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1、钙 化 防 御calciphylaxis,由 来,1898年，Bryant和White首次报道1例尿毒症患者出现皮下组织、小动脉的转移性钙化。1962年，Selye等采用维生素D、PTH或富含钙磷的饲料致敏动物，23天内给予局部创伤、注射铁盐等刺激，建立皮肤和内脏的钙化模型，命名为calciphylaxis(钙化防御)1998年，Coates等发现本综合征与患者血管壁的钙沉积有关，且多见于尿毒症，因此命名为钙性尿毒症性小动脉病。,基 本 概 念,钙化防御(calciphylaxis)或 钙性尿毒症性小动脉病(calcific uremic arteriolopathy,CUA)：以系统性小动脉
2、钙化和组织缺血为特征的一种少见、但致命的血管性疾病；主要表现：动脉血管钙化和皮肤溃疡、周围组织缺血性坏死，严重者出现坏疽。,流 行 病 学,发病率：维持性血液透析：4.1%肾功能衰竭和肾移植：1.0%其他疾病：个案报道见于炎症性肠病、类风关、系统性红斑狼疮、原发性甲旁亢、酒精性肝硬化平均发病年龄：4816岁 50岁以上占70%，60岁以上占30%女性多见 男:女 1:3预后差：1年生存率45%，5年生存率35%主要死因：败血症,钙化防御的危险因素,透析 老年人肥胖糖尿病白种人近期体重明显下降应用华法令大剂量碳酸钙血清蛋白C或蛋白S缺乏、活性降低维生素K缺乏低蛋白血症使用免疫抑制剂和糖皮质激素,
3、钙化防御发病机理,确切机制尚不十分清楚，可能机理：钙磷代谢异常：高血钙、高血磷和钙磷乘积升高 并非必备条件文献报道钙化防御患者 68%高血磷 20%高血钙Wilmer：21例钙化防御患者钙磷乘积与其他患者无差异,甲状旁腺激素升高：PTH刺激血管内膜增生，导致血管闭塞。文献：钙化防御患者中仅20%存在继发性甲旁亢部分患者切除甲状旁腺后，钙化防御无明显改善,钙化防御发病机理,凝血系统异常 部分钙化防御患者存在明显高凝状态，有血栓形成：血清蛋白C和蛋白S缺乏或功能降低、华法令使用史 华法令与高凝的关系？,钙化防御发病机理,华法令是维生素K的拮抗剂，可影响VitK依赖性的基质羧基谷氨酸(Gla)和Ga
4、s-6蛋白的羧基化，从而减弱基质Gla和Gas-6蛋白的抗凝功能，导致高凝状态。,Ross EA.Am J Nephrol 2011;34:460467Danziger J.Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:15041510.,发 病 机 理,皮肤钙含量：钙化防御患者皮肤钙含量常升高 血管钙化是细胞介导的成骨过程：血管中膜钙化常伴随骨蛋白、骨桥蛋白的表达,组织病理学改变,主要包括原发性血管结构病变和血管损害导致的继发性血管外组织病变。受累血管直径30600um，平均100um特征性血管结构病变:血管中层钙化并内膜增生和血管内纤维化。通常不伴血管炎，某些血管见巨细胞反应；
5、钙盐沉积呈节段性或圆周性，常见微血栓。,组织病理学改变,继发性损害常为血栓形成和因丧失血供而致的组织缺血性坏死、皮肤溃烂缺血性表皮松懈的皮下钙化常为继发性损害的初期表现。,临 床 表 现,中老年和女性发病率相对较高多数患者有肾脏疾病且正接受透析治疗最明显、最突出的损害部位-皮肤和皮下组织：皮肤损害表现为孤立或多发性皮损，进展迅速，常发红，类似于蜂窝组织炎，或网状青斑样脱皮、或呈浅紫色硬结；病损部位：好发于较柔软(富含脂肪)的组织区域，乳房、腹部、大腿等部位最常见，皮肤和皮下组织损害最明显；,主诉症状：剧痛难忍，前驱症状常常是感觉过敏。体检：损伤远端可触及血管搏动，末期可出现难以愈合的皮肤溃疡、
6、坏死和缺血坏疽，常伴有感染其他：骨骼肌、心肌缺血性损害，关节、阴茎和内脏器官受累,动脉钙化局部组织缺血坏死，躯干或四肢皮肤青紫色改变，最后进展至溃疡,钙化防御,钙化防御,并发钙化防御时指端缺血性坏死,钙化防御：皮肤溃疡,钙化防御,Mayo Clin Proc.2006;81(1):9,生殖器及大腿处的钙化防御,诊 断,尚无基于实验室检查指标的诊断标准，典型的皮肤损害是诊断钙化防御的主要线索存在高危因素、皮肤损害和血清PTH、高血钙、高血磷、钙磷乘积4.52(mmol/L)2,或55(mg/L)2时可作出临床诊断需排除其他引起钙化防御样皮损的血管性疾病注意:并非所有患者都有特征性皮损、钙磷代谢异
7、常.,皮肤活检:有重要诊断价值，病理学检查可见血管中层钙化、内膜增生或伴有血管内纤维化。存在风险：皮肤活检可造成皮肤损伤，伤口难于愈合，导致溃疡形成。应严格掌握适应证：独特的皮肤受累，需排除其他疾病；皮损位于独特的位置,如肢体远端；并发肌病其他辅助检查：骨扫描、X线、经皮氧饱和度测定,动脉钙化，局部组织缺血坏死（calciplylaxis)皮肤活检示：血管钙化，血栓形成,鉴 别 诊 断,排除其他引起钙化防御样皮损的血管性疾病:皮损远端触及血管搏动有助于肢端钙化防御和外周动脉粥样硬化性疾病的鉴别与营养不良性钙化和转移性钙化的区别:营养不良性钙化：继发于局部变性、坏死或其他异物(血栓、死亡的寄生虫
8、卵)内的钙化，无钙磷代谢异常；转移性钙化：继发性甲旁亢导致的健康部位转移性钙化，多表现为大关节、腋窝、弯曲部位质硬小结节，不伴炎症反应和组织坏死,与其他表现为皮肤损害的疾病相鉴别:蜂窝组织炎、糖尿病溃疡、缺血性溃疡、冷球蛋白血症、皮肤多发性动脉炎结节、胆固醇血栓、血管炎 etc,钙化防御的治疗,治疗棘手，关键在于早期发现、早期预防：注意维持合适的钙,磷,PTH水平及营养参数,减少或去除诱发因素对高危人群:加强血磷的控制,注意降低体重加强支持治疗:保持最佳的营养状态、纠正贫血一旦有钙化防御征象或临床拟诊,即刻停用一切可能的致敏剂或激发剂,如华法令、糖皮质激素、活性维生素D,传统治疗,1.创面处理
9、:局部治疗与烧伤治疗相似细致的护理和积极抗感染:根据皮损部位脓性溃疡的细菌涂片或培养选择有效的抗生素不伴败血症的指、趾等干性坏死，可任其自身截除未液化的皮损，是否手术清创应慎重:常规手术清创疗效不理想，创口难以愈合,2.改善血清钙磷紊乱:血钙,血磷,钙磷乘积控制在目标值，即血清磷1.78mmol/L,血钙2.37mmol/L,钙磷乘积4.52(mmol/L)2;高磷血症：严格控制磷的摄入：最基本高危患者：含钙的磷结合剂可使血钙升高,应避免或弃用，换用新型磷结合剂,如司维拉姆renagel,碳酸镧 钙敏感受体促进剂(calcimimetics):西那卡塞(cinacalcet),高钙血症：维生素
10、D制剂和PTH过度控制可能引起较低低的骨转运,导致高磷,高钙血症：高钙血症或已有钙化防御的患者立即停用维生素D即使血钙,磷和PTH控制在理想水平,部分患者钙化防御仍进行性发展.,3.调整透析方案:低钙透析液：采用低钙透析液(钙浓度 1.25mmol/L)有助于改善钙磷乘积，部分并发钙化防御的患者，使用低钙透析液后皮损显著改善，甚至愈合，监测血钙，避免低钙血症导致的心律失常等加强透析：延长透析时间、增加透析频率血透清除的磷：800mg/4h3/W2400mg/W 磷日常摄入：600-1000mg/d7d5600mg/W,4.继发性甲状旁腺功能亢进：高PTH甲状旁腺切除术:绝大多数高PTH患者,行
11、甲状旁腺切除术后有利于伤口愈合和改善短期病死率长期生存率并未发现改善除非患者有高水平的PTH,否则不主张采用甲状旁腺切除术药物治疗：新型磷结合剂,钙敏感受体促进剂,5.最大限度减少钙化防御的诱发因素：尽量避免在富含脂肪的部位行局部皮下注射避免引起皮肤损伤的各种创伤保证肢端组织血液的灌注：避免低血压等尽量避免使用血制品、皮质激素、免疫抑制剂,6.高压氧治疗：钙化防御患者皮肤氧张力显著降低，部分患者接受高压氧治疗后皮损改善明显 避免氧毒性，推荐局部高压氧治疗 鼻导管给氧也有助于钙化防御皮损的改善,7.高凝状态治疗：评估是否存在高凝，有条件测定蛋白C和蛋白S水平及活性、高危患者应停止使用华法令来维持
12、透析血管通路，可换用其他抗凝药心瓣膜修补术后需长期使用华法令时，应确保最佳营养状态并努力控制其他危险因素严重营养不良或已接受广谱抗生素治疗的患者，宜补充维生素K,钙化防御治疗的新进展,硫代硫酸钠(sodium thiosulfate,STS)：2004年首次报道用STS来治疗钙化防御。依据：硫代硫酸钠可以治疗钙性尿路结石、肿瘤钙化、肾脏钙化机理：与钙螯合，形成小分子硫代硫酸钙，其血液中溶解度是钙盐的25010万倍，从而容易被透析清除；促使、增加已经沉积在血管壁的钙盐溶解硫代硫酸钠具有抗氧化作用诱导内皮细胞一氧化氮的合成，修复血管内皮细胞,剂量：25g iv gtt tiw，血透后用，维持用药时
13、间1小时以上疗程：有效者2周内疼痛明显缓解,炎症逐渐消退、溃疡愈合，部分患者用药达1年副作用：鼻出血、鼻窦充血、恶心、呕吐、代谢性酸中毒,钙化防御：硫代硫酸钠治疗前,Sabbagh R,et al.McGill University Health Centre,钙化防御：硫代硫酸钠治疗过程中,Sabbagh R,et al.McGill University Health Centre,钙化防御：硫代硫酸钠治疗后,Sabbagh R,et al.McGill University Health Centre,2 二磷酸盐 有报道二磷酸盐能够有效治疗钙化防御，机理：抑制骨吸收、抑制骨的高转运，是
14、控制高PTH、高钙、高磷等综合治疗的一个部分；骨保护素、NK-B途径PTH相关蛋白、血管平滑肌相关因子，减少钙化抑制磷的转运、钙磷结晶的形成,钙化防御治疗的新进展,阿仑磷酸钠：35mg qw帕米磷酸二钠：30mg iv，48天内5次依替磷酸二钠：200mg po qd x14d这类药既往主要用于骨质疏松症，药物说明书指出透析病人是慎用/禁用的,小 结,钙化防御，又称钙性尿毒症性小动脉病，主要见于接受透析治疗的尿毒症患者；钙磷代谢异常、高PTH、高凝状态等因素可能与钙化防御有关；主要表现为小动脉血管钙化，以及由此引发的周围组织疼痛、缺血性坏死、皮肤溃疡；典型的皮肤损害是诊断钙化防御的主要线索治疗包括创面护理、积极抗感染、纠正钙磷代谢紊乱、甲状旁腺切除、高压氧、以及硫代硫酸钠、二磷酸盐等。,谢谢！,
