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1、2023急性缺血性脑卒中血管内治疗无效再通的病理生理机制和潜在治疗策略(完整版)摘要血管内治疗是急性前循环大血管闭塞缺血性卒中的一线治疗方案。然而越来越多的研究表明，即使及时开通闭塞血管，仍有接近半数的患者后期功能恢复不佳,这一现象被称为无效再通二无效再通的病理生理机制复杂，可能包括组织无复流、早期动脉再闭塞、侧支循环不良、出血转化、脑血管自动调节功能受损以及低灌注体积较大等。针对这些机制的靶向治疗策略已经在基础研究中进行尝试，但其向临床的转化仍有待探索。文中针对无效再通的病理生理机制和靶向治疗策略作一综述，重点关注无复流现象的机制和靶向治疗策略，以加深对这一现象的全面认识，为改善血管内治疗的
2、疗效提供新的转化研究思路和潜在干预靶点。多项临床研究已经证实，对于前循环近端大血管闭塞引起的急性缺血性卒中患者,血管内治疗(endovasculartherapy,EVT)优于常规治疗，可改善患者的临床预后，并得到各国指南的工A级推荐。随着神经介入器材的更新迭代和技术水平的不断进步，目前EVT可以达到80%以上的再通率；然而，高再通率的背后，仍然约有一半接受EVT的患者在3个月时表现出不良的功能预后，即无效再通1o临床研究表明,无效再通与患者基线临床特征、影像学参数、血浆生物标志物含量和EVT参数相关2,3o有研究者提出，优化病例选择、EVT流程和技术是减少无效再通的可行路径3o另一种具有充分
3、前景的干预策略是EVT联合神经保护治疗,针对无效再通的具体病理生理环节进行靶向干预4o但目前为止，无效再通的病理生理机制尚不十分明确，可能包括组织无复流、早期动脉再闭塞、侧支循环不良、出血转化、脑血管自动调节功能受损以及低灌注体积较大等1L针对这些机制的靶向治疗策略已经在基础研究中进行尝试，但向临床的转化仍有待探索。因此，我们以缺血性脑卒中脑梗死血管内治疗机械取栓无效再通无复流ischemicstroke,fwendovasculartreatmentthrombectomyfutilerecanalizationno-reflow”等作为关键词在万方数据库、中国学术期刊全文数据库、中国生物医
4、学文献数据库、Pubmed.WebofSCienCe等数据库检索从建库至2022年2月发表的缺血性脑卒中血管内治疗后无效再通发生机制和治疗的相关文献，以近5年发表的文献为主。我们针对无效再通的病理生理机制和靶向治疗策略作一综述，重点关注无复流现象的机制和靶向治疗策略，以加深对这一现象的全面认识，为改善EVT的疗效提供新的转化研究思路和潜在干预靶点。一、无效再通的研究现状(-)无效再通的定义急性大血管闭塞缺血性卒中患者在EVT后达到良好再通的情况下,仍出现3个月后的神经功能预后不良，则被称为无效再通5Jo这一概念包含2个层次:(1)取栓后血管造影证实闭塞的大血管达到良好再通，在脑梗死溶栓(Thr
5、ombolysisinCerebralInfarction,TICI)分级评分上达到达到2b-3、改良脑梗死溶栓(modifiedThrombolysisinCerebralInfarction,mTIQ)分级或扩展脑梗死溶栓(expandedThrombolysisinCerebralInfarction,eTICI)分级评分上达到2c-3的再通;(2)3个月的改良Rankin量表(modifiedRankinScale,mRS)评分3分(也有部分文献定义为4分)2o(二)无效再通的发生率HERMERS研究中前循环大血管闭塞性脑卒中EVT的无效再通发生率为43%5L而对于延迟时间窗进行EVT
6、的患者，纳入发病6-24h内的DAWN(DWIorCTPAssessmentWithClinicalMismatchintheTriageofWakeUpandLatePresentingStrokesUndergoingNeurointerventionWithTrevo)研究和纳入发病616h的DEFUSE-3(EndovascularTherapyFollowingImagingEvaluationforIschemicStroke3)研究发现无效再通率分别为43%和41%6,7O最近，我们纳入12项EVT的临床研究并进行荟萃分析，结果表明前循环闭塞的无效再通发生率为32.4%56.7%
7、,中位值50.5%20而对于后循环卒中，基底动脉闭塞血管内治疗与标准内科治疗对比(basilararteryocclusionendovascularinterventionversusstandardmedicaltreatment,BEST)研究显示在发病8h内接受EVT患者的无效再通率为46%8o()无效再通的预测因素比较公认的无效再通的预测因素包括高龄、高NIHSS评分和低Alberta卒中项目早期CT评分(AlbertaStrokeProgramEarlyCTScore,ASPECTS发病至再通时间较长、脑白质疏松、脑萎缩、取栓次数较多等1,2O另外，侧支循环、血浆生物标志物如白细胞
8、介素-6、C反应蛋白、血管性血友病因子裂解酶(adisintegrinandmetalloproteinasewiththrombospondintype1motifs,member13)等均被报道与无效再通相关，但尚需更多大样本前瞻性研究进一步确认2,3O我们的荟萃分析结果表明，高龄、女性、合并症、入院收缩压、血糖控制不良、闭塞部位、未进行静脉溶栓和术后并发症等都是无效再通的预测因素2o无效再通耗费了大量的人力物力和医疗资源，给个人、家庭和社会带来了沉重的经济负担,如何改善EVT后的功能预后是神经介入领域的一个难题。尽管通过优化患者选择、改善卒中急诊绿色通道流程以尽量缩短发病到再通时间、改良
9、手术器械和技术以减少取栓次数并增加首过效应比率、加强术后监测和管理等手段，可以一定程度上减少无效再通的发生，但对阐明无效再通的病理生理机制、提供新的转化研究思路、筛选潜在干预靶点并针对开发新型的神经保护药物早期联合使用的需求依然迫切。二、无效再通的病理生理机制及潜在干预策略无效再通的病理生理机制复杂，目前尚未研究清楚，可能的机制包括组织无复流、早期动脉再闭塞、侧支循环不良、出血转化以及低灌注体积较大等。（-）无复流无复流是指尽管闭塞的血管得到完全再通，但由于微循环灌注受损，仍然没有恢复组织再灌注90虽然无复流在冠状动脉缺血再通和脑卒中的动物实验中有所阐述，但有关脑卒中EVT后无复流的临床研究却
10、很少，目前为止仅有5项（表1）10,11,12,13,14这5项临床研究的设计、再灌注评估方法、无复流定义均有所不同，无复流的发生率也有很大差异（3%42.5%1其中Ng等10还发现，无复流区域在磁共振灌注影像上呈现局部脑血流量和脑血流速度下降，而平均通过时间却不增加甚至降低的独特低灌注现象，明显不同于急性大动脉闭塞所致脑梗死的局部脑血流速度下降而平均通过时间增加的灌注特征。这一发现是否是急性缺血性脑卒中无复流现象的特征性影像学表现，尚需进一步研究来进行证实。裳1急性前循环大血管闭塞血管内治疗成功再通后脑低灌注（无直流现象）研究总结Table1Summaryofstudiesoncerebra
11、lhypoperfusion（no-reflow）followingsuccessfulrecanalizationofacuteanteriorcirculationlargevesselocclusiontreatedbyendovasculartherapy作衣（发表年f）发病到股动脉分刺的发病到再i的同再邂癖灌注泮估的诵的浑t再灌击估方法无比S定义无旬8发生率Markel111(2014)6.0(4,7-,3)hS12h内TlcIM2b-3PWI与MSEPwl相比,Tmax6S,体积下降少于50%6/40(15%)田间(2018)国雕193(154-301)min1-3d2b-3TCD
12、龙阱砌谢08则丽20%S5WHS1227.9%RuberaSf【口】(2020)r287(17792)min30rmnmaff分3CTPTmax6s40/94(42.5%)TerSchiptxxstSI114】(2021)回雎150(124-202)min196(154-230)mm24(20-27)hmaff分纪3ASl相对于对例区域的40%脑血流速度度任+IH访前共振成像上底僵注区域存在赖1/33(3%)3个Rl机梗死区葩血次雷或脑（2手8度BE上器Ngsg110I(2022)对照KE床法脍事后(2OH290)24hea评分2C-3CTP*MRP旗磔注;与对SWt像区域比.梗死区由皿3M5
13、肱口五速度值下IS33/130(253%)ff15%注：Tra：栓；m：；ea：SteffiJi：PwI：tcd：ctp：asl：砌白受标记；MRP：m共报步海m强澹注52:Tmax:魅余功转达射间1.无复流现象的病理生理机制：（1）血液细胞成分的作用：病理学研究发现，无复流区域内的毛细血管存在淤滞的红细胞、白细胞和血小板等细胞成分，这些淤滞的细胞成分导致血液黏度增高和血流缓慢，被认为是导致微循环障碍的重要机制之一15o日Amki等16在凝血酶诱发的大鼠大脑中动脉栓塞（middlecerebralarteryocclusion,MCAO）模型中，观察重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓以后的无复流现象
14、，发现白细胞尤其是中性粒细胞的黏附与阻塞是导致远端毛细血管阻塞的主要原因。Erdener等17在小鼠短暂性MCAO模型中，利用高时空分辨率成像发现在缺血半暗带区域存在毛细血管动态血流停滞的现象，而这一现象可以被Ly6G抗体所逆转。这些研究结果均提示白细胞黏附与阻塞可能是导致缺血性脑卒中再灌注治疗后无效再通的重要原因。此外，纤维蛋白沉积和红细胞堆积也被认为是卒中溶栓治疗后微循环无复流的重要病理生理机制18,19o（2）神经血管单元结构和功能改变：神经血管单元由神经元、胶质细胞（少突胶质细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞）和血管细胞（包括血管内皮细胞、周细胞、平滑肌细胞以及脑血管内的基底膜）组成20O
15、神经血管单元各个成分结构和功能的改变均可能参与无复流的发生和发展。内皮细胞的肿胀和出泡、炎症导致的周细胞和平滑肌细胞收缩，以及星形胶质细胞水肿均可导致毛细血管管腔变小、细胞淤滞，从而影响微循环的灌注9o其中,周细胞的作用最引人注目。YemiSCi等15最近发现，尽管主要的闭塞动脉成功开放，但周细胞在缺血期间仍然收缩,这可能是限制向受影响大脑区域供应氧气盾养物质而导致无复流现象的主要原因。HaIl等21证明，大鼠脑缺血可诱发持续的周细胞收缩和随后的周细胞死亡。多种信号通路参与了卒中后周细胞收缩和死亡，包括钙浓度升高22、氧和氮自由基超载15、兴奋性毒性21等。（3）其他机制：脑卒中后血脑屏障受损
16、可引起血管源性脑水肿，进一步压迫微循环血管而加重无复流23o缺血半暗带区域的皮质扩散性抑制可诱导神经血管解偶联241周期性高灌注和低灌注以及细胞外钾离子浓度升高25,这些机制均参与了脑内微血管调节障碍的过程。2.靶向无复流的治疗策略：目前还没有公认有效的针对卒中后无复流的特定治疗方法。部分研究者认为，通过抑制或清除白细胞、纤维蛋白或血小板来减少微血管堵塞，可以恢复微循环、减少无复流、改善卒中预后40但是这些临床前研究基本上基于静脉溶栓后的无复流现象，而缺乏EVT的干预。动物实验证明中性粒细胞抗体（Ly6G抗体）可以缓解无复流，但人类白细胞缺乏Ly6G抗原，所以相关的转化研究是一个难点16o而且
17、，系统性地抑制或者清除白细胞或中性粒细胞不可避免地会带来免疫抑制相关并发症，这也是进一步的转化研究需要重点考虑的。通过黏附分子抗体抑制白细胞黏附，如针对P-选择素、E-选择素和细胞间黏附分子-1的抗体，也可防止脑缺血小鼠重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓治疗后的无复流26z27,28o这为靶向白细胞的无复流治疗策略提供了另一个思路,可以部分避免直接清除或抑制白细胞带来的不良反应。由于周细胞在微循环系统中的多种功能，开发靶向周细胞的药物是预防和治疗无复流现象的一种很有前途的新策略。研究结果显示，ATP敏感钾通道开放剂iptakalim,可以通过抑制缺血性卒中后周细胞收缩来改善微血管障碍29;Rho激酶
18、抑制剂法舒地尔可以减轻光遗传学诱导的周细胞收缩，从而改善血管收缩和血流减慢30o肌球蛋白II抑制剂blebbistatin可以抑制周细胞收缩，也是一种潜在改善无复流的药物31o超氧化物清除剂N-叔丁基-苯基硝基和小剂量的一氧化氮合酶抑制剂N硝基-左旋精氨酸均可抑制周细胞收缩和毛细血管收缩、减小梗死体积并改善神经功能缺损15止匕外，一些增加能量利用的信号底物，包括ATP321乳酸、腺苗和低PH值，也可能影响周细胞的收缩而改善无复流33o另有研究结果表明，抗血小板聚集药西洛他嘤341凝血酶抑制剂阿加曲班351过氧化物酶体增殖物激活受体激活剂毗格列酮均可减少无复流现象36o（二）早期再闭塞1 .早期
19、再闭塞的病理生理机制：动脉再闭塞在临床上表现为起初成功再通后出现短暂的临床改善，随后在没有颅内出血的情况下由于血管的再闭塞而出现症状的恶化。研究报道EVT后24h内的再闭塞率为3%9%37,38o虽然EVT后早期再闭塞相对罕见,但可显著增加病死率和致残率37oEVT后发生早期动脉再闭塞的危险因素尚未完全确定，可能包括治疗前他汀类药物治疗、闭塞部位、动脉粥样硬化和残余血栓或狭窄独立、高血小板水平等37,39o动脉再闭塞的原因包括血栓溶解迁移而闭塞远端动脉分支（栓子逃逸）或新的血栓形成4o内皮损伤可能是再闭塞的主要发病机制40oEVT尤其是机械取栓可能导致动脉粥样硬化斑块破裂或内皮侵蚀，激活凝血级
20、联反应，从而触发血小板的激活、黏附和聚集，以及组织因子的暴露41oAbraham等42利用高分辨率磁共振成像清楚地观察到了代表内皮损伤的血管壁的信号增强，从而揭示了再闭塞部位的内皮损伤。2 .靶向早期再闭塞的治疗策略：首先，通过快速识别导致早期再闭塞的危险因素有助于及时采取纠正措施，包括立即重复取栓，这可能会改善临床预后37o起病到再灌注时间越长会导致越严重的血管内损伤，从而使目标血管在EVT后更容易再次闭塞40O因此，优化绿色通道、改良取栓设备和技术从而缩短再灌注时间可能有助于减少动脉再闭塞。此外，也有研究发现支架植入是早期再闭塞的保护因素43o长期他汀类药物和抗血小板治疗可以防止血小板聚集
21、并抑制血管炎症，这可能对血管内皮产生保护作用，从而防止EVT后血栓形成40JO但是目前关于早期再闭塞的详细机制了解有限，需要更多的临床前研究来评估与再闭塞相关的可能的分子通路和治疗靶点。相关的治疗策略应关注凝血级联反应的激活和促凝血因子的局部浸润，以及再灌注后的血管功能障碍和微血管收缩4o所有这些因素都可能会影响再灌注后的再闭塞率，但具体的治疗效果尚需要更多研究来解答。2项回顾性临床研究分别发现对于颅内动脉粥样硬化性狭窄相关卒中患者,EVT后发生动脉再闭塞时，予以动脉或静脉内内注射bIa受体抑制剂替罗非班可以显著减少再闭塞的发生44,45JO但目前缺乏随机对照试验来评估bIa受体抑制剂对EVT
22、后早期再闭塞的有效性。()出血转化1.出血转化的病理生理机制：出血转化是指脑梗死后首次头颅影像学检查未发现出血,再次行头颅影像检查发现颅内出血,或根据首次头颅CT/MRI可以确定的出血性梗死46o相当一部分患者可发生症状性出血转化，并与神经功能恶化和死亡率增加相关。缺血性卒中后的出血转化率在10%40%47,与缺血损伤、再灌注损伤、凝血功能紊乱和血脑屏障破坏相关46o血脑屏障的早期破坏在急性缺血性卒中期间的出血转化形成中起关键作用。缺血损伤破坏Na+-KATP酶的活性，通过级联的细胞和代谢紊乱，包括蛋白酶和自由基的产生，破坏基底膜和紧密连接的完整性，导致血液外渗到脑实质48o动物实验表明，缺血
23、或再灌注引起金属蛋白酶的释放和激活可导致基底膜的破裂，导致出血转化47o此外，一项动物实验表明，抑制金属蛋白酶激活和氧自由基形成可以降低出血转化的发生率49Io血脑屏障破坏的程度取决于缺血的持续时间。因此，晚时间窗血管再通增加了再灌注损伤导致出血转化的风险47o另外，在EVT过程中，可能损伤大脑的小动脉或毛细血管，造成血脑屏障的损害，增加出血转化的可能。2.靶向出血转化的治疗策略:(1)血压管理：观察性研究表明，术后持续高血压和更高的血压变异性会增加出血转化的风险50oGoyal等51发现，与接受许可性高血压(180mmHg;1mmHg=0.133kPa)治疗的患者相比,接受中度(160mmH
24、g)和强化(140mmHg)血压控制治疗的患者在3个月内功能结果改善、病死率降低。这些研究结果表明血压优化可能是EVT后的神经保护策略之一。然而，一项前瞻性随机试验显示，在EVT治疗再通后将目标收缩压降至130mmHg未能降低颅内出血风险52o目前，最佳的、个性化的血压目标仍未确定。(2)生物学靶点：一些研究评估了预防出血转化的分子靶点，包括抑制基质金属蛋白酶、减少氧自由基和调节血脑屏障通透性等。在脑缺血动物模型中，依达拉奉、尿酸NXY-059等自由基清除剂可以保护血脑屏障，降低重组组织型纤溶酶原激活剂诱导的出血转化53,54,55o然而，自由基清除剂在临床试验中并没有显示出有益的效果54,5
25、50通过米诺环素等药物抑制基质金属蛋白酶，可降低缺血性脑卒中动物模型的血脑屏障通透性和重组组织型纤溶酶原激活剂相关出血转化率56o此外,西洛他啕341法舒地尔571芬格莫德58L他克莫司59和血管内皮生长因子抑制60也显示可以降低出血转化率。然而，相关的临床研究却很少。(四)侧支循环不良大量的证据表明，侧支循环状态在急性缺血性5囱卒中的预后中起着至关重要的作用。在实验性缺血模型和大血管闭塞性卒中患者中，侧支循环可以显著影响神经功能结局，减少热休克蛋白水平和蛋白质合成抑制，对缺血组织提供保护61o相反，侧支不良与更快的缺血核心进展和更大的最终梗死体积相关61o最近,研究证明侧支循环可以预测对EV
26、T的反应。一项纳入EVT治疗急性缺血性脑卒中的荟萃分析显示，良好的侧支循环状态与EVT后良好的功能预后相关62o机制上来说，侧支血流可防止血管功能的损害，从而改善再通治疗后的再灌注。事实上，在脑缺血期间，组织损伤并不局限于神经元，内皮细胞也会受到影响63o卒中后发生的血管损伤会促进血管再通后水肿的形成和出血转化。因此，侧支循环对于减少脑卒中引起的损伤和增加再通后良好再灌注的机会至关重要。然而，侧支循环和无效再通之间的相关性还存在争议，目前也尚无研究探讨靶向侧支循环来改善EVT后的无效再通。潜在的增加侧支循环（主要是软脑膜侧支）的方法包括：内皮素A受体拮抗剂、Rho激酶抑制、一氧化氮供体药物、血
27、红蛋白基氧载体和聚乙二醇化竣基血红蛋白等，但目前均只在基础研究中确认有效，离进入临床尚有较远距离61JO三、存在的问题和未来展望针对无效再通的核心治疗策略，可能主要包括以下3点：一是优化EVT的病例选择。大量研究探讨了导致无效再通的预测因素，部分研究建立了预测模型，但目前由于脑卒中的有效治疗措施有限，这导致预测无效再通并不能改变临床实践和结局。二是优化EVT的流程、器械和技术。时间就是大脑，时间窗是限制卒中急性期再灌注治疗的首要因素，起病到再灌注治疗的时间也是影响EVT后无效再通的独立危险因素。目前在其他治疗手段欠缺的情况下，优化院前卒中救治、绿色通道流程，仍然是卒中急性期治疗的重中之重。同样
28、，优化EVT的器械和技术，缩短再通时间、减少通过次数、增加完全再通比例，均可减少无效再通的发生率。三是研究其他的神经保护策略，与EVT联合治疗。大量的临床前研究进行了这方面的探索，但目前尚无相关药物进入临床。这可能源于对无效再通基本病理生理机制的研究欠缺和研究手段的限制。无效再通的具体机制较为复杂，目前尚不十分清楚。其中，出血转化、侧支循环对EVT的影响研究较多，但与无效再通的相关性证据尚不充分，更加没有研究将其作为治疗靶点进行探讨。几项研究表明EVT后早期再闭塞相对罕见37z38z39,故而研究文献不多。脑无复流现象可能是导致无效再通的核心机制，但相关的研究还处于早期阶段，一些假设机制都参考
29、的是冠状动脉无复流现象的研究结论。然而，脑微循环系统与冠状动脉有很大差别，神经血管单元作为一个特化的结构，其生理和病理反应都不同于冠状动脉。对无效再通尤其是无复流现象的深入基础研究必将加深我们对这一现象的理解，并提供更多的治疗靶点和干预策略。此外，目前缺乏研究无效再通的理想的动物模型，也限制了相关的基础和转化研究。虽然小鼠MCAO模型可以很好地模拟EVT再通过程，但其非血栓性闭塞模式、较大的梗死体积变异等均不利于对人类无效再通的一些基本病理生理过程和相关药物治疗反应的模拟64o而内皮素-1卒中模型和光血栓模型都不能模拟EVT的快速再通过程64,大动物尤其是灵长类动物的相关基础研究方面目前尚处于
30、空白。另外，还有其他亟待解决的问题需要进一步探讨。比如，尽管临床和基础研究均提示炎症可能参与了脑缺血后无效再通和无复流的发生发展过程，但以炎症作为靶点进行的相关治疗研究相当有限。既往的临床前研究很少关注EVT后的无效再通和无复流现象，而主要集中于静脉溶栓的背景下。临床研究多数聚焦于前循环，针对后循环的研究很少。总之，缺血性卒中EVT后无效再通的发生率较高，具体机制还有待阐明，可能包括无复流、早期再闭塞、出血转化、侧支循环不良等。针对这些病理生理机制的治疗策略已经在临床前研究中探索，但向临床的转化尚需时日。由于血管再通不等于组织再灌注，而再灌注是更好的结局预测因素，我们需要更加重视研究靶向组织再灌注、改善无效再通的治疗策略。参考文献略
