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1、临床放射生物学,放射敏感性和放射可治愈性的关系,放射治愈是指治愈了原发及区域内转移的肿瘤。因此，可能与病人的最终结果不一致。放射敏感性是指放射效应，按放射治疗肿瘤的效应把不同肿瘤分成放射敏感，中等敏感及放射抗拒的肿瘤。放射敏感的肿瘤常常是分化程度差，恶性程度高的肿瘤，它们易转移，放射治疗局部疗效虽好，但由于远地转移而病人最终未能治愈。,治疗获得系数（TGF）,为寻找最佳治疗剂量而设置的一种判断值。所谓最佳治疗剂 量是指对肿瘤实现最大限度的控制同时产生最少并发症发射 率的放射治疗剂量。TGF=某一治疗措施对肿瘤的影响/同一治疗措施对正常组织的影响意义 1作为定量的表达可用于各种不同治疗措施对肿瘤
2、控制 率与并发症之比，当TGF1时，该措施有应用价值，其比 值越大越好；2用于各种不同治疗措施间RBE（相对生物效应）、SER（用增敏剂后的增强比）、TER（热增强比）等进行比较。,细胞增殖周期与放射敏感性,细胞周期时间：细胞增殖复制过程所需的时间是从细胞周期的某一点到子细胞周期的同一点的时间。细胞周期的放射敏感性：实验证明，在细胞各周期其氧效应无明显差别，各期对X线和中子的放射敏感性的变化相同，以细胞死亡为标准M期最敏感，S期最抗拒；以分裂延缓为标准，则G2期最敏感；但敏感程度有所不同，快中子照射时，最敏感期与最抗拒期之间的放射敏感性的差别缩小。,增殖慢的细胞与增殖快的细胞各自在周期内的进程
3、不同。在照射时对细胞周期各期的进程影响的差别主要是由于启动DNA合成的放射敏感性差别所致。Little（1970）用羊膜细胞作为增殖慢的细胞模型，研究照射对周期的影响。其观察到的结果：在分次照射时，逐渐把增殖慢的细胞阻滞在G1期，而增殖快的细胞能正常的通过整个细胞周期。前者由于照前已有不少细胞处于G1期，照后使G1期细胞的比例更为增加，使两部分差别更大，也影响了各自的放射反应性。在分次照射后，存活的情况就相当不同：在有些人体肿瘤内，这样的效应结果可能是由于增殖快的部分被阻断于G2期，而增殖慢的部分被阻断于G1期，使S期细胞逐渐减少。照射后有一个短暂的没有分裂的时间，这一“分裂延缓”的时间随剂量
4、的增加而增加。在多个不同期及不同类型的细胞“分裂延缓”时间不同。,早、晚反应组织与/值,机体内的正常组织按/的大小分为早反应和晚反应正常组织。上皮、粘膜、骨髓、精原细胞等组织的/为 lOGy 左右，放疗过程中，其存活干细胞再增殖是损伤补偿的主要形式；而脊髓、肾、肺、肝、皮肤、骨、纤维脉管等，其/小于3Gy，放疗中无明显的再增殖，它的损伤修复和细胞周期的再分布是重要的保护机制。肿瘤基本属于早反应组织。/的比值表示引起细胞杀伤中单击和双击成分相等时的剂量，以吸收剂量单位Gy表示。/比值的意义在于反映了组织生物效应受分次剂量改变的影响程度,早及晚反应组织对分次剂量的反应差异有一些特殊 的临床意义：1
5、分次剂量对晚反应组织更为有害。2增殖慢的肿瘤外，用较小的分次量有可能得到 较高的 治疗获得（TGF），持续的较低的分次剂量可使晚反应 正常组织比早反应正常组织及肿瘤受到较少损伤。此 为超分割治疗的理论依据。3为发挥治疗获得 的最大潜力，晚反应组织的SLDR必须 完全，因此如用多分次治疗，两个分次的间隔至少应有 6h。4在临床运用中子放射治疗时发现对晚反应组织的RBE高，但这并不反映中子对晚反应组织有专门的损伤效应。,放射损伤,在放射治疗中，细胞死亡的定义是细胞失去完整的增殖能力。哺乳动物细胞的放射损伤分为：1亚致死损伤（SLD）：细胞受照射后，在一定时间内能完全修复的损伤；2潜在致死损伤（PL
6、D）：细胞受照射后，如有适宜的环境或条件，该损伤可以修复；如得不到适当的环境或条件，则损伤将转化为不可逆的损伤，从而使细胞最终丧失分裂能力。3致死损伤（LD）：亦称不可修复损伤，指细胞所受损伤在任何情况下都不能修复，细胞完全丧失分裂增殖能力。,照射后正常组织与肿瘤组织的恢复与生长,由于正常组织有自动稳定控制系统，因此每次照射后正常组织及肿瘤组织的恢复及生长情况都不相同，简要归纳如下:1正常组织受照射后细胞增殖周期的恢复较肿瘤细胞为快，实验肿瘤照射后可见G2期有显著的延长，这是由于肿瘤组织内一部分细胞处于慢性乏氧状态因此亚致死损伤的修复较慢。2照射后肿瘤可能有暂时的加速生长，但这种生长速度比不上
7、正常组织为填补损伤而出现的增殖加速。3肿瘤细胞群内的生长比例原来就较正常组织为大，处于细胞周期活动的细胞多，受致死损伤的就比正常组织多，受其它不同程度损伤的也较正常组织多。分次放射治疗中可利用正常组织和肿瘤组织放射效应的不同达到杀灭肿瘤细胞保护正常组织的目的。,正常组织耐受量,人体正常组织受一种自动稳定控制系统的控制。正常情况下细 胞群的增殖相当于丢失。但当某一细胞群失去平衡时，这种自 动控制作用将使细胞加速增殖，以迅速补充却损。可更新组织 慢更新组织 正常组织分类 快更新组织 非更新组织 快更新组织以积极的增殖和维持稳定状态的一定细胞数为特征，包括：造血细胞、小肠上皮、表皮、输精上皮和淋巴细
8、胞等。慢更新组织的特征是标记指数低，更新时间长，如：肝、肾、呼吸道、内分泌器官和结缔组织等。非更新组织只是偶有分裂，但在成年人这种分裂不能满足自我 更新，包括骨、脂肪和平滑肌。另一些细胞完全没有分裂，如：神经细胞、睾丸的足细胞和心肌细胞。,正常组织的耐受量,在超高压治疗条件下（16Mev）按局部照射剂量水平划分为：照射1020Gy剂量范围即有明显反应的组织：生殖腺，发育中的乳腺，生长中的骨和软骨，骨髓，晶体，胎儿。照射2045Gy剂量范围即有较明显反应的组织：整个消化系统，肾，肺，肝，全心，甲状腺，垂体。照射5070Gy剂量范围可有较明显反应的组织：上皮结构，成熟的骨和软骨，中枢神经系统，脊髓
9、，眼，耳，肾上腺。照射剂量75Gy不发生严重并发症的组织：输尿管，子宫，成人乳房，肌肉，血液，胆道，软骨，周围神经，肺尖。,氧效应及LET,在实验研究中发现，氧在射线和物体的作用中有着重要的影响，并称之为“氧效应”。氧效应的作用机制尚未完全弄清，目前认为是O2在自由基水平起作用，O2对照射所致损伤起“固定”作用。能起作用的氧浓度：相当于2%的氧浓度已能使存活曲线和正常氧浓度的曲线无区别；氧浓度为0.5%（0.4Kpa）时，放射敏感性在典型的乏氧与完全富氧之间，此时只需很少的氧就可产生X线照射后戏剧性的和重要的氧效应。大部分正常组织的氧张力和静脉血或淋巴液相似，氧分压在2.67 5.33Kpa范
10、围内，其氧分压值在离氧化的边缘，列为氧合好的组织。氧效应在临床放疗中的重要性：氧确实是决定细胞有继续增殖能力的特定营养物。在乏氧区域内，氧浓度足够维持细胞其克隆源性，同时又低到仍能保护细胞受到放射损伤，从而可为肿瘤提供继续再生长的病灶。在肿瘤内一小部分乏氧细胞的存在能在某些临床情况下限制放疗的成功率。,LET,定义：指单位长度（射线在组织中沿次级粒子）径迹上传递的能量，即L=dE/dL。dE是特定能量带电粒子在通过长度dL时局部地传递给介质的平均能量，常用单位keVm1。类型：低LET：电离密度稀疏（X线或r线）高LET：电离密度密集（快中子、质子、负 介子及氦、碳、氧、氖等重粒子）,氧增强比
11、（OER）,定义：在有氧及无氧情况下达到同样的生物效应所需的照射剂量之比。在稀疏电离辐射的照射下，高剂量时的OER是2.5 3.0。当所用的照射剂量是在放射治疗的每日分次剂量的范围内，OER约为2.0。,相对生物效应（RBE）,定义：产生设定生物效应所需250kVX线的剂量/产生所需生物效应所需试验射线的剂量。不同组织和细胞对于一个特定的总剂量或分次剂量，他们的RBE完全不同。RBE是一个十分复杂的系数，与辐射性质、放射剂量、分次照射的次数、剂量率、生物体系及指标等多种因素有关，特别是与分次剂量的大小有关。在使用新的非常规照射治疗时有重要的现实意义。,氧效应在临床放射治疗中的重要性,氧确实是决
12、定细胞有增殖能力的特定营养物。在 乏氧区域内，细胞有足够的氧浓度维持其克隆源 性、同时又低到仍能保护细胞受到放射损伤，从 而可为肿瘤提供继续再生长的病灶。在肿瘤内一 小部分乏氧细胞的存在，能在某些临床情况下限 制放疗的成功率。,LET和OER之间的相互关系,在LET和OER之间有一个极重要的相互关系：在低LET，OER在之间，随LET的增加，OER开始较慢下降；当LET超过60kev/um后OER迅速下降；LET达200kev/um时，OER为1。,亚致死损伤修复（SLDR）,SLDR的时间和进程是通过采用离体细胞一个两次照射的实验来研究证实的，即第一次照射后经不同间隔时间再进行一次设定剂量的
13、照射，然后测定其存活率。实验发现，第二个剂量反应与第一个剂量反应相同，可以观察到“肩”的再现。等剂量分次重复照射的实验结果显示，其斜率与分次剂量的大小有关，当分次剂量变小时，斜率就逐渐趋向平坦；如分次间隔固定不变，减小分次剂量的结果相当于降低剂量率，由此使单位剂量的生物效应随分次量的减小而逐渐丢失。因此，减小分次剂量所得细胞存活曲线的定性结果和降低剂量率的结果是一样的，故当细胞增殖可以忽略时，剂量率效应也可以认为是SLD的一种表现。SLDR通常进行得很快，在照射后1h内可以出现，48 h内完成。修复时间的长短因细胞类型而不同，在细胞所有时相照射后开始都有一个快的修复现象然后很快或逐渐的下降。对
14、SLDR的影响因素很多，如射线性质、细胞的氧合状态已及细胞生长期等。低LET射线照射有SLD，因此也就有SLDR；高LET射线照射离体细胞，存活曲线没有肩区出现，即没有SLD，因此也就不会有SLDR。处于慢性乏氧环境的细胞，比氧合好的细胞的SLDR少。,潜在致死损伤修复（PLDR）,该损伤修复主要发生在G0期及相对不活跃的G1期细胞内，包括大部分的肿瘤细胞。PLDR起到增加细胞存活率的作用。晚反应组织中有足够的时间进行PLDR，它不仅在照射后最初几小时、而且在几周或几个月以后也能观察到。从肝和甲状腺的照射后观察到其内染色体损伤减少，而中子照射后染色体损伤减少很少，这提示高LET诱发的损伤修复能
15、力极少，同时也说明自然的不经常的细胞分裂不是损伤丢失的主要原因，而是PLDR的结果。PLDR也和许多因素有关，高LET照射时没有PLDR，乏氧以及细胞密切接触都是影响PLDR的重要因素；PLDR与细胞周期时相关系密切，G2期、M期及G1期都没有PLDR，中、晚S期都有修复PLD的能力。,SLDR与PLDR的关系,这是两种根本不同的损伤形式。很大的剂量范围内，SLD与剂量没有关系，而PLD则能用一个剂量影响因素说明它对剂量的依赖性；以存活曲线看，SLDR影响肩区，而PLDR则影响指数杀灭部分，即存活曲线斜率或D0值发生改变；两种修复效应可以相加。,4 R,影响分次反应最普遍的生物现象是SLDR能
16、力。不同组织的SLDR能力不同。晚反应组织始终比早反应组织有较大的修复能力。分次剂量对晚反应组织的“保护”比早反应组织为大，在晚反应组织中随分次剂量的增加所需要的等效剂量较早反应组织所需要的等效剂量为大；晚反应靶细胞的/比值低，当每分次的剂量增加时，晚反应组织的靶细胞的存活下降相对比早反应组织陡峭，随着分次剂量的降低晚反应组织相对的受益较大。,SLDR,再氧合对放疗的影晌,如掌握了某一特定肿瘤乏氧细胞的再氧合时间，就可以合理安排分次治疗中的时间剂量关系。再氧合的效应实际是对肿瘤的相对增敏，因为正常组织的血液供应很好，处于很好的氧合状态，基本没有因再氧合而在效应方面受什么影响。然而对肿瘤而言，与
17、受一次或很少几次大剂量分次照射相比，则分次照射期间由于有再氧合而使对肿瘤的治疗比相应增加。,再增殖,人体正常组织受一种自动控制稳定系统的调节，因此到一定程度细胞增殖就会停止。机体有两种主要生长调控机制，一种直接作用于细胞群，是由子代细胞产生的对细胞增殖的反馈作用;第二种是正常组织的增殖作用于细胞周围环境，如维生素、抗原抗体反应、激素等可以同时对儿种细胞群起作用。在正常情况下，神经调节、基因、营养、温度、氧和二氧化碳压力、pH、局部及全身血流等也参与增殖调控。当某一群体因放射线等作用，细胞丢失大于增殖时，该机制将自动启动，促进正常组织细胞加速增殖，以迅速补充损失。细胞的加速再增殖对早反应正常组织
18、是非常重要的。在一个每周5次，周剂量lOGy，总疗程时间为5周或更多些的常规分割放疗申，在该疗程的后期，大部分早反应正常组织有一定程度的再增殖。例如口咽粘膜反应在治疗开始后的第2一3周最重，第5一6周对其反应的程度变得较轻，较严重的皮肤反应在治疗后期出现上皮克隆，从而使得皮肤反应开始缓解。一些学者甚至以实验论证，早反应组织的再增殖可在常规放疗后几天内就开始，最多2一3周。晚反应正常组织则无明显的增殖，其对放射损伤的保护反应不是依靠细胞的再增殖作用，而是凭借其有效的亚致死损伤修复。,肿瘤的再群体化 肿瘤克隆源性细胞再群体化的直接证据有：许多不同部位的肿瘤大部分复发是；几月以内，明显短于细胞增殖动
19、力学推测的若干年时间，说明残留肿瘤细胞存在快速再增殖；实验证明放疗过程中已缩小的肿瘤细胞培养存活率高于放疗前，也是放疗过程中肿瘤细胞存在增殖的证据。分段治疗的疗效往往明显低于常规分割疗效，特别是头颈部鳞癌更是如此；延长放疗时间5一10天其肿瘤局部控制率明显下降。加速放射治疗可提高一些肿瘤的局部控制率。总而言之，考虑到肿瘤的放疗再增殖特点，一个好的根治性放疗方案应该是:尽可能缩短治疗时间;出现严重的急性放疗反应时，中断治疗的时间也应尽量短;一般情况下不要采用单纯的分段治疗;非医疗原因的间断治疗，需通过提高剂量以达到既定生物效应；快增长的肿瘤应该采取加速治疗，以抑制再增殖，更好地控制肿瘤。,再增殖
20、在根治性放疗时的临床意义,1不必要的延长治疗没有好处；2如由于急性反应严重，治疗期间必须有一个间断的话，应尽量短一些；3单纯的分程治疗并不是好方案，除非是作为加速放疗过程中的一部分，其最终目的是为缩短总治疗时间；4由于非医疗原因的治疗中断有时需采取措施将治疗“赶上”，如为根治性的治疗可以一天内给予两次治疗；5增长快的肿瘤必须快速治疗；此外，不管其生长速度如何，对增殖指数很高的肿瘤，要进行加速治疗。总之，所有肿瘤的治疗都应该尽快完成，治疗期间即使肿瘤消退，但并不表明没有再增殖，而很可能是因为细胞丢失因子较高，消退快的肿瘤同样很快就会发生在增殖。因此要进行疗后随访而不能但凭治疗刚结束时的效果对临床
21、疗效下结论。,已知，细胞处于不同的增殖周期时相放射敏感性不同。肿瘤受2Gy的照射后，选择性地杀伤比较敏感的细胞，开始时非同步细胞群变成为同步化的抗拒细胞群，当这些相对抗拒的存活者重新恢复增殖周期时，又进入到比较敏感的时相。照射后肿瘤内的增殖细胞的增殖速度有很大变化，这种进程速率的差异使部分同步化细胞又很快走向不同步化混合群，随着时间的延伸，与照射刚结束时相比，处于周期中敏感时相的存活细胞比率更大，从而“再分布”可在非同步化的增殖群体内起“自身增敏”作用。在非增殖细胞群中，这种自身增敏并不发生。因此分次照射可以通过每次照射后肿瘤内存活细胞增殖周期的再分部提高治疗比，但不会影响正常晚反应组织内非增
22、殖性的靶细胞。,4 R,肿瘤内细胞增殖周期的再分布,线性二次方程（LQ模型）,该模型是以DNA双链断裂造成细胞死亡为理论依据的，所以亦称之为分子模型，其主要实验依据是反应一定正常组织修复损伤过程的特点，主要因素是和两个值的比值，目的是根据正常组织尤其是晚反映组织和肿瘤间/比值的不同，在改变分次放射治疗方案时改进治疗比。/比值一般不受所选择的生物效应水平的影响，而且能反映早反应组织和晚反应组织以及肿瘤对剂量反应性的差别。D表示一次击中事件造成的不可修复性的损伤，产生的放射生物效应与剂量成正比；D2表示二次击中事件产生的放射损伤是可修复的损伤，其生物效应与剂量的平方成正比。细胞的最终效应就是上述二
23、种过程所组成，对一个特定组织的/比值也可以看作是这样一个剂量：在此剂量照射时，一次击中事件所产生的生物效应与二次击中事件所产生的生物效应相同。该方程式在临床放射治疗中的应用主要是在考虑不同时间-剂量-分次方案时，计算各种组织的等效剂量。但在实践过程中，尚有一定的不足，如：绝大部分的/值的参数来自动物；其计算是假设亚致死损伤完全修复；没有考虑细胞动力学的因素等。,S=e(D/D2),高LET照射的特点,1生物效应大小对细胞的含氧情况和细胞生长 周期依赖性较小；2在粒子线束射入介质时，在介质表面能量损 失较慢，接近射程最后一段距离时，粒子能 量很小而运动速度很慢，能量损失率突然增 加，形成电离吸收
24、峰，即Bragg峰。,细胞对高LET射线及低LET射线敏感性不同,1高LET射线的电离密度高，OER较低LET射线低。即高LET射线的放射敏感性对细胞中含氧状态的依赖性小。2高LET 射线造成的SLDR较低LET射线低。在LET和OER之间有一个极重要的相互关系：在低LET，OER在之间，随LET的增加，OER开始较慢下降；当LET超过60kev/um后OER迅速下降；LET达200kev/um时，OER为1。使用高LET射线，特别是快中子，可提高乏氧细胞的治疗增益。对正常组织损伤快中子BER值决定于中子的能谱、剂量、正常组织类型。快中子的能量吸收与组织内氧含量有关：脂肪组织含H较多，能从中子
25、中吸收比X线更多能量；骨骼在中子照射时吸收的能量比低LET照射时的要少；皮下组织在中子照射时比X线照射时多吸收1520%的能量。质子能改善靶体内的剂量分布，但RBE和OER与X线没有区别。,加温治疗,指利用生物热效应，使组织升温进行治疗。由于临床肿瘤消退的证据及生物学的理论研究的结果，使得加温治疗肿瘤的进展更进一步建立在可靠的实验基础上，可以说它是针对肿瘤组织病理生理特点的特殊治疗方法。加温本身不致癌仅有很轻微的致突作用，单纯加温后基本上不增加转移。,加温治疗的生物学原理,1细胞对热的反应：热使细胞失活的机制可能为：细胞膜的 损伤，细胞浆内溶酶体的损伤，蛋白的热损伤。2增殖周期内各时相的热敏感
26、性：对S后期最敏感，而该 期对X线最抗拒，因此，热对细胞周期的作用和X线为互补。3pH及营养缺乏对热敏感性的影响：酸性（低pH）的细胞对 热的杀灭更敏感；缺乏营养的细胞也对热敏感。4氧和加温治疗：乏氧保护细胞被X线杀灭，相反乏氧细胞 并不比有氧细胞对加温治疗更抗拒，甚至可能比有氧细胞 更敏感。,加温治疗的生理学机制,1在加温对血管影响的研究中发现，远离和紧靠肿瘤的正 常组织之间的情况是不同的，当43加温1h后，离肿瘤 近和远的肌肉皮肤的血流都明显增加，但临近肿瘤的组 织增加的幅度高于离肿瘤远的组织。2肿瘤是新生物，供应肿瘤的血管也是新生的，其内有很 多小的血窦，有效的血管比大多数正常组织少，平
27、时几 乎所有的功能毛细血管都是开放的。在加温时，与正常 组织想必肿瘤血流的增加很有限，瘤内热被带较慢，瘤 内温度就较周围正常组织为高。此外，肿瘤血运的特点 使瘤细胞常出于营养缺乏、慢性乏氧和无氧糖酵解产生 的乳酸所形成的低pH的环境内，因此对热较敏感。,加温合并放疗的理论基础,1加温对营养缺乏、慢性乏氧及低pH的环境的 肿瘤敏感；2对放射抗拒的S期细胞较敏感；3加温可阻止细胞修复放射损伤。,加温和化疗的相互作用,1加温可使一些药物增效；2加温本身可以增加药物对膜的通透性。,目前加温治疗的难点,1测温：瘤内温度的无损测定有技术难度；2有效加温剂量的量化及标准；3加温设备的进一步完善。对加温治疗的了解及疗效评定标准。,Thank you!,
