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1、Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALKInhibitors in ALK-Rearranged Lung CancerCancer Discov July 2016 IF: 19.783背景1. ALK重排是非小细胞肺癌的一种典型的分子亚型。2. 虽然使用一代ALK抑制剂克唑替尼后，大部分患者病情得到了控制，但是基本上都会在 用药1-2年后复发，有接近1/3的患者克唑替尼耐药是由靶基因的改变造成的。3. 近年来，一些二代药物在治疗ALK阳性非小细胞肺癌中发挥了非常明显的作用，而且二 代药物对一
2、些没有ALK耐药突变或者融合基因扩增的患者仍然有效，这表明一些患者的克 唑替尼耐药是由于ALK活性抑制不够充分导致的。4. 尽管二代药物更为有效，但是患者仍然会复发，而目前对二代药物耐药的研究还停留在体 外实验，案例报道，和小规模临床试验阶段，需要对耐药机制有更深入的研究。摘要目前针对ALK阳性的非小细胞肺癌患者，主流的治疗方式为首先使用一代ALK抑制剂克唑 替尼，在疾病进展后继续使用二代药物，如色瑞替尼和Alectinib。即使患者不存在导致克 唑替尼耐药的ALK突变，二代药物同样也会有效。因此作者对持续使用AL抑制剂进行治 疗的ALK阳性患者进行了多次组织活检，并发现，每一个ALK抑制剂都
3、对应一个独特的 ALK耐药突变频谱，并且在使用了二代药物以后，ALKG1202突变频率明显升高。为了研究 如何克服二代药物耐药，在一系列克唑替尼耐药的患者来源的细胞系中，作者研究了三代药 物Lorlatinib的作用活性，并且发现，携带ALK耐药突变的细胞系对Lorlatinib敏感，而 不携带ALK突变的细胞系则对Lorlatinib耐药。意义:1. ALK基因继发突变是导致二代 ALK抑制剂耐药的主要机制，并预示着对三代药物Lorlatinib 敏感。2. 本文强调了反复活检的重要性以及在靶向治疗疾病进展过程中，特别是在使用二代ALK抑制剂以后，进行基因分型的重要性。ALK耐药突变在二代药
4、物耐药患者中高频出现ABCrizotinib-resistant specimens A/ = 55Ceritinib-resistant specimens N=24Alectinib-resistant specimens A/=17 S1206Y E1210Kll 2 ALK mutations3I ALK amplificationL1196MG1269AC1156YI1171T/N/SALK WTG1202RGl202delF1174C/LV1180L1. 在克唑替尼耐药的样本中L1196M和G1269A突变出现频率最高但是只有7%和4%， 除此之外，还检出 C1156Y (2%),
5、 G1202R (2%), I1171T (2%), S1206Y (2%),和 E1210K (2%)突变，以及ALK扩增。2. 在超过一半(13/24; 54%)的色瑞替尼耐药的样本中检出了 ALK突变，其中有17%的样本 检出了两个以上ALK突变。最高频检出的突变为G1202R(21%)和 F1174C/L( 16.7%)， 所有检出突变都已被证实或在本文中证实与耐药相关。3. 在Alectinib耐药的样本中，检出频率最高的是G1202R突变(29%),其次还检出 I1171T/S (12%), V1180L (6%),以及 L1196M(6%)。ALK耐药突变在二代药物耐药患者中高频
6、出现ALK resistance mutations0Crizotinib (N=55)Ceritinib (M=24)AJectinib (JV=17)Brigatinib (N = 7)1151Tins2%0%0%0%C1156Y2%8%0%0%I1171T/N/S2%4%12%0%F1174UCG%17%0%0%V1180L0%4%6%0%L1196M7%8%6%0%G1202R2%21%29%43%G1202delG%8%0%0%D1203N0%4%0%14%S1206Y/C2%0%0%14%E1210K2%0%0%29%G1269A4%0%0%0%ALK mutations-120%
7、54%S3%71%Frequency (%)Post crizDtinibPost 2nd gen. ALK intiibitor与一代药物耐药相比，在二代药物耐药的样本中ALK突变更为多见(P = 0.0002)，而且两者有不同的突变频谱。而且G1202R是二代药物耐药后最常出现的突变类型。ALK抑制剂连续用药导致耐药突变组合出现A case reportMGH086 clinical courseIdentification of ALK reairarirgemeplMonths： 0ErlotinibCrizotinibBrigatinibBiopsyBiopsyBiopsy61218
8、243036424860BMG H0B6 effect of tlierapyPost-crizolinibOn brigal讥ib (5 monttis)Progression on brigatinib (1 year)Left axillary eKcisiorWGHQB6-0 ALK E1210K+S1206C fCCFsO.99,O.07|Progression on brigatinib (21 manihs)Left axillary excision-MGH0fl6-1 ALKE1210K+D1203N CCFs Q.9S：iI Left axillary biopsy-MGH
9、086-00 ALK E1210K (CCF。国CrrzotinibALKp.ElZiQK, NFE2L.E7Ba. Sr3Blp.H9&7Q.,1.E1210K突变可在能是早期克唑替尼耐药克隆中出现，接下来的Brigatinib治疗使这一突变富集并产生了 S1206C突变。2.手术可能将存在S1206C的克隆彻底清除，而E1210K突变可能仍存在于微小病灶中。3.在Brigatinib耐药后的第二次切除样本中检测到了E1210K突变和新出现的突变D1203N。结论：在ALK抑制剂连续用药的ALK阳性患者中，存在ALK耐药突变组合出现的情况。ALK突变是导致ALK抑制剂耐药的主要原因一其他样本
10、情况ALKPost-ceritinibPost-alectinibNot tesledALK G1156 Y 1111711X ALKF1174G/L ALKV11B0L ALK L11&6IM ALKG1202RTdEl ALK D12MN AKT1 APC SRAF GDKN2AI KHAS MAP2K)NBAS MET PIK3CAACVRTB ATRX AKT3 AR ARID1A AFHD2 BAP1 CDK4 CDKN2AJB FANGA FGFR3 HNF1A IRS2 JAK2 KDM&ANKK2-1 NOTGH2 MEF2B MITF MYCU PIK3C2B PPP2R1A
11、 SMAD4Framcshifi1.虽然在个别患者中可能存在旁路信号被激活的情况，但是ALK突变仍然是导致ALK抑制剂耐药的主要原因。2.虽然在耐药样本中TP53突变检出频率也较高，但无法判断这些突变是否在用药之前就已 经存在。棘磴陶缨fl!麻瓣U廉会酸qiuiiepoi 谶一事晋文拌蹈，瞄咽聊隘辛窜耍理卿恒割EJ1I/B申欧YSil W醐汁 i舌曜驱朗回力身中宰舟注足丑晋阳睡身擎纽狙担回i舌曜驱中封防(乙1/S ) %乙17身g围!修务郭强岫 g 靠职1N3。皿龄煦睡awssssw鱼舔1脾：施SR (1N3)利幼狙担回滔丁丰国工音曰戒食肉爵期昭纽到刊蜜一雎国中驱里阳导嗟迎可具融曰丑，可具融曰
12、也q!UR*|v、可具制革由国M初旱崔玉旧。、1V冯一yodej esBD v 擘SHIHflBltt XIV 旨 3 1IAI3AsdojgVrneMnEADJdhenneAijisod林!田6珈IMP8O0H9W皿叩5州aAiijsodIMrS06HDHaApisodSAiiefisNfapSOStSMIVkSSOHDSAim 叫 SDdSAifieN：IML-68QH9HeAQJSOdSAiSeiNASSHO*NtZktfnVliF0OHOWHAipsbmNBAIHSOd网 9Ln U1VL-Z90H9W3A 如 &3N9A|lt0d网 96141 1VE-S90HDWaAigjsodM
13、阳能NIMriSOHDH9A!l!S0dSAIllSOdueogtDMivCL90HWieAyjsodeAiusodIMt-61?0HDWmnpMaNmwIM2-eOHDIAimnije&eNSAiund。以S洒g*eSOHDIAIUUQUPKH3U11U0LU1AuofiEjniu:eDueisisaj |iv1 JU!Wd5S0| |E!UEd.saisdoiq lueiSEsej-qiuiiuao ui 11/310 sjusiussassvXsdcigqiutpzuo却切in a。 INipaiVasjnoo lEOtuip zaoHOIrt VEo4曷b、3bcisi 垢s富toy
14、gm to1i ii i时 iIIthmtoLkK i4 iriskmKi宙g!3tn菖!no&MUEFtiona巴 usQa-ain-bcedlinnrAlecrinffBrtgss-ffLorarrs-B1-fIAso rmoM_-CSQ V s A 80 nmoVLG%2nonmobLrm Ba、F3 苗囹测-B-、Lor一我三 b 湖薜-瞟导s一孕44nm4Bf将沼容 ALK 善昏叩普。2.削展ma，Bma，eciwb Brigaiwb4nmzIIIIE( D1203N + E1210Ka F1174C + D1203N )sALKms瑚州府、司 Lor一我三 b3更4H-NmsMH?
15、。 Ceritinib 61= 115 nmol/L. Lorlatinib 4.3 nmol/L* AlectinibGI= 131 nmol/L Centinib GI50= 1153.6 nmol/L Lorlatinib GLrt = 50.3 nmol/L,Alectinib Gl = 842.2 nmol/Lo o O O 51U9C8 %)言温一00 OE二 gDHcIAI1 10 1 00 1,000 10,000 Concentration (nmol/L)Concentration (nmol/L) Ceritinib 01= 3,100 nmol/L Lorlatinib
16、 Glso 10,000 nmol/L Alectinib GI50 10,000 nmol/L Ceritinib GU= 4,860 nmol/L. Lortatinib GI50 10.000 nmol/L* Alectinib Glso 10,000 nmol/L110 100 1,000 10,000Concentration (nmol/L)-I n 0050Concentration (nmol/L)(OJEOO%)宜=%一旬。 山 NusgHo君(OJWOQ*) xw-qelA =00VT6 吕工OIAI、ALK重排NSCLC患者来源的细胞系中，Lorlatinib对存在ALK
17、突MGH051-2C和MGH084-1D )表现出了明显的生长抑制作用。2.对于不存在ALK突变的细胞系(MGH049-1A和MGH075-2E)生长抑制作用不明显。Ceritinib-resistant patient-derived cell lines treated with lorlatinib100.000P= 0.001410.0001,00010010ALK mutations No ALK mutations1. 如果在二代药物耐药的样本中存在ALK耐药突变，这预示着肿瘤仍然是ALK依赖的，使 用泛ALK抑制剂Lorlatinib可能仍然有效。2. 如果在二代药物耐药的样本中
18、未检出ALK耐药突变，那说明肿瘤脱离了 ALK依赖，使用 Lorlatinib可能无效。总结crizotinibBioosYBypass signaling pathway?Relapse on 2nd generation ALK TKI3rd Generation ALK TKI (or 2nd generation agent based upon resistance profile)No ALK resistance mutation2nd generation ALK inhibitor*Combination strategies?Chemotherapy1. 使用ALK抑制剂不同，ALK耐药突变的突变频率和频谱也不同，并且随着连续用药的进 行而变化。2. 本文给出了一种新的治疗模式，在二代ALK抑制剂耐药、疾病进展之后，临床医生可以 根据不同的耐药机制选择不同的治疗方案。3. 有必要将治疗前和疾病进展后的反复活检纳入到下一代ALK抑制剂的临床试验中，鉴于 组织活检的灵活性不够，可使用ctDNA检测替代。
