统一的规定，很多国家的药品名称都出现了混乱的现象，引起了许多问题,75,例如：同物异名，同名异物，有的同一种药品有上百种药名，从而引起了许多的混乱。给医生的处方、药师的配方和患者的使用造成了相当大的困难，发生了许多的差错事故，因而引起了社会和政府的卫生行政部门的高度重视和极大关注,76,世界上很多药品生产大国自60年代以来逐渐新药的命名列为政府药品行政部门审批新药的内容之一。WHO也将药品的名称管理作为药品质量管理的内容,77,我国药典委员会专门设立了药品名称小组，制定了药品命名的原则规定。同时在新药审

24、批和药品整顿中均将药品名称作为重要内容,78,1、药品命名的原则WHO的药名专家委员会对药品的命名提出了两个主要原则：（1）药品名称应读音清晰易辨，全词不宜过长，并应避免与目前已使用的名称相似（2）属于同一类的药物，其名称应力求用适当的方法使之显示这一关系 凡是易令患者从解剖学、生理学、病理学和治疗学角度猜测药效的名称，应该尽力避免采用,79,我国的药典委员会和原新药审批办法对药品命名的原则规定：药品的名称包括三种，即中文名，汉语拼音名、拉丁名三种名称 药品的名称应该明确、简短、科学，不用代号，政治性名词，容易混淆或夸大疗效的名称,80,凡国内其它系统亦采用的名称，能统一的尽量一致，与WHO拟

25、定的“国际非专利药名”能统一的，尽量采用统一的拉丁名，便于交流 外国的专利名不能采用，包括外文拉丁化或中文音译,81,现在，我国的药品名称主要有以下几种类型：以学名或来源命名 以简化的化学名命名 以译音命名 以音译、译意混合命名 将药品与疗效相联系的商 品名,82,2、有机化学药品的命名（1）尽量采用统一的通俗名，如甘油，不用丙三醇；氯仿，不用三氯甲烷。（2）化学名比较短的，尽量采用化学名。如苯甲酸，乙酰水杨酸,83,（3）化学名比较长的，可以根据实际情况采取不同的命名方法。采用化学基团简缩命名 采用化学基团与音译结合命名如苯巴比妥，苯妥英钠 采用化学基团与意译相给合如已烷雌酚 采用音译命名

26、这类名称很多，如吗啡、阿斯匹林、可待因,84,（4）同类药品应考虑系统性如磺胺类药物：一般用“磺胺”抗生素类 常用“霉素”头孢菌素类常用“头孢”受体阻断剂 常用“洛尔”Ca2+拮抗剂常用“地平”,85,（5）盐类或酯类药物将酸放在前面，碱或醇放在后面如：盐酸利多卡因，重酒石酸去甲肾上腺素，对羥基苯甲酸乙酯,86,3、中成药的命名 中成药的药名比较混乱。80年代后期，中央卫生部药政管理局对此进行了整顿，颁布了170多种中成药的部颁标准，实行中成药全国统一编号,87,中成药的命名应遵循以下原则：（1）中成药名称包括中文名和汉语拼音，没有拉丁名称（2）中成药的中文名称应与该药的剂型相符（3）单味中成

27、药，采用药材名与剂型结合命名。如益母草膏,88,（4）中成药 药名的汉语拼音应该与剂型的拼音分隔书写，如脏连丸 Zang Lian Wan；如药名较长，可按适当的音节分隔拼音，如通宣理肺丸 Tong xuan Li fei Wan,89,（5）复方中成药，可以根据情况采用下列命名方法：采用复方内主要药材名称综合命名，名称要求一般不超过五个字 如参苓白术散，是由人参、茯苓、白术等十味中药所组成 采用主要名称与功效结合命名 此法常用，如桑菊感冒片 以几味药命名或加注的 如：六味地黄丸，八味沉香散,90,另外，中药材、无机化学药品、动植物提取的药品及各类制剂（包括复方制剂）的命名方法亦有许多的要求,

28、91,三、新药研究内容的规定（一）各类中西药品申报资料项目新药（化学药品）申报资料项目第一部分综述资料1、新药名称（包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音。凡新制定的名称，应说明依据），选题的目的与依据，国内外有关该品研究现状或生产、使用情况的综述 2、研制单位研究工作的综述 3、产品包装、标签设计样稿 4、使用说明书样稿,92,第二部分药学资料5、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 6、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料 7、质量研究工作的试验资料及文献资料。包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等,93,8、质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照

29、品 9、临床研究用的样品及其检验报告书（申请临床时报送）或生产的样品35批及其检验报告书（申请生产时报送）10、稳定性研究的试验资料及文献资料。11、产品包装材料及其选择依据,94,第三部分药理毒理资料12、主要药效学试验资料及文献资料 13、一般药理研究的试验资料及文献资料 14、急性毒性试验资料及文献资料 15、长期毒性试验资料及文献资料 16、局部用药毒性研究的试验资料及文献资料，全身用药的过敏性、溶血性、血管刺激性等试验资料及文献资料,95,17、复方制剂中多种组分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。18、致突变试验资料及文献资料。19、生殖毒性试验资料及文献资料。20

30、、致癌试验资料及文献资料21、依赖性试验资料及文献资料。22、药代动力学试验资料及文献资料,96,第四部分临床资料1、供临床医生参阅的药理、毒理研究及文献的综述 2、临床研究计划及研究方案 3、临床研究总结资料（包括知情同意书、伦理委员会批准件）,97,新药（中药制剂）申报资料项目第一部分综述资料1、品种研制工作概况2、名称（包括中文名、汉语拼音）及命名依据。处方来源，选题目的依据及有关文献资料综述,98,4、药品使用（试用）说明书样稿及起草说明。内容应包括药品名称、主要药味（成分）、性状、药理作用、功能与主治、用法与用量、不良反应、禁忌、注意、规格、贮藏、有效期、生产企业、批准文号等 药品包

31、装材料的性能、规格及标签的设计样稿及说明。特殊药品和外用药品的标志必须在包装及说明上明显表示,99,第二部分药学资料5、制备工艺及其研究资料 6、与质量有关的理化性质研究资料与文献资料 7、临床试验用药品的原料（药厂）和成品的质量标准草案及起草说明 8、临床试验用药品的初步稳定性试验资料与文献资料 9、临床试验用样品及其质量检验和卫生标准检验报告书（样品数量至少应为全检需要量的3倍）,100,10、生产用药品原料（药材）和成品的质量标准及起草说明，并提供对照品及有关资料（留作初审单位审核用）。11、药品的稳定性试验资料、结论和该药品有效期的有关研究资料与文献资料。12、续生产的样品至少3批（中

32、试产品），及其质量检验和卫生标准检验报告书（样品每批数量至少应为全检需要量的3倍）,101,第三部分药理资料13、与功能主治有关的主要药效学试验资料及文献资料 14、一般药理研究的试验资料及文献资料 15 动物急性毒性试验资料及文献资料 16、动物长期毒性试验资料及文献资料 17、致突变试验资料及文献资料 18、致癌试验资料及文献资料 19、生殖毒性试验资料及文献资料,102,第四部分临床资料20、处方组成及功能主治。用中医药理论阐述适应病症的病因、病机、治法与方解 21、临床试验的设计方案及供临床药师参阅的药理、毒理研究结论综述 22、临床试验负责单位整理的临床试验总结各临床试验单位的临床试

33、验报告,103,(二)新药药理、毒理学研究项目（新药的临床前评价）新药的临床前评价工作任务主要是发现和评选新药 发现新药的工作包括药品的制备和初筛,104,评选新药的工作在药理学和毒理学方面包括：药效学研究 药代动力学研究 毒理学研究 通过临床前的评选工作要确定一个新化合物是否具备进入临床试验的条件,105,这阶段工作的最后体现形式是完成全 部申报临床试验所需的资料 国外常用的名称是申请作为“临床研究用新药”（investigational new drug 简称IND）,106,1、药效学研究新药的药效学研究包括主要药效学研究和一般药理学研究两个方面（1）主要药效学研究一个药物必须是有一定药

34、效的，一个没有治疗作用的化合物，就不成其为药物 所以药效评价是新药评价工作中的首要工作,107,疗效评价是指的两方面的工作 一方面是发现新药 另一方面是评选新药 通过各种手段将原来作用不明的化合物的有效药理作用暴露出来，这就是发现新药的任务,108,通过一系列的科学设计将已发现作用的有效药物的优缺点弄清楚，从而决定弃取，这是评选新药的任务,109,在评选新药的工作中，我们关心的重点是尽可能地择优录取，不要使一些疗效可疑，或者没有特殊优点的药物滥竽充数，鱼目混珠，以免造成市场上不确切的新药泛滥、管理混乱的恶果,110,评选新药一般总是从评价它的主要药效学模型，从它预期用于临床防、诊、治目的的药理

35、作用开始-这就是主要药效学研究的任务,111,如：吗啡类化合物-评价它们的镇痛 作用 抗生素-评价它们的杀菌作用 降压药-评价它们的降血压作用和 对血流动力学的影响 强心药-评价它们加强心肌收缩力 的作用,112,通过评价，明确受试化合物作用强度和特点，与老药比较，在有什么优点可取，并从而决定有没有进一步系统评价的必要 在主要评价药效的同时，如有可能，还应努力阐明药物的作用部位和作用机理,113,在主要药效学评价工作中，需要掌握动物、模型、指标、剂量、对照、统计和其它问题 新药的药效学评价应按照该类新药的研究方法和判断标准进行，原则如下：,114,a、新药的主要药效作用应当用体内外两种以上试验

36、方法获得证明，其中一种必须是整体的正常动物或动物的病理模型（根据被试药物可能具有的药效作用而定）,115,各项实验均应有空白对照和已知药物对照，药理试验结果需经统计学处理 b、应当有两种以上剂量及不同的给药方法，溶于水的药物应做静脉注射,116,（2）一般药理学研究 各种药理作用的新药，都要用产生主要药效作用的剂量与给药途径（溶于水的药物应静脉注射），对清醒或麻醉动物进行以下一般药理学研究,117,神经系统仔细观察给药后的活动物情况和行为变化心血管系统观察记录心率、心电图、血压等的影响。呼吸系统测试对呼吸频率和深度的影响,118,（3）复方制剂中多种组分对药效或毒副作用影响的研究西药复方制剂及

37、中西药复方制剂的药效研究中，应该对该制剂中起主要作用的组分进行对比试验，以发现组分之间的任何协同或拮抗作用，要有资料证明复方制剂在药效和毒副作用等方面具有一定的优点,119,2、药代动力学研究 新药临床前药理评价又一项重要的工作是药代动力学研究 药代动力学，即药物代谢动力学，是运用数学模式和电子计算机技术来研究药物代谢的药理学分支学科 它的任务是描述药物在体内吸收、分布、转化和排泄等过程的动态变化,120,药代动力学在新药评价中的作用，有以下四个方面：（1）在药效学评价中的作用 提供药物浓度（血或组织）或药代动力学参数和药效相互关系的资料 提供合理给药方案的依据，并使给药方案个体化 提供药效反

38、应种属差异性在药代动力学方面的原因 提供药物分布和药效关系的资料；解释不同给药途径时剂量与药效的关系,121,（2）在药理毒理学评价中的关系 提供药物作用的靶器官，体内分布和毒理效应关系的资料 提供药物浓度与毒性的依赖关系，为安全用药提供依据 提供药物作用时间和积蓄的资料；提供药物代谢和排泄器官，代谢和排泄的形式和程度 提供新药与其它药物交互作用的可能 提供与剂量有依赖关系的毒理学依据,122,（3）与制剂学评价的关系 通过生物利用度的比较说明药物的晶型、粒子大小、多型性、Pka和脂水分配系 数对生物利用度的影响 长效剂型的设计和评价,123,（4）与新药合成的关系 药物动力学和药物结构的相互

39、关系 根据前体药物原理设计新药；引入脂性基因设计长效作用的药物 引入运载体结构使药物向靶细胞分布 引入某些结构使新药改变通过血脑屏障的特性,124,以上这些工作比较全面地归纳了药代动力学在新药评价中的作用 然而，就大多数新药来说，药代动力学的工作不可能在临床用前就全面完成，有许多工作是在临床试用过程中逐步完成的,125,几个主要的参数及其意义：血药浓度 血药浓度时间曲线 房室概念 表观分布容积（Vd）吸收速率常数（Ka）与吸收半值期,126,转运速率常数（K）消除速率常数（Ke-1）与消除半衰 期（t 1/2）生物利用度 血浆蛋白结合率 首过效应,127,药代动力学研究中的主要原则：吸收和排泄

40、试验可用大鼠、兔或小鼠，至少做尿、粪、胆汁中的排泄量。每组至少5只动物 选一种动物做高、中、低三种剂量对吸收排泄的影响,128,分布试验可选用小鼠或大鼠，至少测定心、肝、脾、肾、胃肠道、生殖器官、脑、体脂、骨骼肌等组织中的分布,129,应用放射性标记化合物于吸收、分布、排泄试验，要标明标记化合物的放化纯度和化合物的纯度，并应结合层析法进行,130,3、毒理学研究随着自然科学及化学工业、制药工业的迅速发展，每年问世的新化合物数以千计 这些新化合物质给人类带来了文明和便利，但同时也带来了污染和毒害,131,对于那些非药用物质，人们可以设法避开，不去接触，或控制接触量达到无害的程度 而唯独药物，病人

41、无法避开，并且必须按规定的剂量服下,132,对慢性病人来说，服药更是长期的、持续的 因此，如何使研制出来的新药，在临床治疗剂量下无毒，对于保证病人的安全具有十分重要的意义 新药临床前毒理学评价的意义，便在于此,133,在新药发展的历史上，由于临床前没有必要的动物毒性试验，或对实验动物没有进行认真细致的观察而导致病人中毒、残废、甚至死亡的惨剧中，也充分说明了临床前毒理学评价的重要性,134,（1）全身性用药的毒性试验急性毒性试验急性毒性试验是对动物单次或短时间内（一般指24h以内）数次口服药后出现的毒性反应可进行的定性及定量的实验观察,135,定性观察-就是观察一次给药以后动物所产生的毒性反应、

42、中毒表现，其出现和消失的程度如何，涉及哪些组织器官，最主要的靶器官是什么，其损伤的程度、性质和可逆的情况如何，中毒死亡过程有哪些特征，可能的死亡原因是什么,136,定量观察-就是测定其半数致死量（LD50），就是观察药物的“剂量反应关系”和“剂量效应关系”,137,急性毒性在新药的安全评价中有着独到的作用，具有多方面的意义 了解新药急性毒性的强弱 任何物质达到一定的剂量都会表现出毒性，只不过有的毒性强些，有的毒性弱些而已，甚至口服蒸馏水达到一定剂量也会致死 大鼠PO蒸馏水的LD50为46951ml/kg,138,根据LD50值的大小，将化合物的毒性分成不同的等级，但目前分级的标准仍不统一，下列

43、三种分级标准：按大鼠一次口服半数致死量（mg/kg）划分毒性等级,139,按大鼠一次口服半数致死量（mg/kg）划分毒性等级毒性分级（1）（2）（3）超毒（Super toxic）5 1极毒（extremely toxic）550 25 1甚毒（very toxic）50500 25200 50中毒（moderately toxic）5005000 2002000 500 微毒（slightly toxic）500015000 2000 5000基本无毒（practically non-toxic）150000,140,总的说来，化合物的毒性越大，对人产生危害越大，一般药物毒性的大小以LD50

44、/ED50治疗指数来衡量，值越大，安全范围就越大 安全范围则是指基本无害化剂量（LD5）与基本有效量（ED95）之间的距离,141,上面所言的治疗指数或安全系数是否确保安全，只是就特定的实验动物而言，不能直接外推到人，只能为研究新药者权衡某一化合物是否有进一步研究的价值提供一个方面的依据,142,绝不能看到在小动物身上的毒性小就放松警惕 有时，一种化合物对动物的毒性很小，但对人毒性都很大,143,通过多种动物之间毒性反应的对比，为预测人的毒性反应提供参数 为主要药效学试验长期毒性试验及特殊试验选择剂量提供依据,144,长期毒性试验的特殊毒性要很多人力、时间和资金，尤其是慢性毒性试验更是如此 故

45、这类试验不可能设很多剂量组，一般中设2、3个，而它们的给药剂量并不是任意选择的，否则达不到试验目的,145,其它 新药在研制过程中，特别是早期阶段，多由实验室小量合成供应，且由于合成路线尚未定型，可能会有改变，这样就会造成批次多或杂质不同，除进行理化性质分析外，最好再比较它们的LD50值，观察生物效应有无变化,146,急性毒性试验要用两种以上给药途径（包括推荐临床研究的给药途径），溶于水的药物应当测量静脉注射的LD50 给药后至少观察7天，观察到动物有毒性反应时应进行肉眼尸检，记录所有病变。存活24h或更长时间的处理动物，尸检发现有病变组织时，应对该组织进行镜检,147,长期毒性试验当一个新药

46、候选物质经药效学试验和急性毒性试验显示有进一步研究的价值时，面临的进一步安全评价便是长期毒性试验,148,长期毒性试验的目的主要有两方面：一方面，是观察在长期重复给药的情况下，实验动物会出现哪些毒性反应，其剂量效应关系如何，涉及哪些组织，主要器官是什么，损害的性质和程度如何，损害是否可逆等,149,二是观察在长期重复给药的情况下，实验动物能耐受多少剂量，找出完全无毒的安全剂量，为判断新药能否进行临床试用，以及选择临床初始剂量提供依据,150,长期毒性试验的原则：动物：至少两种动物（包括啮齿类和非啮齿类）啮齿类常用大白鼠，手给为6W，动物数按毒性试验的天数而定，90天，每剂量组为雌雄各10只；9

47、0天，每剂量组为雌雄各20只,151,非啮齿类常用狗，年龄为46个月，每剂量组为雌雄各2只。对照组和试验组的动物数要相等,152,剂量：常用3个剂量组，大动物也可用2个剂量组 在试验过程中，高剂量组应有部分动物出现毒性反应或死亡（不超过20%）低剂量组应当略高于药物对动物的有效剂量或临床使用剂量而不出现任何指标的异常,153,给药的途径：注射用药的给药途径应当与推荐临床试验的给药途径相同 口服给药最好采用灌胃法,154,试验周期：一般可参考临床给药的持续时间而定，即动物给药的持续时间必须为临床用药期的34倍,155,如：临床用药13天，试验用药应为2W。临床用药7天，试验用药应4W 临床用药3

48、0天，试验用药应12W 临床用药30天，试验用药应至少半年,156,试验周期在半年以上的新药，可在长期毒性试验进行3个月后，未发生明显毒性反应的情况下，申请进行第期临床试验,157,观察指标：一般体征、体重、外观、行为、尿常规、血常规、肝功、肾功、及重要器官的肉眼观察和病理检查，必要是做骨髓检查，血液生化，大动物应检查心率和心电图变化,158,凡有可能引起眼、耳毒性的药物，应增加眼、耳毒性检查指标 有些药物尚需研究对酸碱平衡，水盐代谢的影响,159,（2）局部用药毒性试验 局部用药（如呼吸道吸入药以及粘膜、皮肤用药等），大都可以被吸收 因此，局部用药应先进行局部吸收试验，根据药物从局部吸收的程

49、度，考虑进行全身性用药的各项试验,160,根据用药方法，对用药部位要进行局部刺激试验，用肉眼观察及组织切片的镜检，测刺激性的发展和恢复情况,161,皮肤用药，进行完整和破损皮肤的毒性试验及皮肤致敏试验 可选用家兔，豚鼠和大鼠。至少设3个剂量组，每组动物不少于3只，以观察与剂量相关的毒性反应 观察期一般在停止敷用后不超过14天,162,滴鼻剂和吸入剂：进行呼吸道（包括肺部）的局部刺激试验和毒性试验 大鼠或豚鼠，每一浓度组至少10只动物（雌雄各半），至少3个剂量组 接触吸入剂时间不少于4h。观察期一般为14天,163,滴眼剂：观察对眼结合膜和眼球的刺激 家兔是首选动物，至少用3只家兔。液体制剂的剂量一般每次用量0.1ml，软骨等制剂每次不超过100mg 观察期一般在停药后不超过21天,164,局部作用于直肠，阴道的制剂，进行对作用部位的刺激及局部毒性试验,165,（3）特殊毒理研究 致突变试验 要求要做以下3项试验微生物回复突变试验哺乳动物培养细胞染色体畸变试验；体内试验 一般选作微核试验,166,生殖毒性试验 包括以下三种：一般生殖毒性试验 致畸胎试验 围产期毒性试验 致癌试验,167,（4）药物依赖性试验作用于CNS的新药，如镇痛药、抑制药、兴奋药的化学结构与人体具有依赖性倾向的化合物有关的新药、须做药物依赖性试验,168,