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1、第六章 流行病学实验研究兰州医学院公共卫生学院流行病学与统计学教研室白亚娜 教授,一、概述,概念 流行病学实验是将研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加或除去某种干预措施后，随访观察并比较两组人群的结局，如发病率、死亡率、治愈率等，以判断干预效果的一种实验方法。流行病学实验研究比观察性研究能更好地控制各类偏倚，在同样的受控条件下容易重复。但因为受控条件严格，可行性较差，有时脱离实际生活环境而使外推受限，并且存在较多的伦理问题。,发展简史基本特征 前瞻性研究，即必须直接跟踪研究对象。研究对象必须是来自一个总体的抽样人群，并在分组时采取严格的随机分配原则。必须施加一种或多种干预措施
2、。必须有平行的实验组和对照组。,分类 按进行的场所 实验室实验 临床试验 社区试验 按有无对照组和是否随机分配 真实验 类实验设计原则 设立对照的原则 有可比性的原则 盲法的原则 随机化原则,流行病学实验的偏倚 影响实验结果本身或内部真实性的主要偏倚 向均数回归（regression to the mean）影响实验结果外推或外部真实性的主要偏倚 情景效应（situation effect）失访偏倚,二、临床试验,概述 实施场所：医院或其他医疗照顾环境 目的：检验和评价药物、治疗方法是否安全和 有效 研究对象：病人（住院或未住院）临床试验（clinical trial）的分期,I期临床试验:临
3、床药理学和人体安全性评价。II期临床试验：药物有效性、安全性、临床 用药剂量。III期临床试验：有效性、副作用、安全用药 信息。IV期临床试验：批准上市，长期用药效果、远期或罕见副作用,临床试验的分类 平行设计（parallel design）交叉设计（crossover design）析因设计（factorial design）序贯设计（sequential design）临床试验的对照组类型 安慰剂对照（placebo control）空白对照（no-treatment control）阳性对照（positive or active control）剂量-反应对照（dose-respons
4、e control）,临床试验的盲法 开放试验（open-label trial）单盲试验（single blind trial）双盲试验（double blind trial）三盲试验（triple blind trial）临床试验的对象选择 应有入选和排除标准 符合纳入标准的受试者应按顺序尽量纳入 受试者应能获得健康效益 应获得受试者的知情同意书,随机化对照试验(RCT)的设计与分析 平行随机化对照试验 设计框架 有效 试验组 随访 无效 病例 选取 随机（盲法）总体 样本 分配 有效 对照组 随访 无效,样本大小（两组例数相等时）分类资料 定量资料 随访风险率比较资料,希望“无差异”试验
5、的样本大小 计量资料 计数资料,随机分配 治疗随访 治疗方案 试验期随访 试验评估和资料分析 试验评估：疗效指标效应值的改变 资料分析：定量资料、分类资料、随访风险（生存）资料。,交叉随机化对照试验 设计框架 有效 试验组 洗脱间期 试验组 无效从病例总体 选取样本并（盲法随访）（交叉）（盲法随访）随机分配 有效 对照组洗脱间期 对照组 无效,样本大小：同平行随机化对照试验的样本计 算公式（11-1，11-2），因为样 本节约 了一半，所计算所得n应 减半，即n/2。随机分配 治疗随访 资料分析,三、社区实验,概述 社区试验的分期 解释性社区试验 示范性社区试验 社区试验的设计类型 真实验 类
6、实验 社区试验的对象选择 选择预期发病率高和基础条件较好的人群 选择能从干预措施中获利最大的人群 应排除对干预措施有较大风险的人群,类实验的设计与分析 不对等比较组设计（nonequivalent comparison group design）设计框架 有效 试验组 随访 无效研究 选取 配比总体样本 分配 有效 对照组 随访 无效,分组方法 个体配比 成组（频率分布）配比。样本大小：参照临床试验的样本大小公式。干预随访 干预方案 试验期随访 确定随访结局 避免组间“沾染”（串组）,资料分析：基本分析方法同临床试验。保护比例（PE）指标。计算公式如下,单组时间序列设计（single time
7、 series design）设计框架研究 单组 多次测 干预 再多次测总体 样本 量效应 量结局 样本大小：参照临床试验的公式。干预随访 资料分析：比较时间序列数据，可以发现干预 前效应有无波动、周期性或升降趋势 再同干预后的情况比较，如果干预后 的结局变化是干预前状况的自然延续，则干预无效，否则干预有效。,多组时间序列设计（multiple time series design）设计框架 试验组 多次测量 干预 再多次测量研究总体 效应 结局选择样本配比分组 效应 结局 对照组 多次测量 非干预 再多次测量 分组方法、样本大小、干预随访和资料分析参 照不对等比较组设计和单组时间序列设计。,四、实验研究中的伦理问题,临床试验中对受试者的保障 合格的药品临床研究基地 合格的研究者 药品监督管理局审批 伦理委员会批准和监督 获得知情同意书 不良事件的处理,双盲法和对照设置的伦理问题双盲法的伦理问题 保证试验数据的可靠性和科学性 监查员 应急信件 不宜使用双盲法的情况对照设置的伦理问题 安慰剂或空白对照的伦理问题 剂量-反应对照的伦理问题 附加研究,社区试验中的伦理问题 研究必须具有科学依据 公平选择研究对象 获得社区的知情同意 对照组的选择和“善后”处理 较长试验期限导致“延误”问题,
