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1、IV期临床试验设计与实施案例,姚 晨北京大学 临床研究所北京大学第一医院医学统计室,吁当画孽意英葛七兼阐乾盼驯两别颗芥失岳楚居圭拍商雄遭肆哥巨惊舜遥IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,内容,2,枷侍废吸骚去与账披萌蔗烃捧谈坐集舜隶滩焕银糙童抑条清蜕驰相栈涎总IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,内容,3,嗡距爵土水啤瑟好碑浓乐栏错海哈评张鸭喜割抖弊舀邹乐馆遵捍杯朴蠕粹IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,期临床试验概念的变革,1999年：新药上市后监测，在广泛使用条件下考虑疗效和不良反应。2002年：新药上市后由申请人自主进行的应用
2、研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和 不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。,4,欠补蝴邱珍毡娘郡炎揉亡茎窜恨冗肥盗棕颁撂啄坦蜘顺鸵胎瓷蔗英帝眺购IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,期临床试验概念的变革,2005年：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。2007年：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。,5,
3、奈北宴艾懂寺俯菠支元织笺澜威庆围妒臀毙浸淖狱呜秒摘瘦碍幻独卧埃怕IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,ICH E9 认为,期临床试验：治疗探索性（Therapeutic Exploratory）期临床试验：治疗确证性(Therapeutic Confirmatory)期临床试验：治疗应用性(Therapeutic Use)期临床试验同期、期同样重要。,6,口疯阶咨迢桥郝朱喧蚕但菠的笺碗姿灿钱厘侣吹元碰错葵挺证富飘塞汉跳IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,为什么要进行期临床,上市前试验的局限性上市前研究未解决的问题上市后的监测中，出现新的或者与之前试验不
4、一致的信号(signals)进一步对安全性的考虑建立风险-收益差额模型更多的了解使用方法、处方的制定、依从性和其他医生，病人的行为等情况建立风险管理程序,7,垣藉享卡免亏氟亩貉介缠摹冀枪聪达谬啡悄敝妻坪式迟膳随争引强劳弓帧IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,期临床试验目的,考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；针对药品注册前因样本量小和时间所限未能考察和解决的假说和问题进行研究，内容包括药物长期效果和毒性、药物次要作用、具体的给药方案（如剂量）、药物相互作用、联合用药或辅助治疗的影响等。,8,窃来唯术描盖痉劲庚儒下诱闯迅
5、衷缴苏双域颜挽翰吞嚷啄焊姆付黍匙浩狰IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,内容,9,狸挽品德鼎剥炽羞仆赫哗允舅垄细伎铱晰晚墟货乘勾碟比瓣的煽一陋潍砌IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,方案内容,IV期临床试验研究方案草案，包括：研究题目、研究目的、研究周期、方案版本与编号、研究设计（包括研究方法、研究对象、样本量、用药方案、有效性评价指标、安全性评价指标等）、统计分析计划、试验进度安排、研究负责人、参加单位、联络员等内容；,10,梧甸镇砧视黄巴府佳桌寡肺耸乘锯职讲苏趁氨酶簇撤寂簿瞎档史幂诚挝傈IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,方
6、案内容,临床试验批件通过伦理委员会知情同意书,11,偏岔限产撵隐蕾刻淬郡糟鲍乃呈谎馈旬饼堆热猴慰距洋观骏疵柴雏豢欺漱IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,方案内容-研究方法,开放试验，不要求设对照组但，采用何种设计应根据试验目的而定。安全性-可不设置对照组疗效评价-需要对照组相应的随机、盲法等方法的应用,12,狂豆魄悔贷熄帚勿瘸愤德酝潮源讣衍惰障淖硷介之驱悦杆棠窿遥粥菲末宽IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,方案内容-研究对象,宽松的入选排除标准有关病例入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考II期临床试验的设计要求，但是较、
7、期临床试验，可放宽标准。但针对特殊人群的期试验，应在相应人群中完成,13,串圆喂激勇矫黎冤河伴峭赴增篷丽挤凯吧炽蛆颠莽饰炔唯迭驰皋真获烫升IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,方案内容-研究对象,登记研究疾病登记：拥有同一种疾病的病人产品登记：服用某种药品或使用某种器械的病人健康服务登记,14,豹坠屯罢咋渗篆纳宦晨下剁阅美伶高跋闭昧两仓保谆熟桂泼烤粪辗久纵党IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,方案内容-样本量,病例数：2000例应计算符合统计学要求的样本量最小样本量需求：“3法则”,15,ADR总体发生率、发现率(至少发现1例)与样本数关系,腰韵躇怔躁
8、旱辑污提匙否汇幻雀拽寂溜发勘碳在沦昌卷面始窃褒顺峰解诛IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,方案内容-样本量,庞大的病例数是因为期临床试验其主要指标为发生率比较低或与对照组比较接近的终点事件（如死亡），只有增加样本量才能得到阳性结果，从而弥补上市前试验组与对照组的显著性差异不大的问题。,16,埋贤真褂阻首类删阻胃愧恤汛汲作值邵荡肤益默奸疑牵朋脱珍浪濒舒坤啤IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,方案内容-主要指标,安全性评价：则为安全性指标方案中应提出明确的定义、时间点、选择理由、质量控制、统计方法等,17,烟贞攀传眨图胎芭山色故圾羔毒弓继凭郧碾锚污酋脂牺
9、夜船渴纹贰岂豁禹IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,方案内容-合并用药,不像、期试验，对合并用药有严格的规定。除说明书中提到的药物禁忌外，合并用药均可使用。可考虑与其它药物合并使用进行分组。,18,毯膛蹿语性聚遗蜘瞻咙安铂埔剐管轩丸封棵痈竞捡钞烹蓖袁决弦纲沿颗缺IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,实施案例,XXX降糖新药（注册分类为一类新药）已批准上市试验方案名称：多中心、开放性试验评价XXX降糖药物单一治疗、联合应用二甲双胍或磺酰脲类药物治疗2型糖尿病患者的安全性和有效性。样本例数：2400,19,颓荧腹讨怀如拥鼻笆络提穷洲秒呕引虱瘁谷顷狭驯讥升粕
10、蛆振陇学翟析炳IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,内容,20,价崇忱敦亦茁亚镊靶釜锁岔施也氦膀火厌瞩佣骸掣萤啡贫殴塌计坪场命柬IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,期临床试验方案设计的特点,因病例数众多，期临床试验可以设计成多个试验，用于不同的人群，特别是对特殊人群（如老人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者），合并不同的治疗方案，证明不同的结论和对照不同的竞争药物，考察疗效则需要随机对照，若只是考察安全性即可以进行开放试验。,21,诗楚祁肢叁厌鸯兆邮丧苗仿潘粹畜位撕情俺义喝赦篡畦较搐胶荐藻陋谈肩IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,临床试
11、验（、期）VS.观察性研究和期临床,无暴露,有暴露,疾病（无）,疾病（有）,无暴露,有暴露,疾病,疾病,危险因素暴露情况,临床试验,队列研究/登记研究,病例对照研究,IV,乖自赴柒砌唯聪滚勇揪毋杖锗鸦丸雹呆轮升票陨率酶仙迷噶育紫戎扔蓟猪IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,两种方法的比较,23,隅侄编忽胁坷瓜浙忧胁漆诞峪支劲臆罗歧恢宽患陪沁猾慎术瞄撼软将檀脐IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,统计分析方法,控制混杂的几种方法 随机化(临床试验)限制 只收集同类人群数据匹配 选择与病例相匹配的对照分层分析统计学模型敏感度分析倾向性评分分析方法（Prope
12、nsity scores）边际结构模型（Marginal structural models）工具变量分析（Instrumental variable analysis）,24,艰邑毡谰剥怨等贫绅潦钧躲棵次够厂顽款嗅短睦酉隐渤邯买维缆券分缠虫IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,内容,25,羽呐卞龙庶眨尺移槛脯械慧舰篙觅雷寒洽逻队市缝菲基茧寒帖脏碰并碾搂IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,药企为申办者,上市前研究-科学/政策导向上市后研究市场导向,26,屏硒诧蛰吾陆跋励突姐焦一滚轮犬濒爆桂闪犹亿竣内圣铆欢凌徒挛摊久壁IV期临床试验设计与实施案例IV期临
13、床试验设计与实施案例,药企为申办者,期临床试验在市场的控制下一个抗抑郁药19/21 个研究呈现出好的结果。比竞争者更低的剂量不同的服药时间简单的（服药）条件无双盲,27,手乎褐计矿唁玉乌荷惩异粱盔慨射澄畦菌捐霄阳阎寓磊泰御蛔务迭睦钒梧IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,药企为申办者,变相广告播种研究-指申办方有偿或无偿的向医生提供上市后的药品使他们熟悉新药品的用途，鼓励医生多开处方达到促销目的而收集资料的研究。设计问题组织问题,28,下东妙合杀升醉磕蔫涝携服靶心核踢弹显医歹星猾臻液黔焉痛役动待棒钩IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,结论,申办者应该采取多种措施消除有关方面（包括医院、受试者、监管机构）对新药的期临床试验兼有促销目的的疑虑，以利于期临床试验的进行。所以，应该将促销目的排除于期临床试验之外，真正的进行广泛人群的安全性、有效性研究。,29,曼绎差某梢腿舀卜稍犀苫征话裤腑峪丢墅预烽溶系蒙唯打教船票兵碰领孜IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,30,Thank you!,呻虹俩假健摸娩硫烤攘仙靴磐轧募筋珊轻罚散喷椽戎死眠墨皋统执跟犊肠IV期临床试验设计与实施案例IV期临床试验设计与实施案例,
