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1、2023血管钙化的分子机制和治疗干预（全文）血管钙化是心血管疾病中的磷酸钙沉积过程，严重危害人类健康，除衰老外，与动脉粥样硬化、高血压、主动脉瓣狭窄、冠状动脉疾病、糖尿病及慢性肾脏疾病等多种疾病的病理过程相关，是心血管事件发生的有力预测因素。其发生机制复杂，既往机制研究揭示了血管平滑肌细胞转分化、磷和钙环境及基质囊泡对血管钙化进展的重要性，然而血管钙化的潜在分子机制仍需阐明。血管钙化目前尚无有效的治疗手段，但最近证据表明，其不是被动的不可逆合并症，而是受多因素调节的主动过程。一些针对潜在分子机制的潜在方法为血管钙化的治疗带来希望。近期，中山大学附属第八医院黄辉教授团队发表综述，重点关注血管钙化
2、与潜在细胞和分子机制的关系，例如慢性炎症、内质网应激（ERS）、线粒体功能障碍、铁稳态、程序性细胞死亡（PCD）及其他细胞代谢动力学，汇总了血管钙化信号通路的最新研究，以探索可能的分子机制，旨在促进血管钙化的预防和治疗。图1.与血管钙化相关的多种疾病血管钙化炎症的分子机制炎症是生物体在面对感染、损伤或其他有害状况时最基本和最重要的免疫反应之一，由一组复杂的介质驱动，如氧化应激、版基应激、C反应蛋白（CRP）和各种细胞因子。然而，炎症也会引起不良反应，从而加剧组织损伤。最近科学研究提出，慢性炎症是衰老和年龄相关疾病的主要危险因素。促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子TNF-白细胞介素IL-邛、IL-6、
3、环加氧酶COX?、诱导性一氧化氮合酶）的持续上调可激活下游炎症信号通路，促进疾病进展。以前研究发现，血管钙化在多方面受到炎症调节。包括炎性细胞因子的作用、炎症触发血管平滑肌细胞（VSMC）向成骨表型转化、炎症调节羟基磷灰石沉积过程等。综上，全身炎症和局部炎症对血管钙化的发病机制至关重要。内质网应激对血管钙化的影响内质网应激（ERS）参与多种疾病进程z是一种泛在的病因机制，内质网应激是细胞的重要防御机制，最大限度地对抗内外源性的应激，应激可激活下游信号使得蛋白折叠功能恢复或细胞死亡，在多细胞动物中，持久或者强烈的内质网应激会引发程序性细胞死亡或者凋亡。然而，持续存在的ERS状态正在成为越来越多的
4、疾病关键因素，包括血管钙化、肺动脉高压、动脉粥样硬化、代谢性疾病和癌症。有研究表明，ERS可以通过多种信号通路促进血管钙化的进展。本文讨论了ERS对血管钙化的影响机制，包括ERS调控VSMC向成骨表型转化、调节血管钙化中细胞外囊泡（EV）的释放、介导血管钙化中的细胞凋亡、参与自噬介导的血管钙化、桥接细胞铁死亡和血管钙化等。总之，ERS通过复杂的分子机制和不同的信号通路促进血管钙化的进展（图2）。Caspase12BlPAF6MisfoldedproteinIRElaXBPlumRNAXBPlsmRNACaspase3ATF6XPlsApoptosisCaspase9NucleusERprote
5、inProinflammatoryOsteogenicfolding ERAD cytokines；phenotypeOsteogenic phenotype transformation; transformation ROS; Autophagy;图2.内质网应激（ERS）对血管钙化的影响线粒体功能障碍对血管钙化的作用线粒体在能量产生、细胞代谢、肿瘤和衰老中起着重要作用。大量研究表明，血管钙化与线粒体功能障碍有关。通过甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢口比碇(mPTP)打开频率、透射电镜下线粒体膜电位及其形态、ATP的产生和耗氧率的测量，报道了过度裂变和稀缺线粒体自噬会破坏线粒体的正常结
6、构并损害吸气功能。这个过程可以通过核受体亚家族4组A组成员1(NR4A1)沉默逆转。然而，NR4A1DNA-PKcsp53通路激活加速了VSMC的成骨表型转变和钙沉积。因此，保护性线粒体自噬可抑制线粒体功能障碍并延缓血管钙化的进展。在血管钙化引起的CKD存在时，减轻神经元线粒体功能障碍可能是治疗神经退行性疾病的有用靶点。最近一项研究发现，棚皮素可通过抑制线粒体裂变来减弱血管钙化。不仅榔皮素，硫辛酸可通过逆转线粒体功能障碍和恢复Gas6AxlAkt生存通路来减弱血管钙化。线粒体功能障碍对血管钙化影响的一种机制是对钙和磷酸盐超负荷的反应，这种超负荷使衰老的VSMC进入促炎状态。基于上述文献，线粒体
7、功能障碍被视为血管钙化的关键原因(图3)。图3.线粒体功能障碍在血管钙化进展中起关键作用铁稳态与血管钙化的关系铁参与细胞的许多生物活动。铁稳态在调节骨骼发育和代谢方面的新兴作用已被许多临床试验阐明。铁假说于1981年首次提出，表明较高水平的储存铁会促进心血管疾病，而缺铁可能具有动脉粥样硬化保护作用。FeAST试验证明，与减铁治疗相关的全因死亡率及死亡、非致死性心肌梗死和卒中的风险显著降低。然而，补铁似乎是治疗慢性肾病伴发血管钙化相关贫血的关键。这一悖论吸引了大量研究追求细胞内巨噬细胞铁对血管钙化的影响。最近，大量研究发现，铁稳态可以影响炎症过程、ERS和线粒体功能，以调节血管钙化。慢性炎症、E
8、RS和线粒体功能障碍是血管钙化发病机制的基础。这些发现证实了铁稳态对血管钙化的重要性。细胞死亡对血管钙化的影响VSMC在血管钙化发展中起着举足轻重的作用。据报道，NLRP3介导的VSMC细胞焦亡参与了莺尾素对抗血管钙化的分子保护机制。另有研究表明，在AGEs诱导后，HASMCs钙化在Atg7-动物模型中重新染色。Atg7被认为是一种自噬抑制剂，表明自噬是糖尿病相关血管钙化的重要机制。1)铁死亡与血管钙化：铁死亡(ferroptosis)是近年发现的一种铁离子依赖的由脂质过氧化引起的程序性细胞死亡形式；被描述为一种自噬性细胞死亡过程。自噬通过调节细胞内铁稳态和活性氧产生，在诱导铁死亡发生过程中发
9、挥核心作用。最新研究显示，铁死亡可能是炎症的起始因素，或者至少具有促炎作用。考虑到炎症的相互关系，假设铁死亡可能具有导致血管钙化的相同炎症过程。2）线粒体功能障碍在铁死亡和血管钙化间的作用：汇总分析研究结果可知，铁死亡可以通过抑制线粒体功能障碍作为血管钙化治疗的靶标。3）铁稳态对铁死亡和血管钙化的影响：随着铁死亡的探索，铁稳态已成为一种有前途的治疗策略。结合铁稳态对铁死亡的特殊性和重要性，我们认为铁死亡为血管钙化的分子机理研究提供了新的见解。如上所述，在机制和临床研究中，血管钙化和细胞死亡在炎症、内质网应激、线粒体功能和铁死亡方面有许多共同点。血管钙化的代谢失衡大量证据表明，Ca-P代谢失衡是
10、血管钙化病理生理学的原因。磷酸盐浓度过高和焦磷酸盐缺乏与Ca-P失衡有关。ATP是能量供应和细胞外焦磷酸盐的主要来源，可能会增加焦磷酸盐浓度以抑制血管钙化。最近一项研究认为，无机磷酸盐（Pi）诱导的血管钙化的分子机制与血浆和线粒体磷酸转运蛋白有关。针对介导血浆和线粒体Pi内流的转运蛋白的治疗策略可预防血管钙化。据报道，去泛素化酶BRCC36通过与Wnt信号通路的主要效应蛋白-连环蛋白直接相互作用，降低细胞核中-连环蛋白磷酸化活性，从而抑制血管钙化。镁最近被发现是细胞外基质矿化的重要钙化蛋白颗粒，纠正镁失衡可能为预防血管钙化提供有希望的新临床工具。一项病例对照研究使用代谢组学分析揭示精氨酸/脯氨
11、酸代谢可能是诱导血管钙化的可靠机制。分子信号通路影响各种细胞过程，如代谢、基因表达或铁通道活性。在一项体外血管钙化研究中，有88个基因上调，而在促红细胞生成素（EPO）治疗后的转录组测序中检测到59个基因下调。GATA6转录因子、BMP2、RUNX2、骨桥蛋白（OPN）和骨钙素（OCN）被认为是与骨形成相关的基因。本文展示了一些影响血管钙化进展的重要分子信号通路。BMP和Runx2信号通路BMP家族被认为在血管钙化的发展中起着关键作用。BMP通过与BMPl型受体A（BMPRlA）结合发挥其生物效应。白细胞介素增强因子3通过作用于BMP2的启动子区域和信号转导器和转录激活剂（STAT）1来促进血
12、管钙化，以上调BMP2的表达水平并下调STAT1表达。RUnX2信号通路是血管钙化的重要分子机制。据报道，SIRT6与Run2结合并使其去乙酰化，以阻止体外培养的VSMCs向成骨细胞分化。据报道，叉头盒转录因子(FoXOI)增加其下游靶基因活化T细胞核因子3(NFATC3)的水平，从而上调成骨标志物RUnX2的表达并促进血管钙化。BMP2和RUnX2是参与血管钙化进展的非常重要的下游信号分子。BMP-2可以作为RUnX2的上游信号分子。例如，瘦素通过上调BMP2和Runx2促进T2DM下肢动脉钙化，并通过PI3KAkt信号通路改变VSMCS的表型。银杏叶提取物(EGB761)可通过抑制BMP2
13、药物SmadI5Runx2信号通路来改善华法林诱导的主动脉瓣钙化。据报道，在BMP诱导血管钙化后，MicroRNA(MiR)-133a和miR-204下调了Run2表达。Ant/。连环蛋白信号通路Wnt邛-连环蛋白是另一种与血管钙化密切相关的信号通路。研究发现，Wnt抑制剂Dickkopfl通过促进PLD1的降解来缓解血管钙化，从而减少自噬体的形成和降解。MiR-126KlothoSIRT1轴通过调节Wnt/叩连环蛋白信号通路抑制Pi诱导的钙化。B细胞CLL/淋巴瘤9(BCL9)被认为是Wnt-连环蛋白转录辅因子，是在缺氧条件下诱导人牙髓干细胞成骨转分化的关键介质。AMP活化蛋白激酶(AMPK
14、)信号通路AMP激活蛋白激酶(AMPK)介导的信号通路在血管钙化中起着非常重要的作用。VSMC中金属蛋白酶4信号级联的AMPK/组织抑制剂参与血管钙化的进展。在醛固酮对高磷酸盐诱导的血管钙化的调节中观察到AMPK介导的细胞死亡的抑制。许多下游分子正在研究中。例如，AMPK/mTOR被证明与AGEs通过抑制大鼠胸主动脉培养细胞死亡而促进的血管钙化有关。在二甲双服、利拉鲁肽、脂联素和褪黑素的治疗中也报告了与血管钙化的关联。AMPK/视神经萎缩1通路与褪黑素对钙沉积对血管钙化的保护作用有关。最近研究发现，血管钙化也受到AMPK/胰岛素诱导基因(INSlG)通路的影响，该通路抑制Pi诱导的Dlx5和R
15、unx2表达。据报道，由AMPK信号通路介导的DAPK3和线粒体衍生肽MOTS-C抑制血管钙化。这些体外和体内证据都强调AMPK是血管钙化的重要信号通路。PBK-AKT信号通路磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-AKT信号通路是调节血管钙化的另一个桥梁。据报道，当细胞与PIlK抑制剂预孵育时，Sirtuin(Sirt)3可有效钝化中间素对血管钙化的抑制作用。最近研究证明,胰高血糖素样肽-1通过激活PI3K-AKT信号传导,发挥了多种心脏保护功能，如调节成骨细胞转化和VSMC的钙化。同时，PI3K-AKT信号轴的抑制可以使癌细胞敏感以诱导铁死亡。这种敏感性需要mTOR的帮助，mTOR也是AMPK信号通
16、路的重要下游分子。除mTOR外，Nrf2和p53也由PI3K-AKT信号通路介导，表明它们在介导铁死亡反应和血管钙化中的关键作用。据报道，溶酶体-CER-mTOR信号传导可加速动脉内侧钙化。许多研究已证实Nrf2/HO-1信号通路参与血管钙化和铁死亡。最近有报道称二甲双服通过抗铁死亡作用降低高脂血症相关的血管钙化。这一结果为阐明铁死亡与血管钙化的关系提供直接的证据。NOTCH信号通路NOTCH信号通路是最近发现的钙化相关通路。NO已被确定为钙化抑制剂，并通过激活NOTCH信号通路发挥其功能,蛋白质组学方法证明泛素特异性肽酶9,X-连锁（USP9X）可使MIB1失活并稳定,从而激活血管钙化发展过
17、程中的NOTCH信号通路。其他信号通路作为炎症中重要的信号分子，NF-KB起重要作用。研究发现，SIRT1通过降低NF-KB的活性来抑制血管钙化，从而阻止VSMCs老化和成骨转化，这表明衰老与血管钙化之间的关系。血管钙化可通过不同的机制调节。例如，一项研究发现，大气PM2.5暴露刺激炎症反应z并通过核因子-KB配体（RANKL）通路激活的OPG/受体激活剂促进血管钙化的发生率。此外，PM2.5诱导的ROS产生也导致血管钙化。MicroRNAs和血管钙化MiCroRNA也参与血管钙化，网状蛋白-2(RCN2),它促进血管钙化并通过RCN2STAT3miR-155-5p反馈环发挥作用。MiR-22
18、3-3p通过靶向IL-6/STAT3信号途径抑制血管钙化。作为细胞释放出来进行细胞间通讯的重要粒子转运体，外泌体可以通过多种相互作用机制调节血管钙化。最近的研究揭示了由VSMCS提取的外泌体通过miR-92b-3p等miRNAs调节血管钙化过程的作用，减少Kruppel样因子4的表达以抑制血管钙化。RNA甲基化在血管疾病的发病机制研究中，RNA甲基化已成研究热点。例如，N6甲基腺苜(m6A)修饰是真核细胞中最广泛的内部转录后RNA甲基化类型。m6A修饰的失调与血管钙化密切相关。尚无有效方法可逆转血管钙化的进展。因此，最近的治疗策略更侧重于抑制或推迟血管钙化的进展。许多临床前和临床研究旨在为血管
19、钙化的管理寻找进一步的证据。表1中总结了血管钙化治疗的主要临床研究。药理学或营养调节仍广泛应用。有效的药物治疗包括钙通道阻滞剂、肾素血管紧张素系统抑制、他汀类药物、双瞬酸盐和地诺单抗.SNF472o表1.血管钙化治疗策略的主要临床前和临床试验TABLRIMjforpmcrfm4dmcaltnahw(M9onrMbrMK4on(W!atermConAiiMOrNumWrWMWyTypeWt*4yQrMClMfM4lwa*IMrtTlMntIWteCtiagMKhodNCTIMMnbCVPhaxIniematloNl32(NneVUiPnMPCCm.Dnnilcdiptnc.CmMryrery4M
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22、eenuton.in(ViuaUnK2kHocboamyCaiaAcatMNitwoc*mmCaPvUiM(VtaKCAO1VtlMkaUtMfpIcmmumrteaptiw.agkDtcwywpfmctArtrmitLflmM)CAKtaMcmofaIpuIwNCTUMBaOHMw!laivimltftffcwaine即=*mmmK2MK7)fc,-wHfcciaTamto-K1anAVVmpttMr.2x2ninnvidUbruMttaMVKCWbIImMlOfAnrfWdtaCMt*ptiw.MagiundtMAnrfWlmMKaOHPoBtCdIKFFDGZ-bydubivmgMMMB
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27、性和多样性的大量研究，给寻找最佳药物靶点带来了许多困难，但对血管钙化的探索从未停止。在过去的几十年里，越来越多的证据增加了我们对血管钙化发病机制的了解。血管平滑肌细胞的转变和羟基磷灰石沉积是血管钙化的主要过程。背后的具体机制极其复杂。本综述总结了影响上述过程的关键分子机制，如炎症、内质网应激、线粒体功能、氧化应激、铁稳态和钙磷代谢失衡。VSMC表型转变和钙沉积是血管钙化逆转的2个主要目标。据报道，上述细胞机制可触发血管钙化中的程序性细胞死亡。最近的证据强调了铁死亡对血管钙化的重要性。本文综述了近年来关于铁死亡与血管钙化关系的实验。血管钙化和铁死亡在其起始和发展中有几种共同的信号通路，这表明铁死
28、亡也被认为是血管钙化进展的关键决定因素（图4）。因此，靶向铁死亡可能为血管钙化的预防或治疗提供不同的策略。现有证据仅停留在实验室阶段，仍需更多的数据来阐明它们之间的关系。图4.铁死亡可由许多因素引发，诱发血管钙化内皮细胞功能障碍也会加剧血管钙化。综述中展示了一些最近的实验结果，将炎症、ERS.线粒体功能障碍、铁稳态、氧化反应等与内皮功能障碍联系起来。有几种与血管钙化相关的信号通路或信号分子。BMP2、Runx2和Wnt-catenin被称为血管钙化的关键生物标志物。AMPK、PI3KAkt和NOTCH信号通路也有助于血管钙化。包括RNA甲基化在内的RNA修饰以及血管钙化中的RNA网络已成为研究的热点。在治疗策略部分，回顾了血管钙化药物和营养进展，总结了临床常用药物，如钙通道阻滞剂、肾素-血管紧张素系统抑制、他汀、双瞬酸盐和地诺单抗。维生素、铁、锌、镁和植酸盐补充剂的应用为预防血管钙化提供了潜在的治疗策略。SNF472和IVL技术为血管钙化治疗带来了新的机会。探索逆转或治愈血管钙化的疗法还有很长的路要走。
