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1、,支气管哮喘的诊断与治疗,山东大学齐鲁医院 董亮,GINA,Global Initiative for Asthma(GINA)全球哮喘防治的创意(),包括了8个部分：定义哮喘的负担危险因素哮喘的发病机制诊断和分级哮喘的教育哮喘管理的六个部分研究的建议,支气管哮喘的定义,Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways in which many cells and cellular elements play a role.The chronic inflammation causes an associated increas
2、e in airway hyperresponsiveness that leads to recurrent episodes of wheezing,Breathlessness,chest tightness,and coughing,particularly at night or in the early morning.These episodes are usually associated with widespread but variable airflow obstruction that is often reversible either spontaneously
3、or with treatment.,Global Initiative for Asthma 2003,2003GINA治疗和预防的更新,Asthma Preventin:1.免疫治疗降低季节性鼻炎儿童的哮喘发展（P99)；2.吸烟可能降低糖皮质激素的抗炎活性（P101)；3.灭活的流感疫苗对患哮喘甚至严重的哮喘的儿童和成年人是安全的(P102)。,Global Initiative for Asthma 2003,2003GINA治疗和预防的更新,Asthma Management:1.在MDI中CFCs将被hydrofluoro-alkanes(HFAs)所取代（P104)；2.Mome
4、tasone(莫米康松）被加入到吸入激素中（P105)；3.口服和高剂量吸入激素有患骨质疏松和骨折的危险，但在推荐剂量的吸入激素下不确定有无此危险，医生应对有此危险的病人适当监测（P105)；4.同种免疫疗法(homeopathy immunotherapy)对哮喘无效（P113)；5.对25岁的学龄前儿童，孟鲁斯特治疗有益（P126)；6.无证据支持在严重哮喘治疗中用静脉的2受体激动剂疗效优于吸入制剂（P139)；7.一项研究显示，儿童致死性哮喘，加用静脉甲基黄嘌呤，增加疗效（P139)；8.对阿司匹林敏感哮喘，应用环氧化酶抑制剂应在医生监视下，并且病人的观察至少1小时应用（P147)。,G
5、lobal Initiative for Asthma 2003,2003GINA治疗和预防的更新,AntiIgE antibody 2002GINA没有特别推荐应用AntiIgE治疗哮喘.根据2002,10以后的文献,2003GINA建议对已经应用过吸入激素和口服激素的严重的过敏性哮喘病人,AntiIgE 能够降低激素应用的剂量,改善哮喘的控制,如急性加重、症状减少，应用缓解药减少。今后的研究将为AntiIgE 的应用提供更多的证据。,Global Initiative for Asthma 2003,Worldwide Variation in Prevalence of Asthma S
6、ymptomsInternational Study of Asthma and Allergies in Children(ISAAC)Lancet 1998;351:1225,支气管哮喘在中国的发病率,1994年 2000年 全国 0.11-2.03%0.5-3.4%上海 1.75%4.63%,急性炎症,慢性炎症,气道重塑,支气管哮喘的发病机制,平滑肌功能紊乱,急性炎症,慢性炎症,炎症细胞数量增多上皮损伤,炎症细胞募集/活化炎症介质释放,Bousquet et al,2000,支气管哮喘的发病机制,过度收缩平滑肌体积增大炎症介质释放增多,Bousquet et al,2000,支气管哮喘的
7、发病机制,增加炎症细胞数量上皮损伤,支气管收缩粘膜水肿气道分泌增多,气道狭窄,气道高反应性,降低气道可逆性,症状,哮喘恶化/加重,细胞增殖细胞外基质增加,支气管哮喘的发病机制,急性炎症,支气管哮喘的发病机制,嗜酸性粒细胞浸润机制,支气管哮喘的诊断,反复发作的症状发作时有哮鸣音症状可经治疗或自行缓解症状不典型，有下列试验支持：（1）支气管激发试验或运动试验（2）支气管舒张试验（3）PEF变异率（日内或昼夜）除外其他疾病引起的类似症状,关于诊断的几点解释,支气管激发试验（Methacholine,histamine)(1)PC20(provocative concentration)8mg/ml(
8、methacholine或histamine)(2)PD20(provocative dose)（见下一张）阳性时与下列情况鉴别：COPD cystic fibrosis allergic rhinitis,None specific Provocation substances(PD20),Recommended Provocation steps:Ste 1:Dose 21.6 ugStep 2:Dose 43.2 ugStep 3:Dose 90.0 ugStep 4:Dose 180.0 ug Step 5:Dose 360.0 ug Step 6:Dose 720.0 ug Step
9、 7:Dose 1440.0 ug,None specific Provocation substances,Recommended result division:PD 45 ug strong PD 250 ug mediumPD 800 ug mild,Highlights of the JAEGERAPS Pro Unit,关于诊断的几点解释,支气管舒张试验：FEV1=FEV112%,FEV1增加绝对值200mlFEV11L,可信度差.,吸药后15分FEV1-吸药前FEV1,吸药前FEV1,100%,关于诊断的几点解释,PEF昼夜变异率的计算:PEF变异率=,PEF晚间值-PEF早间值
10、,(PEF晚间值+PEF早间值),100%,关于诊断的几点解释,关于慢性咳嗽的鉴别诊断,已用药哮喘病人严重度分级诊断标准,间歇发作白天症状1次/周，短暂加重夜间症状2次/月，发作间歇肺功能正常,轻度持续白天症状1次/周但2次/月但1次/周发作间歇肺功能正常,中度持续每日有症状，发作可能影响活动和睡眠夜间发作1次/周80%FEV160%预计值80%PEF60%个人最佳值,重度持续每日有症状症状持续加重，夜间症状频繁FEV160%预计值PEF60%个人最佳值,用药后的临床症状和肺功能,实际严重程度分级,目前治疗用药级别,间歇发作用药,轻度持续用药,中度持续用药,间歇发作,轻度持续,中度持续,重度持
11、续,轻度持续,中度持续,重度持续,重度持续,中度持续,重度持续,重度持续,重度持续,支气管哮喘治疗的免疫学途径,B Cell,Th1,IFN-IL-12,Anti-IL-5 MAb,Anti-IL-4,Anti-IL-13IL-4R,Eosinophil,Anti-IgE,IgE,Immunomodulators,PDE inhibitorsCyclosporine,Th2,AirwayInflammation&BHR,p38 MAPinhibitors,Apoptosis,免疫调节治疗哮喘的新药物,联合吸入治疗：吸入激素+长效的 2-受体激动剂白三烯受体拮抗剂；PDE4的拮抗剂；M3受体阻断
12、剂；抗IgE的单克隆抗体；抗IL-4的单克隆抗体（Pascolizumab)；可溶性IL-4Ra(Nuvance);抗IL-5的单克隆抗体（Mepolizumab)；抗IL-13的作用；TH1/TH2平衡的调节；NF-B抑制剂；其他的治疗方法。,Reliever:,Rapid-acting inhaled 2-agonist prn,Controller:Daily inhaledcorticosteroid,Controller:Daily inhaled corticosteroid Daily long-acting inhaled b2-agonist,Controller:Daily
13、 inhaled corticosteroid Daily long acting inhaled b2-agonistplus(if needed),When asthma is controlled,reduce therapyMonitor,STEP 1:Intermittent,STEP 2:Mild Persistent,STEP 3:Moderate Persistent,STEP 4:Severe Persistent,STEP Down,Outcome:Asthma Control,Outcome:Best Possible Results,Controller:None,-T
14、heophylline-SR-Leukotriene-Long-acting inhaled b2-agonist-Oral corticosteroid,Stepwise Approach to Asthma Therapy,联合吸入治疗,布地奈德+福莫特罗(Pulmicort+Oxis)布地奈德+福莫特罗(Symbicort),起效快，作用时间短,起效快，作用时间长,起效慢，作用时间短,起效慢，作用时间长,吸入型特布他林吸入型沙丁胺醇,吸入型福莫特罗,口服型特布他林口服型沙丁胺醇口服型福莫特罗,吸入型沙美特罗口服班布特罗,起效速度,持续时间,快,慢,长,短,Politiek MJ,Boor
15、sma M,Respir Med 1999;93:236-244,急 救 药 物,维持药,2-受体激动剂分类,Blocked by CHARYBDOTOXIN,Cellmembrane,a s,b,g,a s,b,g,b2-Agonist,b2AR,GS,GS,ATP,Cyclic 35AMP,Ca2+-activated K+channel activationPI hydrolysisNa+/Ca2+exchangeNa+/K+ATPaseMLCK(磷酸化肌凝蛋白）,PKG,PKA,AC,K+,2受体激动剂扩张气道平滑肌的机理,Anderson.,Life Sci 1993,亲水的生物相,
16、细胞膜上的 2受体,沙丁胺醇高亲水性作用时间短快速起作用,福莫特罗中度亲脂性作用时间长快速起作用,沙美特罗高亲脂性作用时间长起效慢,微动力学弥散理论,微动力学弥散理论,G蛋白偶联受体，具有共同结构，7折跨膜结构，肽链徘徊式穿越细胞膜7次，N段位于胞膜外侧，C端位于胞浆侧，富含丝氨酸，是磷酸化位点。长效作用可能与其于气道平滑肌脂质双分子层内有关，二者可伸出脂质双分子层与受体相接触。,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2(COX-2)磷脂酶 A2NK2-受体内皮素-1,脂皮素-1-受体内核酶中性肽链内切酶,GCS
17、,GRE糖皮质激素反应分子,糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制,Treatment of Asthma:Cellular Effects,Antigen,Virus?AdenosineExerciseFog,Mast cell,Bronchocontriction,Plasma leak,Sensory nerve activation,Rate of improvement in measures of asthma control with inhaled corticosteroid treatment,0 2 4 6 24（M）,100,无夜间症状,FEV1,mPEF,不用SABA,气
18、道高反应性,Woolcock AJ,et.al.Academic Press 2001,STEAM STUDY(Efficacy and Safety of Symbicort Tubuhaler as Single Therapy in Patients with Mild to Moderate Asthma),临床研究方案,研究设计：双盲、随机、活性对照、平行分组、多中心/国家研究；诊断：轻、中度哮喘；试验药：Symbicort都保-布地奈德/福莫特 罗（280/4.5g）每天一次+Symbicort都保（80/4.5 g）必 要时；对照药：普米克都保2 160 g每天一次+博利 康尼都
19、保400 g必要时；治疗期限：6个月,临床研究方案,研究者：阿根廷、巴西、中国、丹麦、印尼、挪威、菲律宾、西班牙、瑞典（50个中心）研究期限：2000，1-2002，3总结时间：2002，9，19（斯德哥尔摩）目的：比较两者的临床疗效次要目的：安全性。,临床研究方案,入选标准：略排除标准：略主要变量（疗效）：PEF FEV1,临床研究结果,编号：SD-039-0667 入选病例（919）随机病例（697）,Symbicort(355),Pumicort(342),完成311,完成327,临床研究结果,晨间PEF改善Symbicort组优于Pulmicort组（p0.001)白天出现哮喘症状Sy
20、mbicort组减少明显（p0.001)夜间觉醒次数Symbicort组减少明显（p0.001)需要的临时治疗symbicort组少（p0.001)无症状天数Symbicort组长（p=0.0012)FEV1改善Symbicort组明显（p0.001)ICS用量Symbicort组（243 g）少于Pulmicort组（320g）.,临床研究结果,安全性试验两组均未发现异常。,结 论,Symbicort治疗轻-中度支气管哮喘安全有效,Symbicort Adjustable Maintenance Dosing(AMD)Therapy,适当的时间提供适当的剂量,已经证明调节治疗在控制疾病活动的
21、变化方面具有价值,哮喘自我管理有以下因素构成：通过记录PEF或临床症状达到自我监测；常规就诊；写活动计划；哮喘自我管理在成年人健康控制已经取得了成绩住院率和看急诊率下降到43%和29%；白天休息和不定期看医生已经下降了40%。采用让病人写活动计划的方法来调节他们的给药方案显示比其他自我管理方法更有效。,病人的一般资料,对许多AMD治疗病人，每日一次剂量治疗是一种有效的将级选择,研究显示，病人更喜欢简单的治疗方法；随着简单治疗方法的增加，病人的依从性增加；对于许多良好控制的哮喘病人，每日一次是一种有吸引力和有效的给药方法；每日一次Symbicort治疗已经证明有效并且依从性好。,Symbicort AMD旨在在正确的时间提供正确的治疗剂量,Symbicort AMD与每日两次固定剂量治疗相比，降低了哮喘病人的急性发作病例数；在较低的平均剂量负荷下仍然有效；与现在的哮喘治疗指南相吻合。,Symbicort AMD 结论,Symbicort AMD旨在在正确的时间提供正确的剂量；AMD在针对哮喘控制的变化中，与FD相比较，能够在较低的总剂量负荷下，达到更好的结果；AMD 与FD相比较，降低了哮喘急性发作的病例数；AMD在较低的剂量负荷下同样有效；AMD与现在的哮喘治疗指南相吻合。,
